一种人体安全可降解的微针阵列及其制造方法和模具与流程

本发明涉及医疗设备领域，尤其是涉及一种人体安全可降解的微针阵列及其制造方法和模具。

背景技术

利用生物可降解材料制作的微针给药作为一种新型无痛经皮给药的技术，可在皮肤上无痛地创造微米级的药物传输通道，增强皮肤对活性物质或药物，尤其是大分子药物的渗透性。因人体安全可降解微针给药技术具有的无痛、安全、易操作等优势，是未来药物经皮向体内传导实现治疗和诊断的发展方向。

微针给药技术使用的微针的高度一般为50微米至1000微米之间，可穿透具有天然保护作用的皮肤角质层(通常只有10微米至20微米)，但未达到神经末梢分布丰富的皮肤深层，不会产生痛觉，适合于微量活性物质、药物、基因、蛋白质或疫苗等制剂的透皮注射，将药物或活性物质释放到血液或细胞中。

在实际微针使用过程中，微针必须持续受到压力贴合在皮肤表面，同时对应区域的皮肤也不能产生过大的形变，在微针最终溶解之前必须保持与皮肤的紧密贴合，此过程将持续一到两个小时不等，往往导致注入量不够，或是长期将微针胶布贴在体表导致不美观等问题，不利于患者使用。故而需要一种一次刺入后，立刻拔出，但皮下部分将会断裂埋入的可降解微针，在达到同样的使用效果时大大的方便患者的诊断和治疗。

技术实现要素：

为了弥补上述现有技术的不足，本发明提出一种人体安全可降解的微针阵列及其制造方法和模具。

本发明的技术问题通过以下的技术方案予以解决：

一种人体安全可降解的微针阵列，包括衬底和在所述衬底上按预定间距排列的多个微针，每个微针包括相互连接的针头和针体，所述针头为锥形，所述针体的一端连接在所述衬底上，所述针体的另一端连接在所述针头的宽的一端。

优选地，所述微针阵列的面积在25cm²范围内，长宽比在1～20之间。

优选地，所述微针阵列中，微针的数量为每平方厘米不超过100根，最高排数为50，每排最高50根微针。

优选地，所述针头的宽的一端的直径在1μm～500μm之间，针头的长度在10μm～700μm之间，针头的尖端的角度≥5°且小于90°。

优选地，所述针头的宽的一端与所述针体的另一端的连接处的夹角大于0°且≤90°，所述针头和针体的长度和在10μm～1000μm之间；所述针体与针头宽的一端的连接处的直径小于所述针头宽的一端的直径。

优选地，所述针头为圆锥形，所述针体为圆柱形或者圆台形；当所述针体为圆台形时，所述针体的窄的一端与所述针头连接，所述针体的宽的一端与所述衬底连接。

一种制造微针阵列的模具，包括至少两个叠层，每个叠层的表面上具有多个半微孔和多个定位孔，所述叠层上的半微孔在叠层组合后，两两组合形成完整的微孔腔体，所述微孔腔体的形状与所述微针阵列中微针的形状相同，用于填充制备微针阵列中微针的材料溶液。

优选地，每个叠层上还设有多个楔槽，用于脱模时与脱模工具的配合。

一种用所述的模具制造微针阵列的方法，包括如下步骤：

(1)将多个叠层通过所述定位孔进行组合形成模具，所述模具上具有多个完整的微孔腔体，并在微孔腔体内形成脱模剂层；

(2)将制备微针阵列中微针的材料溶液填充于每一个微孔腔体内的脱模剂层上；

(3)在模具的表面形成高分子膜，作为微针阵列的衬底；

(4)待所述制备微针阵列中微针的材料的溶液干燥后，将叠层张开一定角度，沿所述微孔腔体的径向打开叠层进行脱模，得到所述微针阵列。

优选地，制备微针阵列中微针的材料溶液为人体安全可降解的高分子溶液和活性药物的混合物。

本发明的有益效果包括：

现有的技术中，生产的微针在使用过程中均需要保持刺入状态等待微针针体降解，此过程至少需要90min，而本发明中的微针刺入之后，立即提拉，针体部分将会断裂，针头部分将留在皮下进行降解给药过程，本发明的微针为带药物的实心微针，是以生物可降解材料为基质再混合药物制作出的，其生物可降解性能解决了微针在皮肤内难以处理这一难题，在一定程度是提高了微针的载药量，扩大了微针的应用范围，有望成为经皮给药系统的理想载体，具有非常好的应用价值。

