本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂及其制备方法。
背景技术
tivozanib(替沃扎尼)，又名av-951、krn-951，化学名为n-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-n'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，其结构式如下：
原研公司为aveopharmaceuticals，ins.。tivozanib(替沃扎尼)是一个新型的口服喹啉脲类衍生物，为特异性的血管内皮生长因子(vegfr)诺氨酸激酶抑制剂，对vegfr-1、-2、-3均具有良好的抑制活性。tivozanib(替沃扎尼)是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效。患者服用tivozanib(替沃扎尼)后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。2015年12月，eusa制药从aveo公司手中获得了该药物的研发和销售授权，旨在将其开发成为治疗rcc(肾细胞癌)的一线药物。2017年8月28日，欧洲药品管理局批准了tivozanib的上市申请，用于一线治疗成人肾细胞癌(rcc)，主要通过抑制血管生成抑制肿瘤的生长。当然该药物也可潜在治疗肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌。因此，被ema(中国计量认证)认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物，据预测，该药上市后必将成为重磅炸弹药物。该药物上市后将会产生具有巨大的社会效益和经济效益。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的主要目的在于提供一种高稳定性、快速溶出并提高溶出度的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂。本发明还提供了该片剂的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，所述药物活性成分为n-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-n'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β-环糊精。
优选地，其中所述tivozanib盐、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂乳糖和β-环糊精的质量比为1:(1-20):(1-20):(1-20):(1-10)：(1-20):(1-10)。
优选地，其中所述vegf受体抑制剂tivozanib盐为tivozanib的盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、磺酸盐和苯磺酸盐中的的至少一种。
优选地，其中所述填充剂为淀粉、糖粉、微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇中的至少一种。
优选地，其中所述粘合剂为淀粉、明胶、纤维素衍生物、聚维酮、海藻酸钠和泊洛沙姆188中的至少一种。
优选地，其中所述崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和十二烷基硫酸钠中的至少一种。
优选地，其中所述润滑剂是聚乙二醇、硬脂酸镁和微粉硅胶中的至少一种。
一种上述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将配方量的tivozanib盐、β-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将配方量的乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过150-250目筛；
3)将步骤2)所得的微粉，及已过80-135目筛的配方量的填充剂、粘合剂和崩解剂混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过15-30目筛制粒，然后在60-80℃的温度下干燥，在过15-30目筛整粒；
4)将配方量的润滑剂加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：
本发明所提供的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，由药物活性成分和辅料组成，所述药物活性成分为n-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-n'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲(tivozanib)；所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，同时含有乳糖和β-环糊精。本发明通过将微粉化的tivozanib盐与微粉β-环糊精混合，在湿法制粒过程，β-环糊精起到了包合作用，包合物具有良好的可润湿性，进而使得药物得到了增溶；同时，乳糖微粉是水溶性辅料，微粉化的药物周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，能够有效防止细小药物的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中。具体使用时，当水溶性辅料溶解时，细小的药物便直接暴露于溶出介质中，进而使得含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂的溶解(出)速度大大加快，即本发明中β-环糊精、乳糖对药物的溶出度起到了协同作用，有利于药物的溶出，提高了药物的稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围值在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。
除非另外说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。
本文的材料、方法和实施例均是示例性的，并且除非特别说明，不应理解为限制性的
实施例1
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：
所述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：
1)将10gtivozanib盐酸盐、50gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将步骤1)所得的微粉，及已过80目筛的50g微晶纤维素、50g聚维酮和50g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过20目筛制粒，然后在65℃的温度下干燥，在过20目筛整粒；
3)将30g硬脂酸镁加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
实施例2
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：
所述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：
1)将10gtivozanib盐酸盐、50gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将80g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过180目筛；
3)将步骤2)所得的微粉，及已过100目筛的50g微晶纤维素、50g聚维酮和50g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过15目筛制粒，然后在70℃的温度下干燥，在过15目筛整粒；
4)将30g硬脂酸镁加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
实施例3
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：
所述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：
1)将10gtivozanib酒石酸盐、50gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将80g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过200目筛；
3)将步骤2)所得的微粉，及已过100目筛的50g微晶纤维素、50g聚维酮和50g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过20目筛制粒，然后在65℃的温度下干燥，在过20目筛整粒；
4)将30g硬脂酸镁加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
实施例4
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：
所述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：
1)将10gtivozanib苯磺酸盐、50gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将80g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过220目筛；
3)将步骤2)所得的微粉，及已过120目筛的50g微晶纤维素、50g聚维酮和50g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过30目筛制粒，然后在70℃的温度下干燥，在过30目筛整粒；
4)将30g硬脂酸镁加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
