发明领域本发明属于制药工业领域，并且涉及包含无定形达格列净(dapagliflozin)的药物组合物，特别是固体分散体和吸附物形式，以及制备它们的方法。此外，本发明涉及所述的药物组合物在用于治疗与降血糖(hypoglycemia)相关的疾病中的用途。
背景技术：
：的描述糖尿病是代谢性疾病组，其中由于胰腺不能产生足够的胰岛素和/或由于细胞对产生的胰岛素不应答而导致患者高血糖。这种高血糖产生典型的症状：多尿症(频繁排尿)、多饮症(口渴增加)和多食症(饥饿增加)。目前存在三种类型的糖尿病，1型糖尿病(1型)、2型糖尿病(2型)和妊娠糖尿病。妊娠糖尿病发生在怀孕妇女中，其会发展成高血葡萄糖水平。1型糖尿病是由于机体无法产生胰岛素而引起，因此注射胰岛素是必需的。最后，对于2型糖尿病，机体或是抵抗胰岛素效应，或是不产生足够的胰岛素以维持正常的葡萄糖水平。在这三种类型的糖尿病中，2型糖尿病是最常见的糖尿病形式，全世界超过1.71亿人患有2型糖尿病。已知钠-葡萄糖转运蛋白亚型2(sglt2)主要在肾近曲小管中表达。而且认为这些蛋白质是主要的转运体，它们负责肾脏中至少90％的葡萄糖再吸收。已报到活性药物成分(api)达格列净抑制sglt2。bristol-myerssquibb(bms)和astrazeneca已经开发并且发布达格列净丙二醇(也称为forxiga或bms-512148)，口服活性2型钠葡萄糖共转运体(sglt-2)抑制剂。该产品在欧洲指示每天一次治疗2型糖尿病，作为膳食和运动组合其它降低葡萄糖的药物产品包括胰岛素的附加，或作为二甲双胍不耐受患者的单一疗法。还在进行研发用于其它适应证(例如1型糖尿病和产生高血糖的其它病症)。该化合物还被称为“(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟基甲基)烷-3,4,5-三醇”或“(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇”，如下所示：过去曾多次尝试合成达格列净并且制备其药物制剂。例如在wo03/099836a1中描述了达格列净的合成。wo2008/002824关注(1s)-1,5-脱水-1-c-(3-((苯基)甲基)苯基)-d-葡糖醇衍生物的结晶形式和溶剂化物以及它们与氨基酸的复合物。特别是，其公开了达格列净的游离酸多晶型晶体结构，例如丙二醇水合物形式。wo2008/116179涉及包含结晶的达格列净丙二醇水合物的药物制剂。wo2012/163546公开了包含达格列净和环糊精的药物组合物，该组合物是包合物形式。wo2013/079501公开了结晶的达格列净水合物及获得它的方法。bristol-myerssquibb(bms)和astrazeneca还开发了达格列净和二甲双胍的固定剂量组合用于2型糖尿病。wo2011/060290公开了制备包含达格列净和二甲双胍组合的速释制剂的方法。wo03/000238涉及低溶解度药物的吸附物，其通过快速除去溶剂而形成。wo2009/080698涉及难溶性api和可药用固体支持物的组合。us2012/0088774(还以wo2010/115886公布)涉及在水中几乎不溶的活性药物成分(api)组合微粒和/或多孔物质，其中api吸附在固体支持物上。尽管多种固体形式的达格列净是本领域已知的，但是在生物利用度、患者间变异性和安全性方面开发优良或甚至最佳形式仍是相当大的挑战，特别是当化合物形成很多多晶型形式时。不是所有固体形式的达格列净在稳定性、流动性、压制性、溶出速率等方面都同样适合。例如，无定形形式可以被认为是液体，其通过除去热能或溶剂后被固化，以这种方式防止发生结晶。无定形形式可以具有不同的溶解度、稳定性和机械行为，这些可以被药物学家开发利用。然而，尽管无定形形式有时比结晶形式更易溶，但是由于水活度和/或稳定性原因，它们通常不是优选的形式。因此不仅在生物利用度、患者间变异性和安全性方面开发优良或甚至最佳形式具有相当大的挑战，在提供优良或甚至最佳制剂方面也具有相当大的挑战。因此，尽管上面描述了包含达格列净制剂的方法和制备，但是仍需要并且是本发明的目的，提供包含所述药物活性成分(api)的改善的组合物，特别是在溶解性改善、含量均一性改善和/或加工性改善方面。此外，仍需要包含所述api的药物组合物，其表现出满意的(储存)稳定性，同时改善制备所述组合物的方法，例如在时间或努力方面，例如在制备所需的(机械)设备或所需的浸提物(educts)方面。因此，还需要制备所述制剂的改善的方法。本发明的一个目的是开发包含达格列净的药物组合物，其在储存方面表现出改善的化学稳定性。本发明的进一步的目的是开发包含达格列净的药物组合物，该组合物对于api而言具有确定的固态特征，特别是避免了在制剂过程中发生的不希望的转化为任何其它固态形式。本发明的进一步的目的是开发包含达格列净的药物组合物，该组合物具有改善的崩解特征，特别是在热带国家典型的条件下长期储存后。本发明的进一步的目的是开发包含达格列净的药物组合物，该组合物适合于在具有高湿气渗透率的包装材料中储存。这些目的以及根据本发明下列描述显而易见的其它目的是通过独立的权利要求的主题而实现的。本发明的一些优选的实施方案是通过从属权利要求的主题来定义的。发明概述本发明提供了下列方面、主题和优选的实施方案，其分别单独采用或组合采用有助于解决本发明的目的：本发明涉及下列条目(items)：(1)至少一种适合的聚合物和式1的达格列净((2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)-四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇)的无定形固体分散体根据本发明，术语“适合的聚合物”意指适合于与达格列净形成无定形固体分散体的聚合物。在优选的实施方案中，固体分散体是固体溶液。(2)条目1的固体分散体，其中固体分散体基本上是均匀的。(3)条目1或2的固体分散体，其中至少一种聚合物选自包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚丙烯酸(paa)、聚乙二醇(peg)、聚氧乙烯(peo)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、共聚维酮、醋酸琥珀羟丙甲纤维素(aqoat)、聚丙烯酸酯及其混合物。在优选的实施方案中，至少一种聚合物优选选自pvp、pva、hpc和hpmc。在甚至更优选的实施方案中，至少一种聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙烯醇(pva)。因此，该实施方案关注式1的达格列净((2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)-四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇)和至少一种聚合物的无定形固体分散体所述的至少一种聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚丙烯酸(paa)、聚乙二醇(peg)、聚氧乙烯(peo)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、共聚维酮、醋酸琥珀羟丙甲纤维素(aqoat)、聚丙烯酸酯及其混合物。(4)条目1至3中任意一项的固体分散体，其中达格列净与至少一种聚合物的重量比为1:10至10:1，优选1:1至1:10。在进一步优选的实施方案中，达格列净与至少一种聚合物的重量比为约1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。在进一步优选的实施方案中，达格列净与至少一种聚合物的重量比为约1:2。