一种可降解载药封堵器、该封堵器成形及展开收拢方法与流程

本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种基于熔融沉积4d打印的可降解载药封堵器。

背景技术

先天性心脏病(chd)是最常见的出生缺陷类疾病，其中房间隔缺损(asd)、卵圆孔未闭(pfo)和室间隔缺损(vsd)等间隔类缺损占先心病总数的50％以上。

介入治疗通过股静脉穿刺，由输送系统将封堵器送至心脏缺损部位，具有靶向治疗、微创等优点。

形状记忆聚合物是智能材料的重要分支，可以感知外部刺激，实现临时形状和永久形状之间的变换。

3d打印技术属于增材制造领域，熔融沉积打印技术(fdm)是目前最常用的3d打印技术之一，将热塑性丝材通过送料机构进丝至打印喷头，打印喷头迅速将其加热融化并挤出，通过计算机辅助模型设计，层层堆积，完成三维模型的实体构造，具有精度高，适于打印复杂结构等优势。因而可实现复杂医疗器械及植入物的快速成型、个性化定制，在医疗领域发展迅速。4d打印将3d打印与形状记忆聚合物感知外界刺激随时间变化这一性能相融合。

目前，临床采用的封堵器支撑盘面多为镍钛钴合金丝制成，植入后长期在体内留存，金属与人体相容性差，易引起炎症及并发症，严重甚至产生镍中毒。

术后一般通过普通的注射给药，不仅在传输过程中血药浓度会有一定程度的衰减；在作用部位维持时间短，需多次给药，给病人带来身体上的痛苦，而且会导致体内血药浓度变化幅度大，导致治疗效果不佳，甚至产生毒副作用。

技术实现要素：

本发明是为解决镍钛钴合金丝封堵器不可降解，传统给药方式血药浓度波动大的问题，进而提供一种基于熔融沉积4d打印的可降解载药封堵器、该封堵器成形及展开收拢方法。

本发明为解决上述问题采用的技术方案为：

本发明提供一种基于熔融沉积4d打印的可降解载药封堵器，它主要由支撑结构和阻流膜组成；支撑结构为主要由可降解载药的形状记忆聚合物制成的具有双盘面的网状结构，阻流膜封装覆盖在两个盘面上。

进一步地，所述形状记忆聚合物为形状记忆聚乳酸、形状记忆聚己内酯、形状记忆壳聚糖、形状记忆聚氨酯中的一种或多种的混合。

进一步地，所述阻流膜为聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乳酸、聚己内酯、聚氨酯、聚丁二酸丁二醇酯中的一种或多种的混合。

进一步地，支撑结构的表面上加工有用于载药的微纳结构。

本发明还提供一种可降解载药封堵器的成形方法，包括：

一、通过计算机辅助设计，将含有可降解载药封堵器的.stl格式文件导入3d打印机；

二、将预先得到的形状记忆聚合物丝材通过导丝装置送入打印料口；所述形状记忆聚合物丝材为颗粒状或粉末状形状记忆聚合物经挤出机获得；

三、打印喷头迅速将聚合物丝材融化并挤出；

四、挤出的形状记忆聚合物丝材在打印台上快速冷却，层层堆积，完成可降解支撑结构的构造成形；

五、阻流膜采用编织方式覆盖在支撑结构的两个盘面上，完成可降解载药封堵器制备。

进一步地，将形状记忆聚合物、药物或显影剂三者以颗粒状或粉末状混匀后，通过挤出机，制成聚合物丝材。

更进一步地，药物成分为头孢呋辛、安可欣、克林霉素、阿莫西林、哌拉西林、青霉素钠的一种或多种的混合；显影剂为硫酸钡、金属钽、钼靶、泛影葡胺、碘海醇、碘他拉酸的一种或多种的混合。

