本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗痛风性关节炎的凝胶透皮制剂及其制备方法。
背景技术：
痛风是体内嘌呤代谢紊乱致高尿酸血症、尿酸盐晶体沉积于关节及周围软组织导致的一种免疫性炎症疾病，其发病呈年轻化趋势并逐年上升，并且与肥胖、高血压、冠心病、高脂血症、动脉硬化、糖尿病和胰岛素抵抗等发病关系密切。痛风性关节炎是痛风最常见的首发表现。该病起病急，患者关节剧撕裂样、咬噬样疼痛。
痛风性关节炎的发病机理尚不清楚，可能与遗传因素或饮食、药物等有关，以下因素往往可促使痛风性关节炎突然发作：如饮酒、摄人大量高脂肪和高蛋白食物、手术、精神创伤、感染、过度疲劳及应用某些药物,如磺胺、胰岛素。痛风性关节炎在反复发作的过程中，其临床表现与首次发作的症状相比逐渐有所变化，侵犯的关节数目逐渐增多，由单一关节衍变到两三个或更多的关节，疼痛持续的时间可能延长，疼痛消失的速度变慢，关节周围软组织肿胀逐渐增多。
目前认为尿酸盐微晶体沉积是痛风性关节炎的基础病因，尿酸盐沉积刺激关节囊、滑膜、软骨、骨质等关节及周围组织，导致单核巨噬细胞和滑膜成纤维细胞分泌il-1、il-8、il-6、tnf-α等炎性介质，从而诱发免疫反应，其中白介素-1β(interleukin-1β，il-1β)(interleukin-1β，il-1β)是调节炎症免疫反应的核心因子。因此，目前痛风性关节炎的药物治疗方法主要是促进尿酸排出、镇痛和抗炎三种策略。目前的一线抗炎药为秋水仙碱、非甾体抗炎药和糖皮质激素，这些药物均有较多不良反应。因此，新的抗痛风性关节炎药物的研发仍是目前药物研究的热点之一。
技术实现要素：
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种治疗痛风性关节炎的凝胶透皮制剂。
为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗痛风性关节炎的凝胶透皮制剂，由医药学上可接受的凝胶透皮制剂辅料和以下原料中的至少一种制成：槲皮素、番泻苷b。
优选的，所述治疗痛风性关节炎的凝胶透皮制剂由医药学上可接受的凝胶透皮制剂辅料和槲皮素、番泻苷b制成，所述原料的重量份比为槲皮素122～140重量份、番泻苷b1～3重量份。
优选的，所述原料的重量份比为槲皮素124重量份、番泻苷b3重量份。
优选的，所述原料的重量份比为槲皮素135重量份、番泻苷b2重量份。
优选的，所述原料的重量份比为槲皮素140重量份、番泻苷b1重量份。
优选的，所述医药学上可接受的凝胶透皮制剂辅料包括聚乙二醇1000维生素ｅ琥珀酸酯、胆固醇、大豆磷脂、无水乙醇和水。
优选的，所述聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯的用量为槲皮素重量的3倍、胆固醇的用量为槲皮素重量的1倍、大豆磷脂的用量为槲皮素重量的15倍、无水乙醇的用量为槲皮素重量的280倍、水的用量为槲皮素重量的550倍。
本发明的另一方面提供了一种上述治疗痛风性关节炎的凝胶透皮制剂的制备方法，包括如下步骤：
1）取处方量槲皮素、番泻苷b、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯、胆固醇、大豆磷脂和无水乙醇混合，30℃避光条件下置于搅拌器以500转/分钟搅拌80分钟，然后边搅拌边加入处方量水，加水完毕继续搅拌40分钟；
2）搅拌完毕，将步骤1）所得液体过0.45μm的微孔滤膜过滤，得凝胶透皮制剂。
本发明技术方案所述的槲皮素，英文名为quercetin，cas号为117-39-5；番泻苷b，英文名为sennosideb，cas号为128-57-4；二者均可从市场购得。本发明技术方案所述的聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯（(d-α-tocopherylpolyethyleneglycolsuccinate1000，tpgs）、胆固醇、大豆磷脂、无水乙醇和水为常用的药用辅料，也可从市场购得。本发明技术方案所述的凝胶透皮制剂为膏状液体，涂抹后在皮肤表面形成凝胶层，附着于皮肤，使得凝胶中存在的药物缓慢向皮肤内释放，从而规避药物胃肠道给药的肝损伤、消化道刺激等不良作用。关于凝胶制备工艺可参见暨南大学出版社出版的薛巍、张渊明主编的《生物医用水凝胶》等公开文献。在上述制备过程中，水应缓慢加入，以便充分混合这对本领域技术人员而言是技术常识。
申请人在研究中发现，槲皮素与番泻苷b制成凝胶透皮制剂经皮给药对痛风性关节炎具有更好的治疗效果，且皮肤刺激性更低，有利于提高疗效和安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1治疗痛风性关节炎的外用凝胶制剂的制备