现有的人体可降解性微针成品结构均为直刺结构，由于微针为亚微米级别大小，受限于现有的加工水平，无法在一块整体材料表面加工出具有类似本发明的倒钩结构的微针(针头为锥形，与针头连接的针体与针头是不同的形状，例如是圆柱形或者圆台形等)的微孔阵列。如果要通过现有的微针加工模具加工本发明的微针阵列，在成型之后取出微针的过程中，针头上锥体的底面会被模具挡住，无法在微针固化后将微针从一块整体的模具中分离出来，同时由于人体安全可降解微针的原材料为高分子材料，由于表面张力的原因，普通的闭孔结构中如果含有倒钩结构，原材料并不能很好的全部填隙，如果高分子溶液在加工过程中不能完全填充至微孔腔体，会导致最终形成的微针针头不完整，无法穿透皮肤角质层。而本发明的模具，叠层组合成完整模具时，叠层之间的接缝可以促进脱模剂在微孔腔体内的运动，使其能均匀涂布于微孔腔体内表面上，进而使得微针材料能更好的填充于微孔腔体内，同时可以在注入材料之后进行抽气来彻底排空型腔内的间隙，保证微针的完整性，而且脱模过程中的相对运动方向使得模具和微针不产生干涉，模具的运动方向基本垂直于微针针体(即沿着微针的径向进行提拉)。进一步的，如果改变叠层上的半微孔形状，理论上是能加工各种形状的微针阵列。

附图说明

图1是本发明的微针阵列的立体示意图；

图2是本发明一实施方式中单个微针的结构示意图；

图3是本发明另一实施方式中单个微针的结构示意图；

图4是本发明具体实施方式中的单个叠层的结构示意图；

图5是本发明具体实施方式中叠层组合成模具后的结构示意图；

图6是本发明具体实施方式中在皮肤中刺入微针阵列揭掉衬底前的示意图；

图7是图6揭掉衬底后微针留在皮肤中的示意图。

具体实施方式

下面对照附图并结合优选的实施方式对本发明作进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

如图1所示，本发明提供一种人体安全可降解的微针阵列，包括衬底1和在所述衬底1上按预定间距排列的多个微针2，每个微针2包括相互连接的针头21和针体22，所述针头21为锥形，所述针体22的一端连接在所述衬底1上，所述针体22的另一端连接在所述针头21的宽的一端。

在一些优选的实施方式中，还可以选择以下方案中的一者或者在不冲突的情况下的任意组合：

所述微针阵列的面积在25cm²范围内，长宽比在1～20之间。

所述微针阵列中，微针的数量为每平方厘米不超过100根，最高排数为50，每排最高50根微针。

设置以上微针阵列的密度、面积和长宽比范围，是为了考虑制作微针阵列时加工更加容易、脱模更好操作。

所述针头的宽的一端的直径在1μm～500μm之间(较优的是＞150μm≤500μm)，针头的长度在10μm～700μm之间，针头的尖端的角度≥5°且小于90°。

所述针头的宽的一端与所述针体的另一端的连接处的夹角大于0°且≤90°，所述针头和针体的长度和在10μm～1000μm之间；所述针体与针头宽的一端的连接处的直径小于所述针头宽的一端的直径。

所述针头为圆锥形，所述针体为圆柱形或者圆台形；当所述针体为圆台形时，所述针体的窄的一端与所述针头连接，所述针体的宽的一端与所述衬底连接。

如图2所示，为单个微针2的结构示意图，其中，针头21为圆锥形、针体22为圆柱形，针头的宽的一端的直径a在1μm～500μm之间(较优的是＞150μm≤500μm，如为400μm)，针头的长度b在10μm～700μm之间，针头的尖端的角度θ小于90°且≥5°。针头的宽的一端与针体的另一端的连接处的夹角γ＝90°，针头和针体的长度和l在10μm～1000μm之间。针体与针头连接处的直径c≥150μm且小于直径a(如直径c为180μm)。