本发明还提供一种可降解载药封堵器的展开收拢方法，包括：

一、将处于展开状态的封堵器加热至支撑结构的形状记忆聚合物的玻璃化转变温度以上；所述封堵器包括如下组分：四氧化三铁和形状记忆聚合物的混合物以及阻流膜；

二、对封堵器施加轴向拉力至封堵器的收拢状态，保持载荷并快速降温至所用形状记忆聚合物的玻璃化转变温度以下，固定该收拢状态；

三、将收拢状态的封堵器收入输送鞘管内，将鞘管头部送至心脏缺损处；

四、鞘管连通气泵，到达心脏缺损部位由气泵将封堵器推出鞘管；

五、对封堵器施加局部磁场，封堵器由收拢状态回复到展开状态。

本发明相比现有技术的有益效果是：

鉴于上述封堵装置及给药方式存在的问题，经过长时间的研究和实践，结合4d打印形状记忆聚合物技术终于获得了本发明。

一、本发明利用熔融沉积3d打印技术，精度高，成型快，适于打印复杂结构，并且可以实现个体化精准医疗；二、本发明中的封堵器兼具显影、载药、形状记忆、可降解四大优势，将显影成分、药物成分与形状记忆聚合物混合制备3d打印丝材；三、本发明利用微纳表面结构、聚合物原料中掺杂药物这两种载药机制，封堵器植入初期微纳结构释放药物、后期随着形状记忆聚合物的降解释放掺杂在聚合物中的药物，实现在不同的康复阶段释放不同药物的功能。避免了普通注射给药在传输过程中血药浓度的衰减而且减少了多次注射给病人带来的痛苦；四、本发明使用的材料为生物相容可降解材料，与金属封堵器相比，可避免金属中毒及并发症的出现；五、利用形状记忆聚合物对热、磁、溶液敏感的特性，实现封堵器的体外收拢/体内展开过程。

附图说明

图1为本发明基于熔融沉积4d打印的可降解载药封堵器的整体结构示意图；

图2为本发明的基于熔融沉积4d打印的可降解载药支撑结构的展开状态俯视图；

图3为本发明的基于熔融沉积4d打印的可降解载药支撑结构的展开状态仰视图；

图4为本发明的基于熔融沉积4d打印的可降解载药支撑结构的展开状态侧视图；

图5为本发明的基于熔融沉积4d打印的可降解载药支撑结构的收拢状态侧视图；

图6为本发明具有微纳结构的基于熔融沉积4d打印的可降解载药支撑结构的示意图；

图7为本发明基于熔融沉积4d打印的可降解载药封堵器的实物图(黑色封堵器为四氧化三铁和形状记忆聚合物丝材打印得到；白色封堵器为形状记忆聚合物丝材打印得到)。

具体实施方式

下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。

如图1所示，本实施方式的一种基于熔融沉积4d打印的可降解载药封堵器，它主要由支撑结构2和阻流膜1组成；支撑结构2为主要由可降解载药的形状记忆聚合物制成的具有双盘面的网状结构，阻流膜1封装覆盖在两个盘面上。

如图4所示展开状态下，支撑结构2的双盘面为右盘为小盘面和左盘为大盘面，图2是从右盘面侧看示意图，图3是从左盘面看的示意图，图7为支撑结构2的实物图。如图2和图3所示，双盘面均为花瓣形外形。如此设置，花瓣形结构的骨骼便于利用形状记忆聚合物的记忆功能实现封堵器展开和收拢变形，方便植入体内并达到封堵功能，提高封堵率，减少残余分流。可降解载药形状记忆聚合物支撑结构采用熔融沉积(fdm)3d打印技术成型。所使用的形状记忆聚合物的玻璃化转变温度在38-50℃范围内。

参见图6所示，支撑结构2的表面加工有用于载药的微纳结构。优选地，微纳结构为洞状结构或凹槽结构。如此设置，利用微纳结构载药，封堵器植入初期微纳结构释放药物、后期随着形状记忆聚合物的降解释放掺杂在聚合物中的药物，实现在不同的康复阶段释放不同药物的功能。避免了普通注射给药在传输过程中血药浓度的衰减而且减少了多次注射给病人带来的痛苦。微纳结构中浸润的药液为术后初期有利于患者康复的药液；也可在聚合物中加入康复阶段对患者有利的药物。

可降解载药形状记忆聚合物支撑结构采用的材料为具有生物相容性、可完全降解的形状记忆聚合物。优选地，形状记忆聚合物为形状记忆聚乳酸、形状记忆聚己内酯、形状记忆壳聚糖、形状记忆聚氨酯中的一种或多种的混合。

与上述配合使用的阻流膜1为聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乳酸、聚己内酯、聚氨酯、聚丁二酸丁二醇酯中的一种或多种的混合。

