本发明具体涉及一种小金方二元释药系统及其制备方法与用途。
背景技术：
小金丸源于清代王洪绪《外科证治全生集》，由麝香、制草乌、木鳖子、枫香脂、地龙、五灵脂、乳香、没药、当归、京墨共10味药组成，功效散结消肿、化瘀止痛，主要用于治疗痰气凝滞所致的瘰疬、瘿瘤、乳岩、乳癖等证，是目前临床治疗乳腺疾病的首选中成药。
现代药理研究的发展进一步拓宽了小金丸的适应症范围，目前临床上小金丸常用于甲状腺瘤、甲状腺囊肿、多发性神经纤维瘤、淋巴肉瘤、脂肪瘤、骨肿瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、胸腺腹腔炎性包块和脓肿、带状疱疹、聚合型痤疮、乳房纤维瘤、肠结核、骨与关节结核等疾病的早期，证属寒湿凝聚、痰淤互结者。以上疾病通常表现出肿硬作痛的病理特征，局部常出现肿、痛的炎性表现。西医常使用镇痛抗炎药来缓解患者不适，再根据具体病症辅以免疫调节剂、激素类药物或抗癌药，带来一系列不良反应，严重降低患者生活质量。中医药在治疗此类疾病方面疗效显著，中医认为此类疾病多由痰气凝滞所致，治疗宜温经散寒，化痰散结。小金丸散结消肿，化瘀止痛，标本兼治。
然而，小金丸为糊丸，质地坚硬细密，碎裂困难，对于不同规格的小金丸，患者打碎程度各不相同，甚至忽略医嘱，直接吞服。且小金丸体外溶散较慢，实验研究表明部分规格小金丸的体外溶散时间甚至超过12小时，严重影响其生物利用度，不能快速发挥抗炎镇痛作用，缓解患者不适症状，制约小金丸稳定持续地发挥其特有的临床疗效。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供了一种小金方二元释药系统。
本发明小金方二元释药系统，它由速释部位和缓释部位组成；
所述速释部位是由小金方药物的提取物与固体分散体载体辅料形成的固体分散体；
所述缓释部位是小金方药物提取后的药渣。
其中，所述小金方药物由如下配比药材组成：
麝香20～40份、制草乌130～170份、木鳖子130～170份、枫香脂130～170份、地龙130～170份、五灵脂130～170份、乳香65～85份、没药65～85份、当归65～85份、京墨8～16份；
优选地，所述小金提取物是指下述配比药材的提取物：
麝香30份、制草乌150份、木鳖子150份、枫香脂150份、地龙150份、五灵脂150份、乳香75份、没药75份、当归75份、京墨12份。
其中，所述小金方药物的提取物为醇提物，优选为30～50％乙醇，进一步优选所述乙醇为40％的乙醇；所述药渣为醇提取的药渣。
其中，所述小金方药物按照如下方法提取：配方量的小金方药材粉末经30％～50％乙醇水溶液浸提2～4小时，料液比为1:15～1:10，分离浸提液，得提取物和药渣；优选地，所述小金方药物按照如下方法提取：取小金方药物，按料液比1:10加入40％乙醇水溶液，浸提3小时。
其中，所述固体分散体载体辅料为聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇6000、二氧化硅中的一种或几种的组合物；优选所述固体分散体载体辅料为二氧化硅。
其中，所述小金方药物与固体分散体载体辅料的重量比例为(60～80)：(10～40)；优选为80:20。
其中，所述二元释药系统由速释部位与缓释部位均匀混合而成。
其中，所述制剂为口服制剂，优选的所述口服制剂为散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
本发明还提供了前述的二元释药系统的制备方法，它包括如下步骤：
1)小金提取物提取：取配方量的小金方药粉，提取，得提取液；
2)固体分散体制备：取配方量的载体辅料，加入步骤1)所得提取液中，制得固体分散体；
