一种延缓软胶囊老化的囊壳及其制备方法与流程

本发明属于软胶囊技术领域，尤其涉及一种延缓软胶囊老化的囊壳及其制备方法。

背景技术

目前，业内常用的现有技术是这样的：市场上的软胶囊主要是明胶软胶囊，明胶是胶原温和断裂的产物，其胶原是一种纤维蛋白。市售的大部分明胶胶原都提取自猪和牛的结缔组织和硬骨料组织中，而这恰恰限制了明胶的使用。世界上有相当一部分人群不能食用猪制品，而明胶产品并未标明其动物来源，因此在一部分人群中明胶的使用受到了限制。近年来，由于动物性流行病的频繁爆发流感，使得明胶的安全性大打折扣，由明胶制备的软胶囊囊壳中含有氨基容易和含醛基的化合物发生氨缩醛反应时其老化，影响溶出，此外，明胶受温度的影响也比较大，超过40℃保存时老化非常快。由此可见胶软胶囊老化问题已经严重影响了软胶囊剂型的发展，寻找新的非动物性胶类已到了刻不容缓的地步。随着研究的不断深入，研究人员发现，中药软胶囊在贮存期间出现渗油、漏油、崩解时间延长甚至不合格、囊壳老化变硬的问题。其中尤以囊壳老化的问题最为突出，其严重影响了中药软胶囊的体外崩解，降低了生物利用度，严重影响到软胶囊这个剂型的发展。为了更加直观的了解中药软胶囊老化的问题，课题组成员对国内上市的中药软胶囊的信息做了调查并对北京地区市售的软胶囊品种进行了采样，做了相关指标的考察。结果见图1，表1。图1中列出了在sfda官网查询到中药软胶囊共计290个品种，其中不重复的品种116个，而在北京地区课题组购买存放6个月以上的品种仅购得19种，可能有一些品种是没有买到，但这肯定不是主要原因。表1中列出了课题组采购的19种中药软胶囊的基本信息及崩解情况，其中不合格品种10种，占53％。表1结果显示存在老化问题的品种分布在全国各地，一些知名企业的知名品种均存在问题；侧面了解到虽然许多企业手握软胶囊品种的批文，由于老化问题得不到解决致使他们主动放弃了自己的软胶囊品种，造成了极大的经济损失和资源的浪费。可以说，中药软胶囊老化问题，已经成为了中药软胶囊行业发展的最大障碍，甚至已经影响到了软胶囊剂型的应用前景，解决软胶囊囊壳老化的问题刻不容缓。一般认为，明胶软胶软胶囊中的自由氨基和含醛基的物质发生氨缩醛反应，交联形成网状结构，阻碍水分子进入，是造成其使其老化的根本原因，此外，明胶软胶囊易受周围环境的影响，例如高温、高湿等条件可以促进氨缩醛反应的进行，加速其老化。

综上所述，现有技术存在的问题是：

(1)目前明胶软胶囊大部分明胶胶原都提取自猪和牛的结缔组织和硬骨料组织中，限制了部分人群的使用。

(2)由于动物性流行病的频繁爆发流感，使得明胶的安全性大打折扣。

(3)明胶制备的软胶囊囊壳易老化，影响溶出，此外，明胶受温度的影响也比较大，超过40℃保存时老化非常快。

解决上述技术问题的难度和意义：

在明确造成明胶软胶囊老化的问题的基础上，国内外科研工作者通过不同的途径来解决此问题，虽然取得了一定的成效，但效果均不理想，未从根本上解决明胶软胶囊老化的问题。总结出来主要有以下几种途径：

1)研究人员采用改变胶皮配方的方法来解决软胶囊老化的问题，例如，在囊壳配方中加入着色剂柠檬黄等；加入vc等抗氧剂，此种方法只能保证囊壳在6个月内不变硬老化。此外，还有一些学者在胶皮配方中加入遮光剂氧化铁、炭黑、钛白等；肖连生等已经发现加入氧化铁的其他品种在贮存期内崩解时间延长，维生素c含量下降。此种方法只能起到延缓明胶软胶囊老化的作用，甚至遮光剂、着色剂选择的不当还能加速老化、影响药物的含量。