如图1-图7所示，还提供一种可降解载药封堵器的成形方法，包括：

一、通过计算机辅助设计，将含有可降解载药封堵器的.stl格式文件导入3d打印机；

二、将预先制得的形状记忆聚合物丝材通过导丝装置送入打印料口；所述形状记忆聚合物丝材为颗粒状或粉末状形状记忆聚合物经挤出机获得；

三、打印喷头迅速将聚合物丝材融化并挤出；打印机喷头温度(熔融温度)50-300℃，打印速度1-150mm/s；

四、挤出的形状记忆聚合物在打印台上快速冷却，层层堆积，完成可降解支撑结构的构造成形；

五、阻流膜采用编织方式覆盖在支撑结构的两个盘面上，完成可降解载药封堵器制备。

上述方案中，采用熔融沉积3d打印方法制备封堵器，3d打印机型号anycubici3mega，熔融沉积是3d打印的一种，而3d打印形状记忆聚合物就是4d打印。

为了改善给药和方便封堵器植入体内快速展开，进一步提高治疗效果。所述载药封堵器包含两种载药机制，一是含有药物成分的形状记忆聚合物丝材，二是具有载药的微纳结构表面。为此，上述步骤二中聚合物丝材中的聚合物可由以下替代：将形状记忆聚合物、药物或显影剂三者以颗粒状或粉末状混匀后，通过挤出机，制成聚合物丝材。如此制备得到的聚合物丝材含有形状记忆聚合物、药物和显影剂；

其中，形状记忆聚合物为形状记忆聚乳酸、形状记忆聚己内酯、形状记忆壳聚糖、形状记忆聚氨酯中的一种或多种的混合；

药物成分为头孢呋辛、安可欣、克林霉素、阿莫西林、哌拉西林、青霉素钠的一种或多种的混合；

显影剂为硫酸钡、金属钽、钼靶、泛影葡胺、碘海醇、碘他拉酸的一种或多种的混合。制备得到的聚合物丝材可按照质量百分比计的如下组分配置：形状记忆聚合物50％-98％，药物1％-25％，显影剂1％-25％。

上述配合制成的封堵器植入初期微纳结构释放药物、后期随着形状记忆聚合物的降解释放掺杂在聚合物中的药物，实现在不同的康复阶段释放不同药物的功能。避免了普通注射给药在传输过程中血药浓度的衰减而且减少了多次注射给病人带来的痛苦。本发明中的封堵器通过两种方式载药，微纳结构和将药物混入聚合物丝材中，载药封堵器进入人体直接作用于心脏部位，可实现靶向高效给药；而传统给药方式为口服或者注射，药物在输送(至心脏部位)过程中部分被吸收，血药浓度衰减；另外，混于形状记忆聚合物封堵器中的药物会随着封堵器随时间降解而缓慢释放，因此可持续给药。显影剂有利于封堵器在体内被定位并迅速送至缺损处，为快速展开提供时间保障。

如图1-图7所示，基于上述成形方法制备的可降解载药封堵器，还提供一种可降解载药封堵器的展开收拢方法，包括：

一、将处于展开状态的封堵器加热至支撑结构的形状记忆聚合物的玻璃化转变温度以上；所述封堵器包括如下组分：四氧化三铁和形状记忆聚合物的混合物以及阻流膜；

二、对封堵器施加轴向拉力至封堵器的收拢状态，保持载荷并快速降温至所用形状记忆聚合物的玻璃化转变温度以下，固定该收拢状态；

三、将收拢状态的封堵器收入输送鞘管内，将鞘管头部送至缺损处；

四、鞘管连通气泵，到达缺损部位由气泵将封堵器推出鞘管；

五、对封堵器施加局部磁场，封堵器由收拢状态回复到展开状态。

上述方法中，形状记忆聚合物的玻璃化转变温度在35-50℃范围内，利用形状记忆聚合物的记忆功能，通过远程磁驱动实现封堵器在体内的展开。四氧化三铁和形状记忆聚合物的混合物，按照质量百分比计组分配置：四氧化三铁1％-50％，形状记忆聚合物50％-99％。

四氧化三铁的作用是在封堵器施加局部磁场下，能感应磁场并产生热量，加热形状记忆聚合物，达到玻璃化转变温度后，利用形状记忆聚合物的记忆功能，封堵器会由步骤二的收拢状态回复到原始成形的展开状态。基于上述包括的组分，起初基于熔融沉积4d打印的展开状态下的支撑结构2进一步可含有如上前述的药物和显影剂成分。