(5)条目1至4中至少一项的固体分散体，其中达格列净在无定形状态下在储存时，任选在应激(stress)条件下例如40℃和75％湿度下储存时是稳定的。(6)条目1至5中至少一项的固体分散体，其中所述的达格列净和所述的聚合物不形成包合物，特别是所述的聚合物不是环糊精或环糊精衍生物，例如取代的环糊精，特别是所述的达格列净和所述的聚合物不形成达格列净-环糊精包合物或达格列净-环糊精衍生物包合物。(7)条目1至6中至少一项的固体分散体，其中所述的聚合物包括含有多于10、多于100或多于1000个单体单元的聚合物链。(8)条目1至7中至少一项的固体分散体，其中所述的聚合物不是环状聚合物和/或是线性或分支的聚合物。优选地，所述的聚合物不是环状聚合物。还优选地，所述的聚合物是线性聚合物。还优选地，所述的聚合物是分支的聚合物。(9)条目1至6中至少一项的固体分散体，其中达格列净是以其游离形式存在的，特别是，达格列净不是以溶剂化物、水合物或盐形式存在的。在本发明含义中术语“游离形式”表示达格列净是以其纯形式存在的，例如不存在达格列净的溶剂化物或水合物。优选地，达格列净不是其丙二醇水合物形式(特别是，如wo2008/002824的表1中定义的(s)-pg(形式sc-3)ia)。(10)条目1至9中至少一项的固体分散体，其中固体分散体不包含达格列净的结晶部分，特别是x-射线粉末衍射测量没有检测到结晶的达格列净部分。优选地，固体分散体不包含达格列净的晶体结构，包括wo2008/002824中定义的晶体结构。(11)条目1至10中任意一项的固体分散体，其是颗粒形式。换言之，该颗粒剂包含所述的固体分散体。根据本发明，术语“颗粒”意指物质的细小紧密粒子(particle)(例如包括粉末形式)。(12)条目11的固体分散体，其中颗粒包含载体。换言之，颗粒包含含有固体分散体的载体粒子或由含有固体分散体的载体粒子组成，其中固体分散体可以在载体粒子上或它们之间。(13)条目12的固体分散体，其中载体选自不溶于水的聚合物；无机盐；糖例如乳糖；纤维素和纤维素衍生物；淀粉；糖醇；无机氧化物；优选纤维素，例如微晶纤维素，例如和糖，例如乳糖(一水合物或无水的)。这类载体是技术人员已知的，并且其中一些在本文中更详细地描述。(14)条目1至10中任意一项的固体分散体，其是粉末形式。优选的粒度分布在下文中描述。(15)条目14的固体分散体，其中粉末不包含载体粒子，优选粉末不包含条目13中定义的载体粒子。(16)包含条目1至15中任意一项的固体分散体和一种或多种药物赋形剂的药物组合物，其中所述的赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、润湿剂、成膜剂和包衣材料、甜味剂、矫味剂和着色剂例如实例色素。(17)制备条目1至15中任意一项定义的固体分散体的方法，该方法包括：a)提供达格列净和至少一种适合的聚合物在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液，其中溶剂或溶剂混合物优选选自水、卤代烃、c1-c4醇、c3-c6酮、有机醚、有机酯或其混合物，并且更优选选自乙醇、水、丙酮、异丙醇或其混合物；b)任选将步骤(a)的溶液喷雾或分散在条目13中定义的载体粒子上，形成颗粒，优选在低剪切力、高剪切力或流化床制粒方法过程中；和c)蒸发溶剂，其中蒸发步骤优选通过流化床干燥、喷雾干燥、冷冻干燥(冻干)、真空干燥、托盘干燥、微波干燥或技术人员已知的导致溶剂蒸发的其它方法进行，从而导致固体分散体的形成。本文所用的表达“适合的溶剂”表示能够(基本上完全)溶解达格列净和至少一种适合的聚合物，但不能或至少不完全溶解载体粒子的溶剂或溶剂混合物。优选地，适合的聚合物是线性水溶性聚合物，和/或溶剂或溶剂混合物选自水、卤代烃、c1-c4醇、c3-c6酮、有机醚、有机酯或其混合物，并且更优选选自乙醇、水、丙酮、异丙醇或其混合物。(18)制备药物组合物的方法，其中达格列净仅以无定形达格列净形式存在于药物组合物中，该方法包括：a)提供式1的达格列净和任选至少一种适合的聚合物在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液，其中至少一种聚合物优选是条目17定义的；b)任选将步骤(a)的溶液喷雾或分散在条目13中定义的载体粒子上，形成颗粒，优选在低剪切力、高剪切力或流化床制粒方法的过程中；c)蒸发溶剂，其中蒸发步骤优选通过流化床干燥、喷雾、冷冻干燥(冻干)、真空干燥、托盘干燥、微波干燥或技术人员已知的导致溶剂蒸发的其它方法进行；和d)将步骤b)或c)获得的组合物与一种或多种可药用赋形剂混合。溶剂或溶剂混合物可以选自水、卤代烃、c1-c4醇、c3-c6酮、有机醚、有机酯或其混合物，并且更优选选自水、乙醇、丙酮、异丙醇或其混合物。(19)制备药物组合物的方法，该方法包括下列步骤a)通过应用条目17-18中一项定义的步骤提供本发明的固体分散体，和b)将所述的步骤(a)的固体分散体与一种或多种可药用赋形剂混合，然后可以将药物组合物用于制备剂型，例如通过将步骤(b)的混合物压制成片芯并且任选包衣所述的片芯。(20)通过条目17至19的方法可获得或获得的固体溶液、药物组合物或颗粒。(21)条目1至15中任意一项的固体分散体或条目16的药物组合物，其中api达格列净是仅存在的api。(22)包含吸附在底物表面的式1的达格列净((2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)-四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇)的吸附物其中达格列净基本上是无定形的，并且其中底物选自(a)无机氧化物；(b)不溶于水的无机盐；(c)不溶于水的聚合物；和(d)活化的炭。(23)条目22的吸附物，其中(i)无机氧化物选自sio2、tio2、zno2、zno、al2o3和沸石，优选的无机氧化物是sio2和caco3、ca2(po4)2(ii)不溶于水的聚合物选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的醋酞纤维素、交联的羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、微晶纤维素、聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物、交联的羧甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联的苯乙烯二乙烯苯，优选不溶于水的聚合物是微晶纤维素，和/或(iii)其中活化的炭选自聚酰亚胺、聚丙烯腈、苯酚树脂、醋酸纤维素、再生的纤维素和人造纤维。(24)条目22或23的吸附物，其中底物选自二氧化硅，例如胶体或气相二氧化硅(fumedsilicondioxide)或多孔二氧化硅，和纤维素，优选微晶纤维素。(25)条目22至24的吸附物，其中达格列净不是粒子形式。通过本领域技术人员已知的任何适合的方法可以评价达格列净粒子的存在与否，例如通过raman成像。(26)条目22至25中任意一项的吸附物，其中所述的达格列净是与底物关联的。本发明的底物可以是粒子和/或多孔底物，其表示这种底物具有api可以吸附在上面的外和/或内表面。这表示如果底物具有孔，那么这些孔被达格列净填充。而且，本发明的底物在吸附api过程中和之后不会、至少基本上不会改变它的形态，即吸附物的物理形状和外结构符合、至少基本上符合单独底物的物理形状和外结构。本文描述了优选的吸附物和优选的粒子和/或多孔底物。多孔性可以根据dinen623-2测定，其中多孔性优选是至少20％、30％、40％、50％或60％。还优选地，多孔性范围为10-70％，进一步优选20-70％，甚至进一步优选30-70％或40-70％。(27)条目22至26中任意一项的吸附物，其中所述的达格列净是以其游离形式存在的，特别是，达格列净不是以溶剂化物、水合物或盐形式存在的。