本发明属于生物医药领域，尤其涉及药物设计领域，可用于分析优化设计先导药物。
背景技术：
快速预测先导药物分子结构的变化和其与靶标蛋白亲和力之间的关系对于先导药物优化非常重要。目前医药化学和计算化学研究人员在很大程度上只能依靠他们的经验来估计结构变化会产生的结果。这样的估计通常很容易出错，因为药物结构的变化会产生多方面的相互制约的效果，其结果常常出人意料，难以预测。
技术实现要素：
为克服上述遇到的技术问题，本发明提供一种辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，该算法可快速发现已知先导药物的不足之处，并且给出准确的改进解决方案，可有效节约先导药物的研发成本。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法，该算法将亲和自由能表达式(a)和化学势表达式(b)对能量方程的参数ai求一阶导数或二阶导数，可以得到通式(i)和通式(ii)；
其中，l表示药物分子，r表示蛋白靶标，rl表示结合物；x＝l、r或rl，c°表示标准浓度，e(a，r)表示分子构象r和所有分子参数a为变量的能量，该能量为势能与溶剂化能之和，分子参数a包括平衡时键长、力常数、电荷和范德华参数等。
表达式(ii)中，等式右侧角括号里的值是能量方程对参数ai求导的玻尔兹曼平均数，若参数ai为某原子j的电荷，则ai＝qj，那么
其中，qj为原子j的电荷，n为体系中原子的数量，d为分子内部的介电常数，rjk为原子j和k之间的距离，
本发明的计算机辅助先导药物优化设计的敏感性分析算法可根据亲和自由能计算结果来计算所要求解的导数的平均值。
例如：
因为zm的值已经算出，在自由能计算结果的基础上本发明的求导计算可以很快速地进行，静电势也就能计算得到。
因此，根据上面的表达式就可以计算出原子j处的平均势能的变化以及亲和自由能对这个原子电荷的导数；通过对药物分子上每个原子的电荷求导，可以得到有关亲和能对每个电荷的敏感度的信息，并指导如何调整每个原子的电荷到最佳值以提高亲和力。
例如，常识告诉我们如果一个药物分子的带负电荷的基团在蛋白受体的带正电荷的基团附近，那么增加该负电荷似乎可以增加亲和力；但本发明算法得出这并不是最佳的做法，因为该药物分子的负电荷基团在去溶剂化上损失的亲和力与其电荷成平方的关系，而其在静电作用力上的提高与其电荷只是线性关系；因此，药物分子上的电荷有一个最佳值，高于或低于该值都会导致亲和力的降低。
具体的最佳值取决于分子在发生亲和作用前后的形状变化以及整体电量的分布情况；同样地，自由能对其他参数求导；例如，对范德华参数求导可以确定哪些部分可以加入大的基团以提高范德华力；对二面角力常数求导可以确定哪些基团应该更加僵硬或柔软一些。
本发明的算法可发现已知先导药物的不足之处快速准确地给出最优解决方案，其具体有益效果在于：
(1)本发明的算法可提供有关参数的最佳值来提高先导药物亲和力，因此可以用来为药物分子上的某个位置的取代基选择提供指导；
(2)本发明的算法可捕捉到影响亲和力的诸多因素之间是如何相互作用的，此为该领域的研究人员的经验和直觉无法直接得到的关键数据；进而可帮助研究人员避开那些看似正确，实际上是错误的设计；
(3)本发明的算法可代替药物分子在药物优化设计上常常采用的猜想，从而大大减少所需的化学合成的工作量，更快达到提高先导药物亲和力的目标。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步说明。
本发明的算法具体应用方法分两步进行：
首先，根据该算法的求导计算结果修改相关的分子参数(如，原子电荷等)，然后根据新的分子参数在官能团数据库中查找相匹配的官能团来构建新的药物分子。
在第一步中，若只有一阶导数的数据，则采用最陡下降法对参数作最小化处理，最小化处理的每一步变化的大小将通过实验决定；若有二阶导数的数据，则可采用牛顿-拉夫森法对参数作最小化处理。
经第一步后，在求导对象是原子电荷的情况下药物分子将会有新的电荷分布。
在第二步中，引入网格技术，把药物分子放在网格当中，根据新的电荷分布计算每个网格点的静电势，然后与数据库中预先计算好的官能团的网格化的静电势相比较；可以使用同样的方法来优化范德华参数，根据优化了的参数来选择官能团；若有多个参数，则可以将这些优化的参数放在一起同时使用进而来选择官能团。
下面是具体应用该算法进行先导药物优化的一个实例：
通过高通量筛选，我们得到一种针对某靶标蛋白的先导药物，其具有以下的分子结构：
该先导药物ic50值只有42nm，优化目标是达到1nm以下。
通过对原子电荷的敏感性分析发现，吡唑环的电荷分配没有达到最佳值，尤其是-nh原子有改善的空间；对原子的范德华参数的敏感性分析得出了几乎同样的结果，需要对吡唑环上的官能团进行调整。
根据以上的敏感性分析得到的结果在数据库中匹配官能团，迅速找到了甲基来取代-nh上的氢原子，从而得到如下优化了的分子结构：
该分子对靶标蛋白的ic50值为0.37nm，其目前作为治疗精神分裂症的药物进入了临床ii期。
以上所述仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形、改进及替代，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。