本发明涉及医药领域，具体涉及4-氨基哌啶类化合物的医疗用途。
背景技术：
：糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病的重要慢性并发症，目前位居透析治疗原发病的第一位，而且患病人数逐年增加，已经成为全世界范围内日渐突出的健康问题。中国每年糖尿病的发病率在不断上升，患病人数仅次于印度，居世界第二位。长年糖尿病导致肾脏的滤过功能被破坏，最初表现为微量白蛋白尿。随着病程延长，尿蛋白增加，肾脏排除血中毒素的能力逐渐减退，最终发展为终末期肾病，只能依靠血液透析或肾移植来维持生命(NEngJMed,2001,345(12)：861-869.)。在发病早期出现尿微量白蛋白时是可逆的。若积极治疗消除蛋白尿，可减轻肾脏损害，大大提高糖尿病患者的生存质量(Biol.Pharm.Bull.2006,29(5):933-937)。目前，临床药物血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可以阻止70％的微量白蛋白尿患者的肾脏病变过程。但是有部分患者不能耐受ACEI，由于其可引起咳嗽、血管性水肿和高钾血症等副作用；而ARB不能显著抑制醛固酮生成。因此，积极寻找行之有效的其他辅助治疗方法是必然的。文献报道阻断L型钙离子通道能够舒张入球小动脉从而增加肾小球内压(Homma,K.etal.Renalmicrocirculationandcalciumchannelsubtypes.Curr.Hypertens.Rev.2013(9):82–186)。临床上已经发现L型和N型钙离子通道阻断剂西尼地平(cinildipine，降压药)具有明显降低DN患者尿微量白蛋白的作用，并且其降低血肌酐的作用明显强于ACEI和ARB(JournalofDiabetesanditscomplications2007,21(4):252-257.)，提高了肾功能的恢复，目前用于糖尿病肾病的辅助治疗。中国专利200510079136.7“4-氨基哌啶类化合物及其医药用途”公开了一种4-氨基哌啶类化合物、其制备方法以及在预防和/或治疗疼痛和由阿片类等镇痛药物引起的成瘾性和耐受性等病症的药物的用途。中国专利201110044362.7“4-氨基哌啶类化合物的新用途”公开了4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备治疗或辅助治疗肿瘤等药物中的用途。文献(Zhang，S.Z.，etal.，C101，anovel4-amino-piperidinederivativeselectivelyblocksN-typecalciumchannels.EurJPharmacol.2008.587(1-3)：p.42-7.)公开了一种4-氨基哌啶类化合物是一种针对N型钙通道的高选择性阻滞剂，具有开发新型镇痛剂的潜力。目前，尚未有4-氨基哌啶类化合物用于制备糖尿病肾病治疗药物的报道。技术实现要素：本发明公开了式I(见附图1)所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途。其中：R1和R2各自独立地代表氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、取代的C3-8环烷基、C1-6烷氧基、C5-20芳基、C5-20芳氧基、取代的C5-20芳基、C5-20杂芳基、C5-20杂芳氧基、取代的C5-20杂芳基、C5-20杂环基、取代的C5-20杂环基、C5-20杂环基氧基；g代表C0-8亚烷基、取代的C1-8亚烷基或羰基；m代表C1-8亚烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定义同R2，并且n＝0-6；R3代表氢原子、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、C5-20芳基、取代的C5-20芳基、C3-20杂环基、取代的C5-20杂环基、C5-20杂芳基、取代的C5-20杂芳基、C3-10环烷基、取代的C3-10环烷基；所述的取代基独立地选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、氰基、硝基、巯基、三氟甲基、氨基、C1-8烷基氨基、N,N-二C1-8烷基氨基、C1-8磺酰基、羟基、苯氧基、C5-20杂芳氧基、C5-20芳基、C5-20杂环基、C5-20杂芳基，任选地，这些取代基本身还可以进一步被选自叔丁基、甲基、三氟甲基、氯、氟、溴、甲氧基、乙氧基、羟基、二甲氨基、二乙氨基和亚甲二氧基的取代基一或多取代；条件是，当R2为氢，g和/或m为-CH2-或-CH2CH2-时，R1和R3不能为羟基、乙基、苯基、苯氧基或3,4-二甲氧基苯基；当R2为氢，m为-CH2CH2-，R3为乙基、苯氧基或3,4-二甲氧基苯基，并且g为烯丙基时，R1不能为苯基；当R2为氢，m为-CH2CH2-，R3为乙基、苯氧基或3,4-二甲氧基苯基，并且g为-CH2CH2CH2CH-时，R1不能为被甲氧基或氟取代的苯基；当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3,4-二甲氧基苯基，并且g为-CH2-或-CH2CH2-时，R1不能为羟基、乙基、苯基、苯氧基或3,4-二甲氧基苯基；当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3,4-二甲氧基苯基，并且g为烯丙基时，R1不能为苯基；当R2为氢，g和/或m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2时，R1和/或R3不能为3,4-二甲氧基苯基；当R2为氢，m为-CH2CH2CH2CH(CN)CH(CH3)2，R3为3,4-二甲氧基苯基，g为-CH2CH2CH2CH-时，R1不能为被甲氧基或氟取代的苯基。