为此，上述展开收拢方法的步骤三中通过微创手术经静脉输送，依靠封堵器中的显影剂定位，将鞘管头部送至缺损处；显影剂为硫酸钡、金属钽、钼靶、泛影葡胺、碘海醇、碘他拉酸的一种或多种的混合。

实施例一

如图2-图4及图6所示为基于基于熔融沉积4d打印的可降解载药封堵器的展开状态示意图。封堵器支撑结构为可降解形状记忆聚合物，为花瓣状、双盘细腰结构，其表面具有可载药的微纳结构2-1，如图6所示。植入前，将支撑结构2浸入到术后初期有利于患者康复的药液中，微纳结构2自动载药，根据药液浓度控制载药浓度。

实施例二

支撑结构2为可降解形状记忆聚合物，包括形状记忆聚乳酸、形状记忆聚己内酯、形状记忆壳聚糖、形状记忆聚氨酯中的一种或多种的混合；其玻璃化转变温度在38-50℃范围内，驱动方式为热驱动、溶液驱动及磁驱动的一种或多种。聚合物中混有四氧化三铁和显影剂，显影剂包括硫酸钡、金属钽、钼靶、泛影葡胺、碘海醇或碘他拉酸的一种或多种的混合，显影剂在输送及封堵器展开过程中起到定位功能，同时聚合物中还含有在康复阶段对患者有利的药物，包括头孢呋辛、安可欣、克林霉素、阿莫西林、哌拉西林、青霉素钠的一种或多种的混合。

可按照质量百分比计的如下组分配置：形状记忆聚合物50％-97％，药物1％-15％，显影剂1％-15％，四氧化三铁1％-20％。

实施例三

一种基于4d打印的可显影可降解载药封堵器展开收拢过程有如下：

驱动方式为磁驱动

一、将处于展开状态的封堵器加热至支撑结构的形状记忆聚合物的玻璃化转变温度以上；所述封堵器包括如下组分：四氧化三铁和形状记忆聚合物混合物以及阻流膜；

二、对封堵器施加轴向拉力至封堵器的收拢状态，保持载荷并快速降温至所用形状记忆聚合物的玻璃化转变温度以下，固定该收拢状态；

三、将收拢状态的封堵器收入输送鞘管内，将鞘管头部送至缺损处；

四、鞘管连通气泵，到达缺损部位由气泵将封堵器推出鞘管；

五、对封堵器施加局部磁场，封堵器由收拢状态回复到展开状态。

驱动方式为体温热驱动

一、将处于展开状态的封堵器加热至使用材料的相变温度以上；

二、对封堵器施加轴向拉力至封堵器的收拢状态，保持载荷并快速降温至所用形状记忆聚合物的玻璃化转变温度以下，固定该收拢状态；

三、将收拢状态的封堵器收入输送鞘管内，通过微创手术经静脉输送，依靠封堵器中的显影成分定位，将鞘管头部送至缺损处。在鞘管内注入生理盐水并通过体温加热至封堵器玻璃化转变温度以上，此时封堵器已具备自动展开的条件；

四、连通气泵，到达缺损部位由气泵将封堵器推出鞘管，封堵器自动展开。

驱动方式为溶液驱动

一、将处于展开状态的封堵器加热至使用材料的相变温度以上；

二、对封堵器施加轴向拉力至封堵器的收拢状态，保持载荷并快速降温至所用形状记忆聚合物的玻璃化转变温度以下，固定该收拢状态；

三、将收拢状态的封堵器收入输送鞘管内，通过微创手术经静脉输送，依靠封堵器中的显影成分定位，将鞘管头部送至缺损处。在鞘管内注入生理盐水，此时封堵器已具备自动展开的条件；

四、连通气泵，到达缺损部位由气泵将封堵器推出鞘管，封堵器自动展开。

实施例四

封堵器可实现个性化定制，根据患者缺损尺寸定制相应规格的封堵器，通过3d打印技术实现个体化精准医疗。封堵器自植入体内六个月开始降解，18个月后降解完全。

本发明已以较佳实施案例揭示如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可以利用上述揭示的结构及技术内容做出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施案例，但是凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施案例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属本发明技术方案范围。