(28)条目22至27的吸附物，其中吸附物不包含基本量，优选不包含显著量的达格列净的结晶部分，例如x-射线粉末衍射测量可测定的。(29)条目22至28的吸附物，其中吸附物中达格列净的量范围为0.01至40wt.-％，优选范围为0.1至30wt.-％，更优选范围为1至30wt.-％，并且甚至更优选范围为10至30wt.-％(分别是相对于整个吸附物的％重量)。(30)制备条目22至29中任意一项的吸附物的方法，该方法包括：a)将式1的达格列净在溶剂或溶剂混合物中的溶液与底物混合，其中溶剂或溶剂混合物任选选自卤代烃、c5-c9烃、c1-c4醇、c3-c6酮、有机醚、有机酯及其混合物；b)在减压下除去(或蒸发)溶剂或溶剂混合物，形成吸附物。太快速蒸发溶剂导致例如api共沉淀物的形成，其不会吸附到底物上。(31)制备包含条目22至29中任意一项的吸附物的药物组合物的方法，该方法包括a)提供通过条目30的方法制备的吸附物和至少一种可药用赋形剂的混合物；b)任选精细研磨和/或筛分步骤a)获得的混合物；c)通过干法制备将步骤a)或b)的混合物制备为药物组合物。(32)包含条目22至29中任意一项或通过条目30的方法可获得的吸附物和一种或多种药物赋形剂的药物组合物，所述的赋形剂例如选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和表面活性剂。(33)条目32的药物组合物，其中药物组合物中吸附物的量范围为1至95wt.-％，优选范围为5至90wt.-％，更优选范围为10至70wt.-％，并且甚至更优选范围为20至50wt.-％(分别是相对于整个药物组合物的％重量)。(34)上述条目任意一项的药物组合物，其中药物组合物是剂型，优选压制的剂型，更优选片剂，甚至更优选速释片剂，和/或其中达格列净仅以无定形达格列净存在于药物组合物中。(35)上述条目任意一项的药物组合物，其中根据气候分类，药物组合物施用于处于af或am气候、优选af气候国家的患者。(36)上述条目任意一项的药物组合物，其中所述的药物组合物包装在湿气渗透率至少0.4gm-2d-1(根据标准din53122-1测定)的包装材料中，所述的包装材料优选由聚丙烯、聚偏1,1-二氯乙烯(polyvinylidenchloride)和/或聚氯乙烯(polyvinylchloride)制备，或是通过包装泡罩的al-al推压。(37)上述条目任意一项的药物组合物，其中包装材料例如包含n片剂的泡罩中包装的所述的药物组合物含量均一性低于15，优选低于10，所述的含量均一性以可接受值(av)表示，优选如表2的说明定义。(38)上述条目任意一项的药物组合物，其中当进行溶出试验时，在5分钟时间点时多于80％，优选多于85％的达格列净溶出，其中溶出试验是通过采用下列参数进行的：500ml溶出介质0.1mhcl，装置2，50rpm，峰形溶出杯(peakvessel)，37℃。(39)上述条目任意一项的固体溶液、吸附物或药物组合物，其用于治疗与降血糖有关的疾病，例如ii型糖尿病，任选用于根据气候分类，处于af或am气候国家的患者。定义当本说明书和权利要求书中使用术语“包括”时，其不排除其它元素或步骤。对于本发明目的，术语“由……组成”意指术语“包括”的优选实施方案。如果下文一个组定义为包括至少一定数量的实施方案，其还可以理解为公开了任选仅由这些实施方案组成的组。当使用不定冠词或定冠词时，当涉及单数名词例如“一个”、“一种”、“该”时，这包括该名词的复数，除非另外具体说明。本发明上下文中术语“约”或“基本上”表示准确度的区间，本领域技术人员将理解确保所讨论的特征的技术效果。术语通常表示所示数值的偏差±10％，并且优选±5％。此外，说明书和权利要求书中的术语第一、第二、第三等用于区分相似元素，并非必须描述顺序或时间先后顺序。应当理解的是所用的术语在适合的环境下可以互换使用，并且本文所述的本发明的实施方案能以其它顺序操作，而非本文描述的或说明的。本文所用的术语“口服固体剂型”表示用于口服施用的固体制剂(例如片剂)，每片包含单剂量的一种或多种活性物质。在本发明的上下文中，术语“溶出速率”表示定义数量的分钟后溶出的药物组合物中达格列净的百分数(重量-％)，如果包含达格列净的组合物进行溶出条件，使用usp2装置，搅拌速度50rpm，并且试验温度37℃，溶出介质500ml0.1mhcl溶液，在峰形溶出杯中。或者，如所示的，使用500mlph6.8的磷酸盐缓冲液的溶出介质。在本发明的上下文中，术语“无定形达格列净”表示达格列净是以基本上无定形状态存在于本发明的组合物(例如固体分散体、吸附物或药物组合物)中。“基本上”无定形表示90％、优选95％或97％、更优选所有存在于固体溶液、在吸附物上或在药物组合物中的达格列净是无定形的。换言之，“无定形”达格列净组合物表示包含达格列净的组合物不包含主要量，优选不包含显著量的达格列净的结晶部分，例如x-射线粉末衍射分析可测定的。为了评价本发明的包含达格列净的组合物是否仅包含无定形达格列净，将包含达格列净的组合物的x-射线粉末衍射图与安慰剂组合物的x-射线粉末衍射图相比，所述的安慰剂组合物即不含达格列净的组合物。如果包含达格列净的组合物和安慰剂组合物的各自图谱彼此符合，那么达格列净仅以无定形形式存在。在本发明的含义中，术语“固体分散体”(或“固体溶液”)表示状态，其中固体分散体中大多数达格列净，优选90％、95％或所有的达格列净均匀地以分子分散在固体聚合物基质中。api达格列净不以聚合物和api的包合物形式存在。因此，适合于并且用于基质的聚合物是不提供包裹达格列净的分子腔的聚合物。这与api-聚合物-复合物相反，其中api是包裹在或插入聚合物的分子腔，所述的聚合物提供这类腔体。因此，在本发明上下文中，术语“固体分散体”，优选固体溶液涉及分子分散体，其中api(活性药物成分)和聚合物分子是均匀的但以无序方式无规则分散。换言之，在固体分散体中，两种组分(聚合物和api)形成均匀的一相体系，其中固体分散体中api的粒度降至其分子大小。在优选的实施方案中，在本发明的固体分散体中，api和聚合物之间没有检测到化学键。为了实现这种固体分散体，优选固体溶液，需要至少在制备所述的固体分散体过程的一个时间点在适合的溶剂中溶解基本量的api(在本发明上下文中api是达格列净)。只有这个前提条件满足，才能获得本发明含义的固体分散体。“基本量”的api表示至少80％、优选至少90％并且更优选至少95％的api溶解在适合的溶剂中。在进一步优选的实施方案中，当制备固体分散体时，溶解全部api。为了表征固体分散体的物理性质，可以使用技术例如热分析(例如冷却曲线、融化熔化、热显微镜和dta方法)、x-射线衍射、显微方法、分光镜方法、溶出速率和热力学方法。如果需要，还可以使用两种(或甚至更多种)上述方法以获得固体分散体体系的完整图谱。在本发明优选的实施方案中，固体分散体是固体溶液。与本发明固体分散体相反，术语“包合物”表示有序排列的api分子插入环状聚合物腔体中。在包合物中，基本上存在1:1比例的环状聚合物:api分子，并且在api分子和环状聚合物之间有可检测的化学键。这与本发明固体分散体相反，其中聚合物的量明显高于api的量。本文所用的表达“吸附物”特指api优选平等地(evenly)并且优选均匀地分布在粒子底物的内表面和/或外表面。api在载体或底物(例如在微晶纤维素内)表面的分布可以例如通过raman成像分析。本发明的api优选均匀地分布在具有载体(例如微晶纤维素)的组合物层中，所述的层优选厚度为约1μm至50μm，或例如在微晶纤维素的情况中，为约5μm至15μm。在本发明的含义中，表达“吸附在底物的表面”表示api(本文为达格列净)沉积在适合的底物的内表面和/或外表面，其中api是它的游离形式，并且在底物上没有形成api粒子。此外，api不以溶剂化物、水合物或盐形式存在。在本发明的含义中，术语“底物”表示达格列净溶液可以应用的固体支持物。