根据上述式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途，本发明进一步公开了其中式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐为选自如下的化合物或其可药用盐：其中：R1为氢、苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-溴呋喃-2-基、3,5-二甲基-4-羟基-苯基、3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3,4-亚甲二氧基-苯基、4,5-亚甲二氧基-2-氯-苯基、4,5-亚甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3,5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基；R2为氢、3-甲基丁基、3-甲基-2-烯-1-丁基、2-甲氧基乙基、2-乙基丁基、己基、辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、环丙甲基、2-环丙基乙基、2-吡咯乙基、2-(N-乙基吡咯-2-基)-乙基、环戊基、环己基、3,4-二甲氧基苯乙基；R3为氢、苯基、芴基、4-二甲氨基苯基、2-甲氧基-4-二甲氨基苯基、4-二乙氨基苯基、5-甲基呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-溴呋喃-2-基、3,5-二甲基-4-羟基-苯基、3,5-二溴-4-羟基-苯基、3,5-二甲氧基-4-羟基-苯基、3,5-二叔丁基-4-羟基-苯基、4-甲氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-己氧基苯基、4-氰基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、2-苄氧基苯基、3,4-亚甲二氧基-苯基、2-氯-4,5-亚甲二氧基-苯基、4,5-亚甲二氧基-2-溴-苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3,5-二(三氟甲基)-苯基、4-(1-哌啶基)-3-硝基-苯基、4-(1-吡咯基)-3-硝基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-4-苄氧基-苯基、叔丁氧基、3-溴-4-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2-羟基-4,5-二氯-苯基、2-甲氧基-4-溴-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、3-溴-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-硝基-苯基、4-(4-氟-苄氧基)-苯基、5-苯基-呋喃-2-基、3-甲氧基-4-羟基-苯基、3,4,5-三甲氧基-苯基、2-羟基-4-溴-苯基、4-[(2-氰基乙基)甲胺基]-苯基、2-(4-氯苯基巯基)-苯基；g为C0-4亚烷基或羰基；m为C1-6亚烷基、-(CH2)nCHR4-，其中R4的定义同R2，并且n为0、1、2、3、4、5、或6。根据上述式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途，本发明进一步公开了式I所示的4-氨基哌啶类化合物或其可药用盐为选自如下1-71化合物或其可药用盐：(1)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(2)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(3)N-苄基-N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(4)N-(3-甲基-2-丁-烯-1-基-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(5)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-甲基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-丙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(6)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-1-苄基-哌啶-4-胺；(7)N-(3-甲基丁基)-N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(8)N-(3-甲基丁基)-N-[(3,4二氯-2-羟基)苄基]-1-苄基-哌啶-4-胺；(9)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-二甲氨基苄基)-1-(4-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺；(10)N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(11)N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(12)N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄基)-哌啶-4-胺；(13)N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-[3,5-二(三氟甲基)