实施例5
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：
所述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：
1)将10gtivozanib盐酸盐、80gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将120g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过200目筛；
3)将步骤2)所得的微粉，及已过135目筛的50g微晶纤维素、50g聚维酮和50g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过25目筛制粒，然后在60℃的温度下干燥，在过25目筛整粒；
4)将30g硬脂酸镁加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
实施例6
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：
所述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：
1)将10gtivozanib盐酸盐、80gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将120g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过180目筛；
3)将步骤2)所得的微粉，及已过100目筛的50g微晶纤维素、30g淀粉、50g聚维酮和50g交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过25目筛制粒，然后在60℃的温度下干燥，在过25目筛整粒；
4)将30g硬脂酸镁加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
实施例7
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：
所述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：
1)将10gtivozanib磺酸盐、80gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将30g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过180目筛；
3)将步骤2)所得的微粉，及已过100目筛的50g糖粉、30g海藻酸钠和50g羧甲基淀粉钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过25目筛制粒，然后在60℃的温度下干燥，在过25目筛整粒；
4)将60g聚乙二醇加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
实施例8
一种含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，其以重量计含有如下组分：
所述含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂通过下述方法制备，其包括如下步骤：
1)将10gtivozanib磺酸盐、50gβ-环糊精混合后，进行研磨至微粉；
2)将180g乳糖加到步骤1)所得的微粉中，继续研磨至微粉，过150目筛；
3)将步骤2)所得的微粉，及已过80-135目筛的50g糖粉60g可压性淀粉、100g泊洛沙姆188和130g十二烷基硫酸钠混合均匀，加质量浓度为10％的乙醇水溶液制软材，然后过18目筛制粒，然后在80℃的温度下干燥，在过18目筛整粒；
4)将60g聚乙二醇加入将步骤3)所得的颗粒中，混合均匀后，压片。
性能测试：
(1)对本发明实施例1-8所制备的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂的各个性指标进行检测，具体如下：
1.1、有关物质的色谱检测
色谱条件：色谱柱：welchultimatexb-c18(5μm,250*4.6mm)；检测波长：254nm；检测流动相：甲醇：水(80：20)；进样量：20μl；流速：1ml/min。
测定方法：取本品细粉适量(约相当于tivozanib盐100rng)，置100ml量瓶中，加溶剂(甲醇：水(80：20))适量，充分振摇，使tivozanib盐溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除相对保留时间0.25倍前的辅料峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.8％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍。供试品溶中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。
1.2、溶出度
色谱条件：同1.1有关物质检测色谱条件；
测定方法：取本品，照药典规定的溶出度测定法，以含0.5％十二烷基硫酸钠的0.01mol/l磷酸二氢钠缓冲液(用50％氢氧化钠溶液调节ph值至7.0)1000ml为溶出介质，转速为每分钟60转，依法操作，经30分钟时，取溶液20ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取tivozanib盐对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg(5mg规格)、12μg(l0mg规格)、24μg(20mg规格)或48μg(40mg规格)的溶液作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
1.3、长期稳定性试验
按照片剂加速试验方法，将本发明实施1-8所制备的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂置于加速稳定性试验箱中，加速试验箱温度为40±2℃，相对湿度为75±5％，放置6个月，进行相关指标的观察和测定，实验结果见表1：
表1含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂的加速试验数据
由表1可知，本发明所提供的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，对比实施例1与实施例2-8的溶出度可知，同时加入乳糖和β-环糊精的片剂中,0天是其较单独加入β-环糊精至少高出29.5％，在40℃，75％rh加速6个月(％)后，其溶出度较单独加入β-环糊精至少高出43.8％，其主要原因是乳糖微粉是水溶性辅料，微粉化的药物周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中；当水溶性辅料溶解时，细小的药物便直接暴露于溶出介质中，所以溶解(出)度大大加快，证明乳糖和β-环糊精同时使用对药物的溶出度起到了协同作用，有利于药物的溶出，提高了药物的稳定性；对比实施例2和实施例5可知，随着乳糖含量的增加，其溶出度也在不断增加，进一步体现含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂的溶出度随着乳糖含量的增加而不断增大；对比实施例5和实施例6可知，在含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂中加入淀粉，其溶出度也会增加，体现了淀粉在该片剂中的粘合作用。
1.4、长期稳定性试验
按照片剂长期试验方法，将本发明实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、实施例7和实施例8所制备的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂置于长期稳定性试验箱中，长期试验箱温度为25±2℃，相对湿度为60±5％，放置24个月，分别于第6、12、24月末取样，进行相关指标的观察和测定，实验结果见表2。
表2含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂的长期稳定性试验数据
由表2可知，本发明所提供的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，通过实施例1、实施例2、实施例5、实施例6所制备的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂在温度为25±2℃和相对湿度为60±5％的长期试验条件下，所制备的片剂在24个月内的稳定性较好；然而，发现了同时加有乳糖、β-环糊精的tivozanib盐酸盐片剂的稳定性更好。
1.5、高湿试验
将本发明实施例1、实施例2、实施例5、实施例6、实施例7和实施例8所制备的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂置于培养皿中，放于盛有硝酸钾饱和溶液(25±2℃，rh为92.5％)的干燥箱中，放置15天，分别于第5、10、15天末取样，进行相关指标的观察和测定，实验结果见表3：
表3含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂的高湿试验数据
由表3可知，本发明实施例1、实施例2、实施例5、实施例6所制备的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂，在rh为92.5％的高湿条件下，所制备的片剂在外观、含量和有关物质基本无变化，表明本发明所制备的含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂在高湿条件下的稳定性较好。
实施例9-11
重复实施例3，不同的是，以重量计，分别将含vegf受体抑制剂tivozanib盐的片剂的含量中的50g的微晶纤维换成25g的淀粉和25g的甘露醇；将50g的聚维酮换成是20g的明胶和30g的纤维素衍生物；将50g的交联羧甲基纤维钠换成是50g的交联聚维酮，所得结果基本相同。
以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。