应用可以例如通过优选缓慢除去和/或蒸发溶剂或溶剂混合物来实现。在本发明上下文中，术语“化学稳定性”表示在定义的条件下储存后衍生自达格列净的所有降解产物合计小于2％，优选小于0.5％的达格列净总量。降解产物的分析与检测是通过hplc进行的。术语“化学稳定性”还可以表示“多晶型稳定性”。在本发明上下文中，术语“多晶型稳定性”表示达格列净不转化为结晶形式，如通过xrpd测定的。达格列净的其它多晶型形式或无定形达格列净的检测可以通过xrpd测量进行。在本发明上下文中，通过xrpd测定无定形达格列净的存在。通过进行样品xrd并且将样品与安慰剂比较可以测定不存在给定样品的结晶粒子(或给定样品中不存在结晶粒子)。在本发明上下文中，术语“在应激条件下储存”表示样品在升高的温度40℃和65％相对湿度的高湿度条件的开放大气下暴露21天(至多1个月或3个月)。相比初始状态，评价在应激条件下储存后的降解产物增加来测定稳定性性质。在本发明上下文中，术语“在加速条件下储存”表示根据ich指南将样品暴露于升高的温度40℃和75％相对湿度的高湿度条件的不通透容器内至多3个月。相比初始状态，评价在加速条件下储存后的降解产物增加来测定稳定性性质。分类是一种最广泛使用的气候分类系统。它组合了平均每年和每月的温度和降雨量，以及地区降雨量的季节性。具有af气候地区的国家是巴西、印度尼西亚、墨西哥、波多黎各、扎伊尔，仅列举一小部分。具有am气候地区的国家是巴西、印度尼西亚、墨西哥、古巴、美国、扎伊尔、印度、中国、缅甸，仅列举一小部分。粒度分布可以用分位数表示，例如d5％、d10％、d50％、d90％、d95％和d98％。如本文所用，“粒度分布”表示相同球直径的累积体积大小分布，如激光衍射法测定的(例如在malvernmastersizer中)。测定粒度分布的方法是技术人员已知的，例如包括在非溶剂中测量物的分散的测定(通过使用混合或超声)。在本发明上下文中“轻微吸湿”表示当通过吸湿性分析并且使用根据欧洲药典7.0的5.11.的环境条件时，试验物质显示出至多2％但至少0.2％的质量增加。在本发明上下文中“不吸湿”表示当通过吸湿性分析并且使用根据欧洲药典7.0的5.11.的环境条件时，试验物质显示出至多0.2％的质量增加。在本发明上下文中，本发明含义内的“载体”在本文还称为“载体的粒子”或“载体粒子”。发明详述现通过优选的实施方案和实施例更详细地描述本发明，但是所述的实施方案和实施例仅用作说明目的，不应当理解为以任何方式限制本发明的范围。纯的无定形达格列净具有低的玻璃转化温度(约40℃)。此外，它是吸湿的，这表示在80％相对空气湿度(rh)下吸附约6％的水。在第一个循环过程中吸附和解吸附显示出滞后现象。解吸附是不完全的，并且约3％的水在第一个循环中不可逆地吸附，其导致稠度变化由粉末变成半固体。这些特性，即低玻璃转化温度和吸湿性，对达格列净的加工性具有不利影响，从而对包含达格列净的药物组合物的重要性质产生不利影响，所述的重要性质有助于所需的治疗效果，例如含量均一性、储存稳定性或溶出特性。达格列净的其它形式，例如达格列净丙二醇水合物仅轻微吸湿，因为它在80％rh下仅吸附约0.8％的水。由实施例1可见，相比例如使用达格列净溶剂化物，例如wo2008/002824或wo2008/116179中公开的丙二醇溶剂化物形式，提供了包含游离形式的达格列净和具有非常好的溶出特性的剂型更为需要。令人惊讶地发现，相比通过现有技术制备技术获得的产品，达格列净以无定形形式存在于本发明的药物制剂、特别是包含本发明的固体分散体或吸附物的药物组合物中，能提供整体改善的性能，例如在加工性、含量均一性、(储存)稳定性和/或溶出特性方面。此外，令人惊讶地发现当达格列净与适合的聚合物一起溶于溶剂，并且将获得的溶液在流化床装置中喷雾在循环粉末上时，特别是当使用非活性赋形剂载体时(即不含活性物质)，相比常规现有技术制备技术，溶出度令人惊讶地得到改善。还令人惊讶地发现当达格列净以在惰性底物上的吸附物制备并且随后与赋形剂混合时，溶出度令人惊讶地得到改善并且获得了粉末操作特性增加。因此，一个方面，本发明涉及至少一种适合的聚合物和式1的达格列净((2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)-四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇)的无定形固体分散体，优选固体溶液api达格列净不以基质聚合物和api的包合物形式存在。因此，用于基质的聚合物是不提供包裹达格列净的分子腔的聚合物。这与其中api包裹于或插入提供这类腔体的聚合物的分子腔的api-聚合物复合物相反。本领域技术人员已知的任何适合的方法可以用于鉴定适合的聚合物。在优选的实施方案中，本发明的固体分散体是基本上均匀的。固体分散体中存在的至少一种适合的聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、聚丙烯酸(paa)、聚乙二醇(peg)、聚氧乙烯(peo)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、共聚维酮、醋酸琥珀羟丙甲纤维素(aqoat)、聚丙烯酸酯及其混合物。在优选的实施方案中，至少一种聚合物优选选自pvp、pva、hpc和hpmc。在甚至更优选的实施方案中，至少一种聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙烯醇(pva)。在本发明的固体分散体的进一步的实施方案中，达格列净和至少一种聚合物的重量比可以为1:10至10:1，优选1:1至1:10。在优选的实施方案中，达格列净和至少一种聚合物的重量比为约1:2。两种组分的重量比取决于剂型的最终大小。优选地，上述固体分散体中包含的无定形状态的达格列净在储存时，任选在应激和加速条件下例如40℃和75％湿度储存时可稳定1个月、2个月或3个月，其中hplc测定的杂质总量保持小于0.10或甚至0.05。进一步优选在本发明的固体分散体中，达格列净和上述适合的聚合物不形成包合物。在优选的实施方案中，所述的聚合物不是环糊精或环糊精衍生物，例如取代的环糊精，优选所述的达格列净和所述的聚合物不形成达格列净-环糊精包合物或达格列净-环糊精衍生物包合物。通过避免形成例如包含达格列净的包合物或其它溶液，其不是本发明的固体分散体，而是通过施用本发明的固体分散体，可以实现例如在时间和费用方面改善的方法。这是因为不需要其它情形需要的赋形剂和/或加工技术。此外，可以制备药物组合物例如剂型例如片剂或胶囊剂，例如当与常规制备的药物剂型相比时，其显示出改善的溶出特性、含量均一性和适合的储存特性，例如稳定性。用于制备本发明的固体分散体的聚合物可以包括具有多于10、多于100或多于1000个单体单元的聚合物链。此外，聚合物优选具有不多于50000个单体单元，和/或平均分子量至少1000或至少10000道尔顿，但不多于3000000道尔顿。优选地，所述的聚合物不是环状聚合物和/或是线性或分支的聚合物。在优选的实施方案中，制备本发明的固体分散体所用的聚合物包括具有10、100或1000个单体单元至50000个单体单元的聚合物链。在进一步优选的实施方案中，制备本发明的固体分散体所用的聚合物包括具有100个单体单元至10000、25000或50000个单体单元的聚合物链。在进一步优选的实施方案中，制备本发明的固体分散体所用的聚合物的平均分子量为1000、10000或100000道尔顿至3000000道尔顿。在进一步优选的实施方案中，制备本发明的固体分散体所用的聚合物的平均分子量为10000道尔顿至250000、500000、1000000、2000000或3000000道尔顿之间。根据本发明，达格列净优选以其游离形式存在于固体分散体中。特别是，达格列净不以溶剂化物、水合物或盐形式存在。达格列净还优选以其游离形式用于制备本发明的固体分散体。