本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种双氯芬酸缓释片及其制备方法。
背景技术
双氯芬酸钠，化学名称为[邻-(2，6-二氯苯胺)]苯乙酸钠，分子式为c14h10c12nnao2，分子量为318.13，分子结构式如下所示：
双氯芬酸钠为非甾体类抗炎药，其活性成份为双氯芬酸，主要通过抑制前列腺素合成而产生镇痛、抗炎、解热作用。对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、退行性骨关节病、痛风、关节周围软组织炎症、损伤所引起的关节疼痛具有良好的治疗作用。其疗效优于消炎痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他甾体类药，且吸收快，副作用少，肠胃道反应比大多数非甾体类抗炎药轻，耐受性好，剂量小，个体差异小，故目前已广泛使用于世界各国120多个国家和地区。
为了延缓药物从药剂中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，起到更好的镇痛、抗炎治疗效果，目前，临床上主要通过双氯芬酸钠缓释片治疗各种炎症及疼痛，包括：脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及运动后损伤性疼痛等；急性的轻、中度疼痛如：手术、创伤、劳损后等的疼痛；以及原发性痛经，牙痛，头痛等。
目前已有中国专利关于双氯芬酸钠的布局，例如：
在中国专利cn101322695a中，双氯芬酸钠制成缓释微丸后填充胶囊而成，所述的双氯芬酸钠缓释微丸，其由作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含双氯芬酸钠的主药层和包裹在主药层外的缓释包衣层组成,具体的制备方法为：(1)将1.8g羟丙甲纤维素k30加入到4.5倍重量的95％乙醇中，搅拌溶解；将处方量的双氯芬酸钠加入上述溶液中，搅拌溶解；(2)将150g空白丸芯加入到造粒机中，开启温度与压缩空气，将药液(1)缓慢喷洒到空白丸芯上，制备含药丸芯；(3)用11倍重量的95％乙醇溶液溶解15g醋酸纤维素和3g枸橼酸三乙酯、5g硬脂酸镁、3.6g羟丙甲纤维素，制成缓释包衣液；(4)将配好的缓释包衣液(3)均匀喷撒在制备好的含药微丸表面，然后将所得的缓释微丸置于70℃的真空干燥箱内干燥2小时，得缓释微丸；(5)检测缓释微丸的含量和释放度，合格后计算装量，装入相应的胶囊壳中，得双氯芬酸钠缓释胶囊。
在中国专利中cn101574325公开了一种双氯芬酸钠缓释片及其控制双氯芬酸钠缓释片释放的方法，包括双氯芬酸钠和hpmc高分子材料，所述的双氯芬酸钠占整个颗粒或粉末总重量的58.6％—71.6％，其中，制成的双氯芬酸钠缓释片的颗粒或粉末的粘度范围为441±30—985±30厘泊。本发明的双氯芬酸钠缓释片质量符合标准，与市售同类制剂具有释放相似性，并且在生产前进行质量控制，能减少返工，节约生产成本、降低能耗、提高生产效率。
在发明cn102274200中，提供的双氯芬酸钠缓释片以质量百分数计，包括以下组分：双氯芬酸钠16.5—39.0％，缓释剂10.0—35.5％，填充剂33.5—65.0％，助流剂2.01—8.0％，润滑剂0—2.5％，粘合剂0—8.0％。本发明提供的双氯芬酸钠缓释片及其全粉末直接压片法，通过改变组分及制备方法，简化了生产工艺，降低了生产成本，提高了生产效率，将收率提高至98.0—100％，避免了颗粒凝结，片剂表面平整，同时避免了高浓度酒精的使用，减少了生产过程中的安全隐患。
在本发明cn102846572b中，提供了一种消炎镇痛药物双氯芬酸钠缓释胶囊及其生产方法。本发明的双氯芬酸钠缓释胶囊由双氯芬酸钠制成缓释微丸后填充胶囊而成，所述的双氯芬酸钠缓释微丸，其由作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含双氯芬酸钠的主药层和包裹在主药层外的缓释包衣层组成。本发明的双氯芬酸钠缓释胶囊具有更好的制剂稳定性，突出优良的释放效果；比胶囊具有更好的安全性，更方便患者使用。
但上述专利的双氯芬酸钾缓释微丸使用的辅料种类及成分多或者制备方法繁琐，其释放度以及稳定性有待进一步提高。
技术实现要素：
基于以上现有技术的缺点和本品的研发难点，本发明主要提供一种溶出缓慢、平稳释放且产品质量更加稳定的双氯芬酸缓释片及其制备方法。
为了保证产品的缓释效果并兼顾混粉的流动性，发明人选用羟丙基甲基纤维素，并优化其用量保证缓释效果，优选过程中发现羟丙基甲基纤维素型号太大容易导致粘冲现象，太小不能保证缓释的效果，释放速度太快。意外的发现当羟丙基甲基纤维素k100m与单硬脂酸甘油酯按一定配比同时作为缓释材料，缓释效果更佳，且能改善流动性。
将磷酸氢钙与双氯芬酸混匀后过20目筛，使其尽可能吸附在双氯芬酸表面，然后再与缓释材料混匀后过20目筛，保证双氯芬酸与缓释材料混合均匀，加入甘露醇和微晶纤维素后再次混匀过20目筛，最后加入硬脂酸镁再次混匀，所得混粉直接压片，经该制备工艺处理后，混粉流动性好，直接压片，片重差异小，缓释效果优于现有技术，适合工业大生产。
本发明的技术方案为：
一种双氯芬酸缓释片，由下列组分组成：双氯芬酸，甘露醇，微晶纤维素，缓释材料，助流剂和润滑剂；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯组成。
所述缓释材料羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯的质量比为1：0.33-0.67；优选质量比为1：0.55。
所述羟丙甲纤维素选自羟丙基甲基纤维素k4m、羟丙基甲基纤维素k15m、羟丙基甲基纤维素k40m、羟丙基甲基纤维素k100m、羟丙基甲基纤维素k200m中的一种。
所述羟丙甲纤维素为优选为羟丙基甲基纤维素k100m，其用量为50-90份。