3)二元释药系统制备：将步骤1)提取后剩余药渣干燥至无醇味，与步骤2)所得固体分散体混合，干燥，即得。
所述方法还包括如下步骤：
步骤3)所得二元释药系统，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成制剂。
步骤1)所述提取方法为：将配方量的小金方药材粉末经30％～50％乙醇水溶液浸提2～4小时，料液比为1:15～1:10，得到浸提液；优选地，步骤1)所述提取方法为：将配方量的小金方药材粉末经40％乙醇水溶液浸提3小时，料液比为1:10，得到浸提液；
和/或，步骤2)所述固体分散体制备方法为：取配方量的载体辅料，加入步骤1)所得提取液中，超声10～30min，旋蒸至溶剂基本挥干，旋蒸温度为40～50℃，30～50℃烘干，即得固体分散体；优选地，步骤2)所述固体分散体制备方法为：取配方量的载体辅料，加入步骤1)所得提取液中，超声20min，旋蒸至溶剂挥干，旋蒸温度为45℃，40℃烘干，即得固体分散体；
和/或，步骤3)中采用打底套色法将药渣与固体分散体混合均匀；和/或，步骤3)中混合物干燥是指45℃下干燥至含水量3％以下。
本发明还提供了前述二元释药系统在制备治疗乳腺疼痛的药物中的用途。
本发明的小金方二元释药系统，速释部位具有突释作用，能在短时间内释放大量药效成分，缓释部位具有缓释作用，能持续缓慢的释放药效成分。速释部位快速释放药效成分，能快速发挥镇痛抗炎作用，缓解乳腺增生等乳腺疾病的不适症状；缓释部位缓慢释放药效成分，能持续稳定发挥消肿散结的药理作用，速释与缓释结合，构建科学的二元释药体系，既能快速缓解患者的不适症状，又能缓慢消除疾病起因，达到标本兼治的作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明实施例中的小金药粉中，包含麝香30g、制草乌150g、木鳖子150g、枫香脂150g、地龙150g、五灵脂150g、乳香75g、没药75g、当归75g、京墨12g。
实施例1本发明小金方二元释药系统的制备
1、原辅料
小金药粉 80g
二氧化硅 20g
2、制备方法
1)小金提取物提取：取小金药粉，按料液比1:10加入40％乙醇水溶液，浸提3小时，分离浸提液，即得；
2)固体分散体制备：取二氧化硅，上述加入浸提液中，超声20分钟，旋蒸至溶剂基本挥干，旋蒸温度为45℃，40℃烘干，即得固体分散体；
3)二元释药系统制备：步骤1)浸提后剩余药渣干燥至无醇味，采用打底套色法与步骤2)所得固体分散体充分混合均匀，45℃干燥至含水率小于3％，即得。
实施例2本发明小金方二元释药胶囊的制备
1、原辅料
小金药粉 60g
二氧化硅 40g
2、制备方法
1)小金提取物提取：取小金药粉，按料液比1:12加入50％乙醇水溶液，浸提2小时，分离浸提液，即得；
2)固体分散体制备：取二氧化硅，加入上述浸提液中，超声10分钟，旋蒸至溶剂基本挥干，旋蒸温度为40℃，30℃烘干，即得固体分散体；
3)二元释药胶囊制备：步骤1)浸提后剩余药渣干燥至无醇味，采用打底套色法与步骤2)所得固体分散体充分混合均匀，45℃干燥至含水率小于3％，装胶囊，每粒胶囊填充药粉0.5g，即得。
实施例3本发明小金方二元释药丸剂的制备
1、原辅料
小金药粉 60g
二氧化硅 10g
2、制备方法
1)小金提取物提取：取小金药粉，按料液比1:15加入30％乙醇水溶液，浸提4小时，分离浸提液，即得；
2)固体分散体制备：取二氧化硅，加入上述浸提液中，超声30分钟，旋蒸至溶剂基本挥干，旋蒸温度为50℃，50℃烘干，即得固体分散体；
3)二元释药丸剂的制备：步骤1)浸提后剩余药渣干燥至无醇味，采用打底套色法与步骤2)所得固体分散体充分混合均匀，45℃干燥至含水率小于3％，每100g粉末用淀粉5g制稀糊，泛丸，低温干燥，即得。