如图3所示，为另一单个微针2的结构示意图，其中，针头21为圆锥形、针体22为圆台形，这样可以获得更大与衬底之间结合的面积，针头的宽的一端的直径a在1μm～500μm之间(较优的是＞150μm≤500μm，如为400μm)，针头的长度b在10μm～700μm之间，针头的尖端的角度θ小于90°且≥5°，针头的宽的一端与针体的另一端的连接处的夹角γ＜90°，针头和针体的长度和l在10μm～1000μm之间(如，针头的长度为450μm，针体的长度为200μm)，针体与针头连接处的直径c≥150μm且小于直径a(如直径c为160微米)，针体与衬底连接处的直径d在大于直径c且小于等于直径a。

本发明还提供一种制造微针阵列的模具，如图4和5所示，其包括至少两个叠层3，每个叠层3的表面上具有多个半微孔31和多个定位孔32，所述叠层上的半微孔在叠层组合后，两两组合形成完整的微孔腔体(如图5的顶面上的孔阵列所示)，所述微孔腔体的形状与所述微针阵列中微针的形状相同，用于填充制备微针阵列中微针的材料溶液。

模具的材料包括但不限于：铁、铜、镍、钛、铝、镁、硅中任一项或者其合金，例如非晶态合金，或是陶瓷模具，塑料模具，橡胶模具、玻璃模具等。每个叠层上还设有多个楔槽33，用于脱模时与脱模工具的配合。

本例中，半微孔优选是将完整的一个微孔腔体沿其轴向对称分成的，但微孔腔体的形状不局限于如图所示的形状，半微孔也不局限于对称分成。优选地，微孔腔体的高度(对应微针的针头和针体的总长度l)在50～650μm之间。叠层可以使用包括但不限于激光刻蚀工艺来制备，例如利用激光在单个叠层表面刻蚀出如图所示的半微孔阵列，阵列的面积为15.1*17mm²，定位孔在叠层上有多个，其轴向对称于叠层的中轴，定位孔的直径为3mm，通过将叠层上的定位孔将叠层组合起来后即可形成模具，在形成衬底之前，针体与衬底的连接处先作为微针的材料溶液的注入口。

本发明还提供一种用所述的模具制造微针阵列的方法，其包括如下步骤：

(1)将多个叠层3通过所述定位孔32进行组合形成模具，所述模具上具有多个完整的微孔腔体，并在微孔腔体内形成脱模剂层(例如通过注入脱模剂形成脱模剂层或者气相沉积脱模剂层)；

(2)将制备微针阵列中微针的材料溶液填充于每一个微孔腔体内的脱模剂层上；

(3)在模具的表面形成高分子膜(在这之前，也在模具的表面形成脱模剂层)，作为微针阵列的衬底；

(4)待所述制备微针阵列中微针的材料的溶液干燥后，将叠层张开一定角度，沿所述微孔腔体的径向打开叠层进行脱模，得到所述微针阵列。

使用时，可将模具固定定位在专门的台座中，脱模时，可将模具从台座中拆下，然后放入脱模装置上，脱模装置通过楔针与模具上的楔槽33相配合，通过垂直于微孔腔室的轴向方向施加压力，楔针向两侧撑开模具，使得叠层间产生间隙，打开模具，而后取出微针，如图5所示，为制成的微针阵列的局部立体示意图。

其中，制备微针阵列中微针的材料溶液为人体安全可降解的高分子溶液和活性药物的混合物。首先将制成固态微针的可溶性高分子材料和需要搭载的药物制成高分子混合溶液，然后将高分子混合溶液加热融化，注入到微孔腔体内，同时根据搭载的药物属性，选择不同的热熔温度；然后，通过高温干燥，使高分子溶液固化，最后将固态成型的微针与模具分离，最终形成人体可降解的微针阵列。