所述的双氯芬酸缓释片，由下列组分组成：双氯芬酸50份，甘露醇30-60份，缓释材料，微晶纤维素40-90份，助流剂15-25份和润滑剂5-10份；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯组成；所述缓释材料羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯的质量比为1：0.33-0.67；所述羟丙甲纤维素为羟丙基甲基纤维素k100m，其用量为70份。
所述的双氯芬酸缓释片，由下列组分组成：双氯芬酸50份，甘露醇45份，缓释材料，微晶纤维素60份，助流剂20份和润滑剂8份；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯组成；所述缓释材料羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯的质量比为1：0.55；所述羟丙甲纤维素为羟丙基甲基纤维素k100m，其用量为50-90份。
所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶和磷酸氢钙中的一种，优选为磷酸氢钙。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述的双氯芬酸缓释片，制备工艺为粉末直接压片；具体包括如下步骤：
a.先将双氯芬酸、助流剂混匀，过20目筛；
b.将步骤(a)所得混粉加入缓释材料，混匀，过20目筛网；
c.将步骤(b)所得混粉加入甘露醇和微晶纤维素，混匀，然后过20目筛；
d.将步骤(c)所得混粉加入润滑剂再次混匀，粉末直接压片。
与现有技术相比，本发明的技术方案的有点在于：
(1)制备方法简单，采用粉末压片，适合工业化大生产。
(2)优选了羟丙甲纤维素的种类，采用最佳的释放速度，完全符合药典标准要求。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：羟丙甲纤维素用量筛选
单硬脂酸甘油酯用量的筛选：选用羟丙甲纤维素k100m用量分别为70份，90份，110份、130份和150份，考察羟丙甲纤维素k200m用量对药物释放的影响。处方组成见表1。双氯芬酸50份，甘露醇45份，缓释材料，微晶纤维素60份，助流剂20份和润滑剂8份；
表1羟丙甲纤维素k200m用量筛选处方
称取处方量的双氯芬酸、磷酸氢钙混匀后，过20目筛，再加入上述处方量的羟丙甲纤维素k100m混匀后，过20目筛，再加入处方量的甘露醇、微晶纤维素混匀后，过20目筛，加入处方量的硬脂酸镁混匀、压片。实验结果见表2。
表2羟丙甲纤维素k200m用量筛选结果
由表2结果可以看出，羟丙甲纤维素k100m用量的增加,混粉流动性逐渐变差；当羟丙甲纤维素k100m用量过少时释放度过快，不符合缓释片的用药要求。意外的发现，在缓释材料中加入一定比例的单硬脂酸甘油酯，既可以改善流动性，又能起到更好的缓释效果，当羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯的质量比例为1：0.33-0.67，优选为1：0.55，其流动性、释放度最佳。
实施例1：一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
2)制备工艺：
(1)准确称取处方量的双氯芬酸和磷酸氢钙混合10min，过20目筛；(2)向混粉中加入处方量的羟丙甲纤维素k200m、单硬脂酸甘油酯混合15min后过20目筛；(3)再加入处方量的甘露醇、微晶纤维素混合15min后过20目筛；(4)再次加入处方量的硬脂酸镁混合5min，压片即得。
实施例2：一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
2)制备工艺：制备工艺同实施例1。
实施例3：一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
2)制备工艺：制备工艺同实施例1。
实施例4:一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
2)制备工艺：制备工艺同实施例1。
实施例5:一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
2)制备工艺：制备工艺同实施例1。
实施例6:一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
2)制备工艺同实施例1。
对比实施例1:一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
2)制备工艺：
(1)准确称取处方量的双氯芬酸、羟丙基甲基纤维k200m、单硬脂酸甘油酯混合10min，过20目筛；(2)向混粉中加入处方量的微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙混合15min，后过20目筛；(3)加入处方量的硬脂酸镁，再次混合5min，压片即得。
对比实施例2:一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
制备工艺同实施例1。
对比实施例3:一种双氯芬酸缓释片的制备方法，具体如下
1)处方
制备工艺同实施例1。
验证实施例：
(1)休止角检测方法
采用粉末流动性检测仪测定，原理为通过测量粉末锥体的高度和粉末底部直径计算休止角，其公式计算为：tan(a)＝h/0.5r，a为休止角，h为粉末锥体的高度，r为粉末底部的直径。
(2)溶出释放度检测方法
采用usp项下双氯芬酸缓释片释放度检测方法，即：浆法，以水为标准释放介质，体积900ml，转速50转/分钟，水温37℃，不同时间取样测释放度。
休止角是评价混粉流动性的重要指标，要实现混粉直接压片必须满足休止角≤40°，休止角越小压片越容易，制得片子片重差异越小，更适合于规模化生产。具体检测结果见表3.实施例数据结果
表3.实施例数据结果
从表3中休止角和释放度结果可以看出：1)实施例1-9休止角<40°，流动性较好，释放度控制在相应的参数范围，满足用药要求；对比实施例1的制备方法不同，不采用混粉直接压片，释放速度过快，对比实施例2比例不是本发明所保护的范围，释放度不符合要求；对比实施例3可以实现粉末直接压片，但释放过快。