与现有技术中制剂相反，所述的制剂不包含游离(纯)形式的达格列净，而例如包含达格列净和丙二醇水合物，本文公开的是纯达格列净制剂。使用游离形式的达格列净能在制备时间、产率和费用方面通过例如减少加工步骤来改善制备方法。例如，本发明的方法无需制备达格列净丙二醇溶剂化物水合物。进一步优选固体分散体不包含与结晶的达格列净相关的结晶部分，特别是x-射线粉末衍射测量没有被检出的结晶部分，即没有观察到属于结晶达格列净的峰。达格列净的结晶形式及其特征xrpd峰是技术人员已知的，例如由wo2008/002824。在进一步的实施方案中，还可能将固体分散体应用于载体，本文也称为“载体的粒子”或“载体粒子”。这类载体可以例如选自不溶于水的聚合物；无机盐；糖；纤维素和纤维素衍生物；淀粉；糖醇；无机氧化物；优选纤维素，例如微晶纤维素，例如和糖，例如乳糖(一水合物或无水的)。优选地，载体是不溶于水的。如果固体分散体应用于载体粒子，那么可以形成颗粒。所述的粒子的优选粒度分布在本文其它地方描述。优选地，固体分散体应用于载体粒子上，通过将达格列净和至少一种适合的聚合物在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液(如本文描述的)喷雾或分散到所述载体粒子上。通过喷雾或分散所述的溶液，完成制粒过程。这种制粒过程优选是低剪切力、高剪切力或流化床制粒过程。因此，本发明还涉及制备本发明的固体分散体的方法，该方法包括a)提供达格列净和至少一种适合的聚合物在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液，其中溶剂或溶剂混合物优选选自水、卤代烃、c1-c4醇、c3-c6酮、有机醚、有机酯或其混合物，并且更优选选自乙醇、水、丙酮、异丙醇或其混合物；b)任选将步骤(a)的溶液喷雾或分散在条目13中定义的载体粒子上，形成颗粒，优选在低剪切力、高剪切力或流化床制粒过程中；和c)蒸发或除去溶剂，其中蒸发步骤优选通过流化床干燥、喷雾干燥、冷冻干燥(冻干)、真空干燥、托盘干燥、微波干燥或技术人员已知的其它方法进行，导致溶剂蒸发，从而产生固体分散体的形成。如上述，如果进行步骤b)，则获得颗粒。如果没有进行步骤b)，其意味着固体分散体没有应用于载体粒子上，那么除去(或蒸发)溶剂，从而产生粉末。本发明还涉及制备药物组合物的方法，其中达格列净仅以无定形达格列净存在于药物组合物中，该方法包括：a)提供式1的达格列净和任选至少一种适合的聚合物在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液，其中至少一种聚合物如本文描述选择；b)任选将步骤(a)的溶液喷雾或分散在条目13中定义的载体粒子上，形成颗粒，优选在低剪切力、高剪切力或流化床制粒过程中；c)蒸发或除去溶剂，其中蒸发或除去步骤优选通过流化床干燥、喷雾方法、冷冻干燥(冻干)、真空干燥、托盘干燥、微波干燥或技术人员已知的其它引起溶剂蒸发的适合的方法进行；和d)将步骤b)或c)获得的组合物与一种或多种可药用赋形剂混合。在优选的实施方案中，溶剂蒸发或除去步骤是在流化床干燥机中进行，使用本领域技术人员已知的适合的条件。溶剂蒸发可以与将溶液喷雾/分散在赋形剂上同时进行(流化床干燥器)或依次进行，首先将溶液在高剪切力下分散在赋形剂上，随后在流化床、真空、托盘干燥器、微波等干燥-除去溶剂。本文所述的流化床干燥、喷雾方法、冷冻干燥方法、真空干燥方法、托盘干燥方法、微波干燥方法和混合方法是本领域技术人员众所周知的，因此可以通过技术人员根据适合的指南进行。喷雾干燥方法可以例如在流化床制粒机中进行，例如顶部喷雾制粒机或喷雾干燥机。高剪切力制粒可以例如在高剪切力制粒机中进行，例如gral10，并且流化床制粒可以例如在glattgpcg流化床制粒机中进行，使用适合的条件。例如，流化床制粒可以使用下列条件进行：进口空气温度：30-80℃；喷雾速度：5-50g/分钟。高剪切力混合可以通过使用下列条件进行：200-500rpm；混合时间：1-10分钟。为了提供达格列净和至少一种聚合物在适合的溶剂(步骤a))中的溶液，可以使用本领域技术人员已知的适合方法。例如，可以将聚合物溶于适合的溶剂或溶剂混合物中，并且将达格列净也溶于该溶剂或溶剂混合物中。这些步骤的顺序可以颠倒。溶剂或溶剂混合物可以选自水、卤代烃、c1-c4醇、c3-c6酮、有机醚、有机酯或其混合物，并且更优选选自乙醇、水、丙酮、异丙醇或其混合物。适合的聚合物可以是线性水溶性聚合物，和/或溶剂或溶剂混合物优选选自水、卤代烃、c1-c4醇、c3-c6酮、有机醚、有机酯或其混合物，并且更优选选自乙醇、水、丙酮、异丙醇或其混合物。喷雾干燥方法、干燥方法和混合方法是本领域技术人员众所周知的方法，并且可以通过技术人员根据适合的已知指南进行，例如“制药技术百科全书(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology)”。在进一步的实施方案中，可以应用技术人员已知的适合的热熔方法(热熔挤出)，以提供固体分散体：将达格列净和至少一种聚合物加热并且一起混合。热熔方法是技术人员已知的，并且例如根据下列方案在热熔挤出机中进行：将聚合物和api预混合，并且装入挤出机中。在该挤出机中，将物料加热直至变软，然后经模具挤出。随后，将获得的挤出物冷却并且剁碎或研磨。需要注意的是步骤a)的热熔挤出方法不仅当制备颗粒时可以进行，还可以例如当制备本文其它地方描述的固体分散体或药物组合物时进行。本发明还涉及制备药物组合物的方法，该方法包括下列步骤：a)通过应用上面定义的步骤提供本发明的固体分散体，和b)将所述的步骤(a)的固体分散体与一种或多种可药用赋形剂混合。然后可以将药物组合物用于制备剂型，例如通过将步骤(b)的混合物压成片芯并且任选将所述的片芯包衣。本发明还涉及通过本文描述的方法可获得的固体分散体、颗粒或药物组合物。优选不存在其它已知用于治疗ii型糖尿病的api。在进一步优选的实施方案中，在本文描述的固体分散体、颗粒或药物组合物中，达格列净是仅存在的api。因此，上述方法的步骤b)优选在不含其它已知用于治疗ii型糖尿病的药物活性成分(例如二甲双胍)下进行，更优选，步骤b)在不含任何其它api下进行。换言之，在优选的实施方案中，达格列净是本发明的固体分散体、颗粒、吸附物和/或药物组合物中仅存的api。当与常规方法制备的颗粒、药物组合物和固体分散体的各种性质(例如含量均一性)比较时，根据本发明的方法获得或可获得的颗粒、药物组合物和固体分散体显示出改善的特性，例如改善的含量均一性。含量均一性可以通过技术人员已知的任何适合的方法测定，例如根据欧洲药典(ph.eur.)2.9.40。本发明还涉及包含吸附在底物表面的式1的达格列净((2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)-四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇)的吸附物其中达格列净是基本上无定形的，其中底物选自(a)无机氧化物；(b)不溶于水的无机盐；(c)不溶于水的聚合物；和(d)活化的炭。其中优选(a)、(b)和(c)。令人惊讶地发现当是吸附物形式时，本发明的吸附物使得具有良好水溶性的api达格列净(约1mg/ml)显示出良好的加工性。优选地，在吸附物中，达格列净不以粒子形式存在。无机氧化物可以选自sio2、tio2、zno2、zno、al2o3和沸石，和/或其中不溶于水的聚合物选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的醋酞纤维素、交联的羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、微晶纤维素、聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物、交联的羧甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠和交联的苯乙烯二乙烯苯，和/或其中活化的炭选自聚酰亚胺、聚丙烯睛、苯酚树脂、醋酸纤维素、再生的纤维素和人造纤维。