制备微针的高分子材料和制备衬底的材料可以各自独立地为以下这些材料的一者或者任意混合：聚酯、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、聚(3-羟基丁酸酯-共-戊酸酯)即phbv、聚(3-羟基丙酸酯)即php、聚(3-羟基己酸酯)即phh、聚(4-羟基酸)、聚磷酸肌酸(polyphosphagens)、pha-peg(聚羟基烷酸酯-聚乙二醇)、乙烯乙烯醇共聚物(evoh)、abs[聚(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)]树脂、10-乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚已内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、聚(丙交酯-共-乙醇酸交酯)即plga、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酐、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(酪氨酸芳基酯)、聚亚烷基草酸酯、聚氨酯、硅酮、聚酯、聚烯烃、聚5-异丁烯与乙烯-α-烯烃的共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物、丙烯酸系聚合物和共聚物、乙烯卤化物聚合物和共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯基醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏二卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氟代烯、聚全氟烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚乙烯基芳香族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、聚酰胺、醇酸树脂、聚氧化亚甲基、聚酰亚胺、聚醚、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸-共-马来酸、壳聚糖、右旋糖苷、纤维素、肝素、透明质酸、藻酸酯、菊糖、淀粉或糖原等。较优的是：聚酯、pha、phbv、php、phh、pha-peg、聚(4-羟基酸)、聚(α-羟基酸)、聚(β-羟基酸)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基己酸酯)、聚(酯酰胺)、聚已内酯、聚丙交酯、聚乙醇酸交酯、plga、15-聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚醚酯、聚酐、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、聚氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸碳酸酯)、聚碳酸酯、聚(酪氨酸芳基酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷酸肌酸、壳聚糖、右旋糖苷、纤维素、肝素、透明质酸、海藻酸、菊糖、淀粉和糖原等。

制备微针的材料中的活性药物包括但不限于：抗炎药如阿司匹林，水杨酸镁，布洛芬、止痛药如吗啡、环丙甲羟二羟吗啉酮(naltrexone)、芬太尼(fentanyl)、及羟氢吗啡酮、抗关节炎药如青霉胺、柳氮磺胺吡啶、氯喹、抗痉挛药如苯巴比妥钠，芭蒂芬，西地泮、抗抑郁药如阿米替林、多虑平和氯丙咪嗪、抗精神病药如氟奋乃静硫利达嗪，哌泊噻嗪，氯普噻吨，氟哌啶醇，舒必利、镇静药如阿普唑仑，劳拉西泮，米氮平、抗焦虑药如利眠宁，安定、麻醉剂拮抗剂、抗帕金森剂、胆碱受体激动剂如依酚氯铵，毛果芸香碱、免疫抑制剂如甲基强的松龙，atg，alg、抗病毒剂如金刚烷胺，阿昔洛韦，干扰素、抗生素制剂如阿莫西林，青霉素，头孢霉素、食欲抑制剂如二乙胺苯酮，氯苯咪吲哚，氟苯丙胺、止吐药如苯拉海明，甲氧氯普胺、抗胆碱能药如阿托品，山莨菪碱，东莨菪碱、抗组胺药如西替利嗪，氯雷他定，特非那定、抗偏头痛制剂、冠状动脉、中枢或外周血管舒张剂、激素、避孕药、抗血栓剂、利尿剂、抗高血压药、心血管药物。各种减毒后的白喉、破伤风、百日咳、肉毒杆菌、霍乱、革登热、甲型、丙型和戊型肝炎、流感嗜血杆菌b、疱疹病毒、幽门螺旋杆菌、流感、日本脑炎、脑膜炎双球菌a、b和c、麻疹、流行性腮腺炎、乳头瘤病毒、肺炎球菌、脊髓灰质炎、风疹、轮状病毒、呼吸道多核病毒、志贺杆菌属、结核、黄热病的特异性荧光抗体及其结合形式。提高免疫应答的药物如铝盐、角鲨烯混合物(saf-1)、胞壁肽、皂苷衍生物、分枝杆菌细胞壁制剂、单磷酰基类脂a、霉菌酸衍生物、非离子嵌段共聚物表面活性剂、quila、霍乱病毒b亚单位、聚磷腈及衍生物、免疫刺激复合物及弗氏佐剂的促有丝分裂组份。以及各种天然生物制剂，如大豆甾醇，玫瑰制剂等。

如图6和7所示，分别为在皮肤中刺入微针阵列揭掉衬底前、后的示意图；微针在其临床使用时，微针阵列刺入皮肤，针头21位于皮肤的表皮层4内，针体22的一部分位于表皮层4内，一部分位于表皮层上方的角质层5内，采取一次贴合皮肤后立即撕下衬底1的方式，针体22断裂后的残留的部分221与针头21一起留在皮肤的表皮层4内，在逐渐降解的过程中释放化学药物，以实现对包括但不限于血糖、体温、过敏、目标病毒在内的生理特征等的检测。例如每个针头可以搭载不同的抗原、或者荧光标记的特异性抗体，刺入皮肤表面后，不同针头上的抗原或者特异性抗体引起免疫反应，产生免疫反应的对应区域会产生微区红肿或者荧光标记。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干等同替代或明显变型，而且性能或用途相同，都应当视为属于本发明的保护范围。