表1治疗痛风性关节炎的外用凝胶制剂的组方
按照表1的组方进行制备，制备方法如下：
1）取处方量槲皮素、番泻苷b、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯、胆固醇、大豆磷脂和无水乙醇混合，30℃避光条件下置于搅拌器以500转/分钟搅拌80分钟，然后边搅拌边加入处方量水，加水完毕继续搅拌40分钟；
2）搅拌完毕，将步骤1）所得液体过0.45μm的微孔滤膜过滤，得凝胶透皮制剂。
实施例2凝胶透皮制剂治疗痛风性关节炎的药效学研究及皮肤刺激性观察
一、实验药物及阳性对照药物
实验药物分别采用实施例1中组方1、2、3制备的凝胶。
阳性对照药物以槲皮素和番泻苷b单组份凝胶为对照。
1.槲皮素阳性对照凝胶的制备：
组方：槲皮素14mg、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯42mg、胆固醇14mg、大豆磷脂210mg、无水乙醇3920mg、水7700mg。
制备方法：1）取处方量槲皮素、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯、胆固醇、大豆磷脂和无水乙醇混合，30℃避光条件下置于搅拌器以500转/分钟搅拌80分钟，然后边搅拌边加入处方量水，加水完毕继续搅拌40分钟；
2）搅拌完毕，将步骤1）所得液体过0.45μm的微孔滤膜过滤，得凝胶透皮制剂。
2.番泻苷b阳性对照凝胶的制备：
组方：番泻苷b0.3mg、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯37.2mg、胆固醇12.4mg、大豆磷脂186mg、无水乙醇3472mg、水6820mg。
制备方法：1）取处方量番泻苷b、聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯、胆固醇、大豆磷脂和无水乙醇混合，30℃避光条件下置于搅拌器以500转/分钟搅拌80分钟，然后边搅拌边加入处方量水，加水完毕继续搅拌40分钟；
2）搅拌完毕，将步骤1）所得液体过0.45μm的微孔滤膜过滤，得凝胶透皮制剂。
二、痛风性关节炎大鼠模型的建立及给药
雄性sd大鼠36只，spf级，体重180～220g。将大鼠随机分为6组，每组6只。大鼠麻醉后固定，碘伏消毒右后肢小腿踝关节，用6号注射针在右后肢踝关节背后从45°方向插入至胫骨肌腱内侧，感觉有落空感后，注人50mg/ml尿酸钠溶液20μl，以踝关节及足爪红肿为造模成功标准，制备痛风性关节炎模型。各组动物造模后当日开始给药，分别于造模前和末次给药当日采用缚线法测量右后肢小腿踝关节同一部位的周径，计算每只大鼠的关节肿胀度。关节肿胀度=(末次给药后周径－造模前周径)/造模前周径。并于实验期间观察各组大鼠背部给药区域皮肤症状，包括红斑、皮疹等。
大鼠关节肿胀度及给药局部症状观察完毕后，处死大鼠，以右后肢踝关节为中心上下各0.5cm处剪断，取下受试关节及周围软组织，冰盘上切开踝关节囊，快速切取关节囊、滑膜等组织，称重，按重量比1：9比例加生理盐水稀释，匀浆，4℃条件下12000转/分钟离心30min，取上清液，分装，-70℃冰箱保存待测。测定时采用市售大鼠il-1β和tnf-αelisa试剂盒，按照说明书操作，测定关节浸液中il-1β和tnf-α含量。
各组大鼠给药方式及给药剂量如下：大鼠造模后背部剃毛，剃毛面积约为2cm×2cm，于背部剃毛区域涂抹给药。模型组涂抹蒸馏水；三个实验组分别涂抹实施例1中组方1、2、3制备的凝胶，两个阳性对照组分别涂抹槲皮素阳性对照凝胶和番泻苷b阳性对照凝胶。各凝胶组每次涂抹凝胶50mg，凝胶涂抹后单笼饲养。各组动物每日背部涂抹给药4次，两次给药之间间隔3小时，连续给药7天。
给药部位观察发现，各组给药部位均未见红肿、过敏等刺激现象，说明该剂量下所制备的载药凝胶皮肤刺激性极低。
各组大鼠关节肿胀度及关节浸液炎症因子水平测定结果见表2。
表2各组大鼠关节肿胀度及关节浸液炎症因子水平测定结果
表2中：a表示与模型组相比p<0.05；b表示与槲皮素组相比p<0.05。组间比较采用单因素方差分析和post-hoc检验。
由表2可见，组方1、2、3及槲皮素组关节肿胀度及关节浸出液中il-1β、tnf-α水平均显著低于模型组。番泻苷b组上述指标与模型组无显著差异。说明番泻苷b对痛风性关节炎大鼠的症状及细胞因子均无显著影响。
组方1、2、3组大鼠关节肿胀度及关节浸出液中il-1β、tnf-α水平均显著低于槲皮素组，说明番泻苷b的加入提高了槲皮素对痛风性关节炎的疗效，其效果可能得益于番泻苷b的增效作用。