优选地，底物选自二氧化硅，例如胶体或气相二氧化硅或多孔二氧化硅；共聚物，例如聚乙烯/聚乙烯醇共聚物、聚乙烯/聚乙烯吡咯烷酮共聚物；和纤维素，优选微晶纤维素。优选地，达格列净在无定形状态下储存时稳定，任何在应激条件下储存时稳定。测定稳定性的适合的试验是在本文的其它部分关于本发明的固体分散体方面进行描述的。在吸附物中，所述的达格列净可以与底物相关，并且基本上全部api、优选所有api是以无定形形式存在的。还优选底物具有高bet表面积。本领域技术人员知道什么样的bet表面积是“高”，分别基于每个底物能具有的bet表面积。例如，bet表面积至少是1m2/g，优选范围为1至1000m2/g。底物bet表面积的测定可以根据文章j.am.chem.soc.60,309(1938)中描述的方法进行。此外，具有定义的bet表面的底物可以具有下面定义的多孔性。例如，底物的多孔性可以是至少20％、30％、40％、50％或60％。同时，多孔性的范围可以为10-75％，或20-70％，或30-70％或40-70％。本文所用的术语“多孔性”表示开放孔的多孔性，其可以用上述方法测定。在制备吸附物的过程中，底物的开放孔通常易被包含api的溶剂进入。本发明获得的吸附物可以例如通过sem(放大例如100倍至10000倍)或raman成像分析。在优选的实施方案中，基本上所有的达格列净是以无定形存在于吸附物中的。本发明的底物可以是粒子和/或多孔底物，其意味着该底物具有可以吸附api的外表面和/或内表面。此外，本发明的底物在吸附api的过程中基本上不改变它的形态学。多孔性可以根据dinen623-2测定，其中多孔性可以是至少20％、30％、40％、50％或60％。而且，多孔性的范围可以为10-70％或20-70％或30-70％或40-70％。如在固体分散体中，吸附物中所述的达格列净优选以其游离形式存在，特别是，达格列净不以溶剂化物、水合物或盐形式存在。优选地，吸附物不包含结晶部分，特别是没有可以通过x-射线粉末衍射测量检测到的结晶部分。吸附物中达格列净的量范围可以为0.01至40wt.-％，优选范围为0.1至30wt.-％，更优选范围为1至30wt.-％，并且甚至更优选范围为1至20wt.-％(分别是相对于整个吸附物的％重量)。本发明还涉及制备本文描述的吸附物的方法，该方法包括：a)将式1的达格列净在溶剂或溶剂混合物中的溶液与底物混合，其中溶剂或溶剂混合物任选选自卤代烃、c5-c9烃、c1-c4醇、c3-c6酮、有机醚、有机酯及其混合物；b)在减压下除去(或蒸发)溶剂或溶剂混合物，形成吸附物。溶剂可以用任何已知的方法除去。优选地，溶剂通过过滤或蒸发或蒸发和过滤的组合除去，更优选地，溶剂通过蒸发除去。还优选蒸发或蒸发和过滤是以这样的方式进行：溶剂是缓慢地蒸发或蒸发和过滤，适合地至少30分钟(蒸发时程)，进一步优选至少50或60分钟。最长的溶剂除去时间是2小时。在本发明上下文中，“蒸发时程”对应于需要蒸发至少80％、进一步优选至少90％、进一步优选至少95％的溶剂所需的时间。换言之，蒸发时程是通过测量例如蒸发至少80％溶剂的时间来确定的。缓慢除去溶剂具有益处，无需浪费、复杂和繁琐的处理步骤，这些步骤对于快速除去是必需的。此外，缓慢除去溶剂导致具有改善特性的稳定吸附物的形成，例如在api的稳定性和溶解度方面。这就是公开的方法，其提供api物质和底物材料表面结合力的平衡形成，从而提供增强的api稳定性，随后当置于水溶液中时，这使得增强且相对快速的分解上述作用力。如果蒸发/除去溶剂进行太快，则发生例如api共沉淀物的形成，其不会吸附在底物上。本发明还涉及制备包含本文描述的吸附物的药物组合物的方法，该方法包括：a)提供吸附物和至少一种可药用赋形剂的混合物，其中吸附物是如本文其它地方描述所制备的；b)任选精细研磨和/或筛分步骤a)获得的混合物；c)将步骤a)或b)的混合物通过干燥配制制备成药物组合物。精细研磨和筛分是本领域技术人员众所周知的方法。可以使用任何适合的精细研磨或筛分方法。对于将混合物干燥配制成药物组合物同样是这样。本发明还涉及包含本文描述或通过本文描述的方法可获得的吸附物和一种或多种药物赋形剂的药物组合物，所述的赋形剂例如选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和表面活性剂。药物组合物中吸附物的量范围可以为1至95wt.-％，优选范围为5至90wt.-％，更优选范围为10至70wt.-％，甚至更优选范围为20至50wt.-％(分别是相对于整个药物组合物的％重量)。本发明的药物组合物和优选本发明的速释片剂包含至少一种赋形剂。通常，对于这些赋形剂的化学性质没有特殊限制，只要口服固体剂型中包含的赋形剂或赋形剂混合物是可药用的。可药用赋形剂是在与无定形达格列净有效活性相符的浓度下对患者相对无毒无害的赋形剂，从而赋形剂引起的任何副作用不会影响无定形达格列净的有益效果。因此，根据本发明，赋形剂例如是崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂、增塑剂、表面活性剂和润湿剂、成膜剂和包衣材料、甜味剂、矫味剂和着色剂例如色素。还可以使用药物组合物领域中已知的其它赋形剂。填充剂可以选自不同等级的淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、稻淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、全部预胶化淀粉；纤维素衍生物，例如微晶纤维素或硅化的微晶纤维素；糖醇例如甘露醇、赤藓醇、山梨醇、木糖醇；单糖例如葡萄糖；寡糖例如蔗糖和乳糖例如乳糖一水合物、无水乳糖、喷雾干燥的乳糖或无水乳糖；钙盐例如磷酸氢钙；特别优选填充物选自微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖和无水乳糖。崩解剂可以选自羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(纤维素羧甲基醚钠盐，交联的)、淀粉、修饰的淀粉例如预胶化淀粉、淀粉衍生物例如淀粉羟乙酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)和低取代的羟丙基纤维素以及崩解辅助剂例如偏硅酸铝镁(magnesiumsluminometasilicate)和离子交换树脂例如聚克立林钾(polacrilinpotassium)；特别优选的崩解剂选自淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。润滑剂可以选自硬脂酸、滑石粉、山嵛酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁；特别优选的润滑剂是硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮和其它乙烯基衍生物的共聚物(共聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、粉末阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、卡波姆例如卡波普(carbopol)、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉。稀释剂可以对应于上述填充剂。助流剂可以选自胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅和三硅酸镁，例如滑石粉；特别优选的助流剂选自胶体二氧化硅和疏水胶体二氧化硅。