苄基]-哌啶-4-胺；(14)N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-叔丁基苄基)-哌啶-4-胺；(15)N-[3-(5-甲基呋喃-2-基)-3-甲基丙基]-N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(16)N-(1-己基)-N-(4-氟苄基)-1-[3-硝基-4-(1-哌啶基)-苄基]-哌啶-4-胺；(17)N-[1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-氟苄基)-哌啶-4-胺；(18)N-环己基-N-(1-辛基)-1-(4-硝基苄基)-哌啶-4-胺；(19)N-(2-甲氧基乙基)-N-(5-甲基-噻吩甲基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(20)N-[1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；(21)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；(22)N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-(4-二乙氨基苄基)-哌啶-4-胺；(23)N-(2-乙基丁基)-N-(4-氟苄基)-1-[(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-哌啶-4-胺；(24)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(25)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(26)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(27)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[4-(3,5-二甲基-4-苄氧基)苄基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(28)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(29)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-苄氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(30)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(4-异丙氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(31)N-(1-甲基-3-苯基-丙基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(32)N-(环己基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-胺；(33)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-苄氧基苄基)-1-(3-苄氧基苄基)-哌啶-4-胺；(34)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；(35)N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-二乙氨基苄基)-哌啶-4-胺；(36)N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-丁氧基苄基)-哌啶-4-胺；(37)N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-乙基苄基)-哌啶-4-胺；(38)N-(1-辛基)-N-(4-苄氧基苄基)-1-(4-氰基苄基)-哌啶-4-胺；(39)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-1-苄基-哌啶-4-胺；(40)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-氯-5-硝基-苄基)-1-(4-己氧基苄基)-哌啶-4-胺；(41)N-[1-(2,3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(42)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[2-((4’-氯-苯基)巯基)-苄基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(43)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-(2-芴甲基)-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；(44)N-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-N-[(5-苯基-呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苯基)-哌啶-4-胺；(45)N-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲基呋喃-2-基)-甲基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(46)