下面通过实验例证明本发明小金方二元释药系统具有二元释药特性：
实验例1小金方二元释药胶囊制剂与小金丸传统丸剂体外释药行为对比研究
1、小金方二元释药胶囊制剂与小金丸的制备
1)小金方二元释药胶囊的制备：将实施例1所得小金方二元释药系统装胶囊，每粒胶囊填充药粉0.5g，即得；
4)小金丸传统丸剂的制备：参照2015年版《中国药典》小金丸项下制法制备。
2、体外溶出度测定
分别称取适量胶囊剂与丸剂(均含0.3g小金药粉)，照中国药典2015版二部附录小杯法，以超纯水200ml为溶出介质(经脱气处理)，转速75转/分钟，于30、35、40、45、55、70、85分钟时取溶液1ml，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，将取出的溶液经0.22μm的微孔滤膜滤过后，取续滤液，装进样瓶，以LC-MS/MS对溶出液中的阿魏酸、欧当归内酯A、β-乳香酸、3-乙酰基-11酮基-β-乳香酸、肌苷、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱、苯甲酰乌头原碱、新乌头碱、次乌头碱、乌头碱等脂溶性成分与水溶性成分进行含量测定。并计算累积溶出度。实验结果如表1和表2所示。
表1胶囊剂体外累积溶出度
表2传统小金丸体外累积溶出度
从表1可以看出，二元释药胶囊在胶囊壳破碎后，短时间内(30min)水溶性成分和脂溶性成分均存在突释现象，随后有效成分释放速率减慢，体现出先突释，后缓释的释药规律；从表2可以看出，传统小金丸体外溶散缓慢，脂溶性成分和水溶性成分累积溶出率较低，累积溶出率增长速度较为缓慢。
上述实验说明，本发明的小金方二元释药系统，速释部位具有突释作用，能在短时间内释放大量药效成分，缓释部位具有缓释作用，能持续缓慢的释放药效成分，且从35min～85min的缓释效果明显。
下面通过对比例证明本发明小金方二元释药系统能快速抗炎镇痛：
对比例1本发明快速缓解疼痛性乳腺疾病不适症状疗效验证试验
1、试验对象
未绝经及未行卵巢切除女性乳腺增生症并伴有明显经期疼痛症状患者120例，年龄25～45岁。排除其他影响性激素的疾病以及排除正在接受其他疾病治疗而影响激素水平正常的患者。采用随机数字表法分为新型制剂组和对照组各60例，两组病程、年龄等资料无显著性差异，具有可比性。
2、给药方式
对照组：在进行乳腺增生常规治疗的同时，对照组按药典小金丸项下用法服用小金丸1.2g，一日两次。一个疗程一个月，连续治疗两个疗程。
二元释药系统组：在进行乳腺增生常规治疗的同时，治疗组服用折合剂量的小金二元释药胶囊(实施例1的二元释药系统装胶囊制得，每粒胶囊填充药粉0.5g)，一日两次。一个疗程一个月，连续治疗两个疗程。
3、疗效标准
以经期乳腺疼痛是否减轻为依据。
4、试验结果
试验结果如表3所示。
表3本发明小金方二元释药系统快速缓解疼痛性乳腺疾病对照组与治疗组疗效比较
从表3可以看出，本发明小金方二元释药系统治疗疼痛性乳腺疾病的有效率为60％，小金丸治疗疼痛性乳腺疾病的有效率为25％
说明，本发明小金方二元释药系统可用于快速缓解疼痛性乳腺疾病的不是症状。
综上，本发明的小金方二元释药系统，速释部位具有突释作用，能在短时间内释放大量药效成分，缓释部位具有缓释作用，能持续缓慢的释放药效成分。速释部位快速释放药效成分，能快速发挥镇痛抗炎作用，缓解乳腺增生等乳腺疾病的不适症状；缓释部位缓慢释放药效成分，能持续稳定发挥消肿散结的药理作用，速释与缓释结合，构建科学的二元释药体系，既能快速缓解患者的不适症状，又能缓慢消除疾病起因，达到标本兼治的作用。