适合的甜味剂可以选自阿司帕坦、糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、蜜叶糖、索马汀等。优选的赋形剂是微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、无水乳糖、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、低取代的羟丙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。适合的本发明的成膜剂和包衣材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素，hpmc)、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、虫胶、液体葡萄糖、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮和乙烯醋酸酯的共聚物例如va64basf、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及丙烯酸和丙烯酸甲酯的共聚物。适合的本发明的增塑剂包括但不限于聚乙二醇、二乙基酞酸酯和甘油。优选聚乙二醇。适合的本发明的着色剂包括但不限于色素、无机色素、fd&credno.3、fd&credno.20、fd&cyellowno.6、fd&cblueno.2、d&cgreenno.5、d&corangeno.5、d&credno.8、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛。根据本发明可以使用的适合的其它常用赋形剂包括但不限于酸化剂例如乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸和硝酸；碱化剂例如氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)和三乙醇胺(trolamine)；吸附剂例如粉末纤维素和活性炭；稳定剂和抗氧化剂例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸(hypophosphorusacid)、单硫甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛化次硫酸钠和偏亚硫酸氢钠；粘合材料例如嵌段聚合物、天然和合成的橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物；缓冲剂例如偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠水合物；包囊剂例如明胶、淀粉和纤维素衍生物；矫味剂、掩蔽剂和香料例如茴香油、桂皮油、可可、薄荷醇、橙皮油、薄荷油和香草醛；润湿剂例如甘油、丙二醇和山梨醇；甜味剂例如阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖；抗粘附剂例如硬脂酸镁和滑石粉；直接压制赋形剂例如磷酸氢钙、乳糖和微晶纤维素；片剂抛光剂例如巴西棕榈蜡和白蜡。技术人员将理解取决于制剂内容和浓度，特定赋形剂能满足多种且有时不同的功能。例如，微晶纤维素是特别的水解纤维素，其可以在片剂制备中取决于制剂内容和浓度用作填充剂、粘合剂和/或崩解剂材料。参考药物赋形剂和药物制剂的文献，例如fiedlerencyclopediaofexcipientsforpharmaceuticals,cosmeticsandrelatedareas.wissenschaftlicheverlagsgesellschaftstuttgart,2013,bauer,and“lehrbuchderpharmazeutischentechnologie”wissenschaftlicheverlagsgesellschaftstuttgart,9.auflage(2012)或特别关注片剂制备的augsburgerandstephen,pharmaceuticaldosageforms:tablets,第三版,第2卷,informahealthcare(2008)。因此，技术人员将理解术语例如“崩解剂”、“粘合剂”、“润滑剂”、“填充剂”、“增塑剂”、“表面活性剂”、“润湿剂”、“成膜剂”、“包衣材料”、“甜味剂”、“矫味剂”和“着色剂”是主要功能定义和上述提供的结构特征使得更容易确定适合的赋形剂。本发明的口服固体剂型优选是压制的或非压制的剂型。优选地，本发明的口服固体剂型是颗粒剂、胶凝剂例如颗粒填充的胶囊剂、小药囊、小丸、糖衣片(dragee)、锭剂、含片、软锭剂或片剂例如未包衣的片剂、包衣的片剂、泡腾片剂、可溶性片剂、可分散片剂、口服可分散片剂(orodispersible)、口腔使用的片剂、咀嚼片或挤出物。优选地，椭圆形或圆形片剂或胶囊剂的最长尺寸最大约35mm。根据本发明优选的实施方案，药物组合物是压制的剂型。更优选地，药物组合物是片剂。片剂可以通过压制均一体积的粒子或粒子聚集物，优选通过制粒方法制备。在制备这类片剂中，采取方法确保它们具有适合的机械强度，以避免在处理或后续加工中剥落或破裂。提供片剂的方法是技术人员众所周知的。更优选地，药物组合物是速释片剂。最优选地，达格列净是以纯的无定形存在于药物组合物中。根据该实施方案，本发明的剂型，优选片剂，优选包含至少一种选自填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂的赋形剂。更优选地，本发明的剂型包含至少一种填充剂和至少一种崩解剂以及至少一种润滑剂和至少一种表面活性剂。甚至更优选地，片剂包含至少一种填充剂，优选量为40％至95％重量的微晶纤维素，至少一种崩解剂，优选量为2至10％重量的交联羧甲基纤维素钠，至少一种粘合剂，优选聚维酮，至少一种润滑剂，优选量为0.5至5％重量的硬脂酸镁，和至少一种表面活性剂，例如nals，在每种情况下都是相对于片剂总重量。本发明的片剂通常包含占药物组合物总重量的约1至约10％重量的达格列净。更优选地，各自的含量是4至约8％。本发明的该实施方案的片剂的优选溶出度是15分钟内至少50％。优选地，溶出度是50分钟内至少90％，更优选地，15分钟内至少50％并且50分钟内至少90％，并且特别是15分钟内至少80％并且40分钟内至少90％。根据特别优选的实施方案，本发明涉及实施例1、2、3或4中描述的片剂。对于该特别优选的本发明实施方案，发现相比现有技术的片剂，所述的片剂例如显示出改善的含量均一性和/或改良的溶出特性。根据气候分类，药物组合物可以施用于具有af或am气候区域的国家的患者。分类是一种最广泛使用的气候分类系统。它组合了平均每年和每月温度和降雨量，以及地区降雨量的季节性。具有af气候地区的国家的实例是巴西、印度尼西亚、墨西哥、波多黎各、扎伊尔，仅列举一小部分。具有am气候地区的国家的实例是巴西、印度尼西亚、墨西哥、古巴、美国、扎伊尔、印度、中国、缅甸，仅列举一小部分。因此，本发明还涉及本发明的药物组合物，例如口服固体剂型，例如片剂，其用于治疗ii型糖尿病，其中根据气候分类，所述的药物组合物，例如口服固体剂型，例如片剂施用于具有af或am气候优选af气候区域的国家的患者。而且本发明涉及本发明的药物组合物，例如口服固体剂型，例如片剂，其用于治疗ii型糖尿病，其中根据气候分类，所述的药物组合物，例如口服固体剂型，例如片剂施用于具有af或am气候，优选af气候区域的国家的患者，并且其中药物组合物，例如口服剂型被包装在湿气渗透率至少0.4gm-2d-1，优选至少1gm-2d-1，更优选至少2gm-2d-1(根据标准din53122-1测量)的包装材料中。