N-[1-(4-苄氧基苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(47)N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-丁氧基苄基)-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(48)N-(2-甲氧基乙基)-N-[2-甲基-(3,4-亚甲二氧基苯基)-丙基]-1-(4-二甲氨基苄基)-哌啶-4-胺；(49)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(50)N-[1-(4,5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(51)N-[1-(4,5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(52)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-苄氧基苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(53)N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(54)N-(3-甲基-1-丁基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(55)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(56)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4,5-亚甲二氧基-2-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(57)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-氯-4-氟-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(58)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(4,5-亚甲二氧基-2-溴-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(59)N-[1-(4,5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-[(5-溴-呋喃)-2-基-甲基]-哌啶-4-胺；(60)N-[1-(4,5-亚甲二氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-3-戊烯-1-基]-1-(3,5-二叔丁基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-胺；(61)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3,5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(62)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(63)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯乙基-哌啶-4-胺；(64)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3,5-二甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(65)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(2-羟基-5-溴-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(66)N-(3-甲基-1-丁基)-N-(3-甲氧基-4-羟基-苄基)-1-苯丙基-哌啶-4-胺；(67)N-(3-甲基-丁-2-烯基)-N-苄氧基苯基-1-[2-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，3-噻唑烷-4-酮]丙基-哌啶-4-胺；(68)N-[1-((5-溴呋喃-2-基)-甲基)-哌啶-4-基]-1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺；(69)(4-氟苄基)-[1-(4-二乙胺基苄基)-哌啶-4-基]-(2-乙基丁基)-胺；(70)N-[1-((5-溴呋喃-2-基)-甲基)-哌啶-4-基]-1-(2，3-二甲氧基苯基)-4-甲基-3-烯-1-戊胺二盐酸盐；或(71)(4-氟苄基)-[1-(4-二乙胺基苄基)-哌啶-4-基]-(2-乙基丁基)-胺三盐酸盐。其中，化合物71的结构式如下式II所示(见附图2)：上述化合物1-71的制备可以参考中国专利200510079136.7，以及文献Zhang，S.Z.，etal.，C101，anovel4-amino-piperidinederivativeselectivelyblocksN-typecalciumchannels.EurJPharmacol.2008.587(1-3)：p.42-7.。本发明在实验中发现，4-氨基哌啶类化合物可浓度依赖性阻断非洲爪蟾卵母细胞异源性表达的N型钙离子通道，其中化合物71阻断作用显著，其半数抑制浓度为2.2±0.6μM。利用Ⅱ型糖尿病肾病大鼠动物模型，发现以化合物71为代表的4-氨基哌啶类化合物能够显著降低糖尿病肾病大鼠的尿微量白蛋白、血尿素氮和血肌苷水平。