本发明还涉及无定形达格列净，其用于治疗与降血糖相关的疾病，例如ii型糖尿病，其中药物组合物，例如口服剂型，例如片剂任选施用于具有af或am气候，优选af气候区域的国家的患者(根据气候分类)。本发明还涉及无定形达格列净，其用于制备药物组合物，例如剂型，其中药物组合物，例如剂型被包装在湿气渗透率至少0.4gm-2d-1，优选至少1gm-2d-1，更优选至少2gm-2d-1(根据标准din53122-1测量)的包装材料中。在该实施方案中优选的剂型是口服固体剂型，例如片剂。此外，本发明涉及无定形达格列净在制备药物组合物，例如口服固体剂型，例如片剂中的用途，在包装在聚丙烯膜并且在40℃和75％相对湿度的暗处储存至少14天后具有增加的化学稳定性，相比于相同包装和储存的包含用达格列净s-丙二醇水合物替换无定形达格列净的药物组合物，例如口服固体剂型而言。根据这一点，药物组合物可以被包装在湿气渗透率至少0.4gm-2d-1(根据标准din53122-1测量)的包装材料中，所述的包装材料优选由聚丙烯、聚偏1,1-二氯乙烯和/或聚氯乙烯制成。此外，本发明还涉及本文描述的固体分散体、吸附物、颗粒或药物组合物，其用于治疗ii型糖尿病，任选在具有af或am气候区域的国家的患者中(根据气候分类)附图描述图1显示了5mg片剂中达格列净的溶出。图2显示了5mg片剂中达格列净的溶出-结果组之间的变异性。图3显示了微晶纤维素avicelph101的sem-成像(2000×放大)。图4显示了在微晶纤维素avicelph101上的吸附物的sem-成像(2000×放大)，其中没有观察到达格列净粒子。bet测量显示特定的表面积显著减少：0.12m2/g(吸附物)相比于1.1m2/g(纯的mcc)。这表明mcc的表面层可以负载达格列净，因此它的多孔性和特定表面积减少。图5显示了二氧化硅syloidal-1的sem-成像(2000×放大)。图6显示了二氧化硅syloidal-1上的吸附物的sem-成像(2000×放大)，其中没有观察到达格列净粒子。bet测量显示特定的表面积显著减少：24m2/g相比于750m2/g(纯的syloid)。这表明syloid的孔可以负载和填充达格列净，因此特定表面积减少。此外，本发明片剂的xrp衍射图仅显示安慰剂峰，从而确认片剂样品中仅存在无定形达格列净。实施例根据wo2004/063209中描述的方法提供无定形达格列净。表1：达格列净和达格列净丙二醇溶剂化物水合物的平衡溶解度(37℃24小时)上表提供了达格列净和达格列净丙二醇溶剂化物水合物的性质比较。从该表可知，达格列净丙二醇溶剂化物水合物具有很好的溶出特性，因此似乎表示是配制剂型更适合的达格列净形式。换言之，更需要提供包含无定形达格列净且具有非常好的溶出特性的剂型。此外，纯的无定形达格列净具有低的玻璃转化温度(约40℃)。而且，它具有吸湿性，这意味着在80％相对空气湿度(rh)下它吸附约6％的水。在第一个循环中吸附和解吸附表现出滞后现象。解吸附是不完全的，并且在第一个循环过程中约3％的水被不可逆地吸附，其导致粉末向半固体的稠度变化。这些特性即低的玻璃转化温度和吸湿性对达格列净的加工性具有不利影响，从而对包含达格列净的药物组合物的重要特性产生不利影响，所述的药物组合物产生所需的治疗效果，例如含量均一性、储存稳定性或溶出特性。达格列净的其它形式例如达格列净丙二醇水合物仅轻微吸湿，在80％rh下它仅吸附约0.8％的水。实施例1：片剂组合物：制备方法：将达格列净溶于适量的乙醇中。将微晶纤维素、羟丙甲纤维素和交联羧甲基纤维素钠在高剪切力制粒机中预混合。在混合的过程中将达格列净溶液喷雾在所述的粉末混合物上，获得湿的颗粒。将颗粒在流化床处理机中干燥，与硬脂酸镁筛分混合，并且压制成片剂。实施例2：片剂组合物：制备方法：将聚乙烯醇溶于适量的乙醇/丙酮/水中。将达格列净溶于聚乙烯醇乙醇溶液中。将制备的溶液在流化床装置中喷雾在微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠上。喷雾完成后，干燥并且筛分粉末。将获得的包含固体分散体的粉末与硬脂酸镁混合并且压制成片剂。实施例3：片剂组合物：制备方法：将聚维酮溶于适量的乙醇/丙酮/水中。将达格列净溶于所述的聚维酮溶液中。将制备的溶液在流化床装置中喷雾在微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠上。喷雾完成后，干燥并且筛分粉末。将获得的包含固体分散体的粉末与硬脂酸镁混合并且压制成片剂。实施例4：吸附物组合物：制备方法：将5g达格列净溶于200ml叔丁基甲基醚、400ml氯仿和400ml己烷的混合物中。向溶液中加入532g的avicelph101并且搅拌。在减压下历经1小时缓慢除去溶剂。在50℃和10mbar下进一步除溶剂8小时。片剂组合物：制备方法：将达格列净吸附物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合并且筛分。加入硬脂酸镁，并且将混合物混合。将制备的最终混合物压制成片剂。比较实施例1：片剂组合物：制备方法：将达格列净、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合并且筛分。加入硬脂酸镁，并且将混合物混合。将制备的最终混合物压制成片剂。比较实施例2：片剂组合物：制备方法：将达格列净、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和交联羧甲基纤维素钠在高剪切力制粒机中预混合。在混合过程中将乙醇喷雾到粉末混合物上，获得湿的颗粒。将颗粒在流化床处理机中干燥，与硬脂酸镁筛分混合，并且压制成片剂。比较实施例3：片剂组合物：制备方法：将达格列净、微晶纤维素、乳糖一水合物、交联聚维酮和胶体无水二氧化硅混合并且筛分。加入硬脂酸镁，并且将混合物混合。将制备的最终混合物压制成片剂。表2：单个片剂中达格列净分析测定(含量均一性)1可接受值(av)通常用于评价含量均一性的计算测量。av的通用计算基于与目标值(最常见100％)的平均含量差异的综合(composite)标准和单个含量分析的变异性(以标准偏差表示)，并且使用下列公式计算：|m-x|+ks其中，m＝参考值，取决于目标值和单个含量平均值x＝单个含量平均值k＝可接受常数，(如果n＝10，则k＝2.4，如果n＝30，则k＝2.0)s＝样品标准偏差。高于10(优选高于15)的可接受值(av)被认为是不可接受的含量均一性指标。如表2所示，相比比较实施例1和2，实施例1-4显示出优良的含量均一性。表3：达格列净稳定性表3显示了稳定性试验结果。样品暴露于应激和加速条件储存，之后用hplc方法分析。由表3可见，相比比较实施例1和2，实施例1-4中描述的样品在应激和加速条件下储存后保持稳定，特别是没有观察到的增加的降解趋势或非常小。达格列净片剂的溶出试验是用下列参数进行：500ml0.1mhcl溶出介质，装置2，50rpm，峰型溶出杯，37℃。一些试验还在ph6.8的磷酸盐缓冲液中进行。图1显示了实施例1、2和3以及比较实施例1、2、3和4的溶出特性。对于实施例1、2、3和4获得了达格列净的快速且完全溶出，其中大部分物质在最初5分钟内溶出。比较实施例1和3的达格列净的溶出更缓慢，在30至45分钟内达到完全释放达格列净。比较实施例2在50rpm搅拌下达格列净没有达到完全从片剂中释放。需要在试验结束时旋转增加至150rpm5分钟，以完成从比较实施例2中释放。由图1所示的溶出特性，可以得出结论实施例1、2、3和4相比比较实施例1、2和3具有优异的溶出度。发现比较实施例2的溶出度是不适合的。图2显示了比较实施例2获得的三组溶出特性。再次显示了比较实施例2不希望的低溶出特性，并且获得另外两组结果。发现这些结果组之间的变异性非常大。溶出特性的变化是不能接受的，因为从片剂中释放物质表明体内表现。对于其它样品(实施例1、2、3、4和比较实施例1和3)没有发现溶出结果的该变异性。当前第1页12当前第1页12