与目前临床用于辅助治疗糖尿病肾病的西尼地平相比，在降低尿微量白蛋白和血肌苷方面的作用与西尼地平相当；而在降低血尿素氮方面的作用明显强于西尼地平，能够更好的促进肾功能的恢复，具有明显的优势。4-氨基哌啶类化合物特异性的阻断N-型钙离子通道，是新型的可以口服的高选择性的N型钙通道阻断剂，可避免阻断L-型钙离子通道引发的增加肾小球内压的副作用。因此，开发高选择性的N型钙通道阻断剂，制备糖尿病肾病治疗药物，可以增强疗效，降低副作用，为临床提供更加安全有效的治疗糖尿病肾病的新型药物。附图说明图1：为4-氨基哌啶类化合物结构式I；图2：为4-氨基哌啶类化合物(4-氟苄基)-[1-(4-二乙胺基苄基)-哌啶-4-基]-(2-乙基丁基)-胺三盐酸盐结构式；图3：4-氨基哌啶类化合物对爪蟾卵母细胞表达的N型钙离子通道电流的量效关系曲线图。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器及实验动物，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例1：N型钙离子通道(α1B/β1b/α2δ)cRNA的制备将N型钙离子通道(α1B/β1b/α2δ)cDNA(通过常规的生物学手段例如提取RNA、反转录等手段制备)线性化后，使用体外转录试剂盒(PromegaP1300)按说明操作将其转录成cRNA，再按照DNA的纯化步骤对cRNA进行纯化，加适量的去核酶水溶解cRNA，并保存于-70℃备用。实施例2：爪蟾卵母细胞异源性表达系统的构建冰浴麻醉非洲爪蟾30min后，下腹部切口取1cm2左右的卵巢小叶，浸于无Ca2+的OR-2溶液中(mol/L，NaCl100，KCl2.0，MgCl22.8，HEPES5.0，青霉素1×105U/L，链霉素100mg/L；pH7.6)。室温下，在含1.5g/L的胶原酶溶液中轻摇1.5h，用OR-2溶液反复冲洗细胞3-4次。挑选出外观饱满、表面光滑的V-VI期的卵母细胞，置于含ND-96溶液中(mmol/L，NaCl96，KCl2，MgCl21，CaCl21.8，HEPES5；pH7.6)，放入SP-250A型生化培养箱中培养，培养温度为18℃，培养过程中用ND-96溶液给卵母细胞换液。培养1天后，使用微量注射仪把N型钙离子通道(α1B/β1b/α2δcRNA)亚基注入爪蟾卵母细胞中，注射量为50nl，注射后把卵母细胞放在18℃的培养箱中继续培养，48h后N型钙离子通道不同亚基即表达于卵母细胞膜上，即得到爪蟾卵母细胞异源性表达系统。实施例3：N型钙离子通道量效关系曲线特征利用实施例2中构建的爪蟾卵母细胞异源性表达系统，采用双电极电压钳记录方法，记录N型钙离子通道电流，具体的操作步骤按照仪器说明进行。随着化合物71浓度的逐步升高，其对钙离子电流的抑制率逐渐增大，用Hill方程(I/Imax＝1/[1+(A/IC50)H])进行拟合，得到IC50值为2.2±0.6μM。化合物71对爪蟾卵母细胞瞬时表达的N型钙通道的浓度依赖作用见附图3。实施例4:化合物71对Ⅱ型糖尿病肾病大鼠的尿微量白蛋白的作用选取20只健康成年雄性SD大鼠(周龄为8周，体重为190～220g)为研究对象，始终以高糖高脂饲料喂养。喂养4周后，所有大鼠实验前禁食12h。两组大鼠均以60mg/kg的链尿佐菌素(STZ)单侧腹腔注射，并于注射后72h检测大鼠空腹血糖水平，当血糖浓度>16.7mmol/L时则为Ⅱ型糖尿病大鼠造模成功。随机分为糖尿病肾病组及糖尿病肾病+化合物71组，每组各10只大鼠。两组大鼠普通饮食喂养3周后，收集大鼠24h尿液，采用磺基水杨酸法测定各组大鼠24h尿蛋白水平，当大鼠24h尿蛋白定量≥30mg时则确认为糖尿病肾病模型造模成功。所有大鼠在实验期间自由进食和饮水。成模后第5周开始以50mg.Kg-1和100mg.Kg-1灌胃的方式给予化合物71，每日一次，连续给药4周。整个实验期间不应用任何胰岛素或降低血糖的药物。24h尿量用大鼠代谢笼采集，一笼一鼠。24h尿微量白蛋白定量采用ELISA法检测，结果见表1。给予化合物71组，与糖尿病肾病模型组相比，能够明显降低尿中微量白蛋白的含量。表1.化合物71对Ⅱ型糖尿病肾病大鼠的尿微量白蛋白作用(x±s,n＝20)组别尿微量白蛋白(μg/24h)模型组1.59±0.57化合物71组(50mg.Kg-1)0.18±0.04*(100mg.Kg-1)0.13±0.06**P<0.05,与模型组比较，统计方法ANOVA。实施例5：化合物71对Ⅱ型糖尿病肾病大鼠的肾脏功能的影响。选取40只健康成年雄性SD大鼠(周龄为8周，体重为190～220g)为研究对象，造模方法同实施例4。随机分为糖尿病肾病组及糖尿病肾病+化合物71组和糖尿病肾病+西尼地平组，每组各10只大鼠。成模后第5周开始以50mg.Kg-1和100mg.Kg-1灌胃的方式给予化合物71，每日一次，连续给药4周。尿素氮和肌苷水平均代表肾脏功能的重要指标。其测量方法是经大鼠颈动脉获取血液标本，血液标本离心后弃沉淀留取上清液,用试剂盒检测血清尿素氮和血清肌酐的含量。与糖尿病肾病模型组相比，50mg.Kg-1和100mg.Kg-1化合物71组能明显降低血尿素氮和血肌酐的水平，且降低血尿素氮的作用强于西尼地平组。结果见表2。表2.化合物71对Ⅱ型糖尿病肾病大鼠的肾脏功能的影响(x±s,n＝40)组别血尿素氮(μM)血肌酐(mM)模型组28.59±6.57174.1±7.96化合物71组(50mg.Kg-1)9.18±5.04***31.8±6.98***(100mg.Kg-1)8.13±6.06***27.4±8.45***西尼地平组(50mg.Kg-1)14.8±7.94*#34.2±9.87****P<0.05,与模型组比较；#P<0.05,与化合物71组比较；***P<0.001，与模型组比较；统计方法ANOVA。当前第1页1 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