2)研究人员寻找非明胶囊材替代明胶，形成新的非明胶软胶囊胶皮配方。非明胶软胶囊囊材主要有羟丙基甲基纤维素(hpmc)、聚乙烯醇(pva)、壳聚糖(chitosan)、瓜尔豆胶(guargum)、刺槐豆胶(carobgum)、果胶(pectin)、罗望子胶(tamarindgum)、魔芋胶(konjacgum)、阿拉伯胶(arabicgum)、西黄芪胶(tragacanthgum)、结冷胶(gellangum)、黄原胶(xanthangum)、卡拉胶(carrageenan)、海藻酸钠、琼脂(agar)改性淀粉等。由于大多非明胶软胶囊囊材不具备明胶囊材的凝胶的热可逆性，无法单独制备软胶囊胶皮，需要两种或两种以上的非明胶软胶囊囊材复配制备软胶囊胶皮。m.sherryku[17]报道了一种新型的hpmc胶囊，其使用卡拉胶、结冷胶与hpmc进行复配成胶，既保留了hpmc本身含水量低的有点，又可以大大改善单独使用hpmc制备的胶皮机械性能差，柔韧性的问题，并将此种研究配方应用到了20余种在研新药中。laba等选用改性淀粉、甘油、水、聚乙烯醇(pva)制备了非明胶软胶囊，pva的加入增强了胶皮的机械强度，但一定程度上降低了胶皮的弹性。sanderson等通过结冷胶、黄原胶、刺槐豆胶等非明胶囊材制备了软胶囊，与结冷胶单独制备制备胶囊相比，明显提高了机械性能，改善了易碎性。总之，虽然非明胶软胶囊囊材种类很多，通过复配制备了一些非明胶软胶囊，也有一些非明胶软胶囊的专利申请成功，但是目前尚未见有产品上市。对于非明胶软胶囊工业化生产的可行性、产品稳定性等方面还需进一步研究。

3)研究人员通过对明胶进行结构修饰(制备改性明胶)来解决明胶交联的问题。例如酰化明胶就是改性明胶之一，为了有效阻止明胶交联反应，将有机酸与明胶分子的活性氨基发生酰化反应，使活性氨基基团酰化，得到酰化明胶，从而避免了明胶分子中氨基引发的交联反应。德国学者sabine等公开了一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂软胶囊的囊壳与内容物处方，其囊壳处方中含有约60％的酰化明胶。日本专利也有含酰化明胶50％以上的软胶囊囊壳处方的报道。但是上述处理方式由于氨基被大量消耗，软胶囊的亲水性降低，溶胀率及崩解速率都受到了影响。

总之，明胶软胶囊老化的问题已经严重影响了软胶囊行业的发展，到了不得不解决的地步。国内外科研工作者做了大量的研究，通过不同的途径，期望解决该问题，取得了一定的成效，但仍然存在一些问题。课题组在此基础上，通过主动、可控的引入的单封端亲水性醛(peg-cho)保护明胶中的自由氨基，首次制备了一种单封端的peg-cho改性明胶囊壳，该种囊壳有望从根本上解决影响软胶囊行业发展的老化问题，完替代明胶，成为下一代明胶标准。

技术实现要素：

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种延缓软胶囊老化的囊壳及其制备方法。

本发明是这样实现的，一种延缓软胶囊老化的囊壳用于制备软胶囊，解决明胶软胶囊囊壳老化问题，所述延缓软胶囊老化的囊壳由单封端peg-cho、甘油和水组成；

甘油与干单封端peg-cho改性明胶的重量比为0.4～0.6:1.0；水与干单封端peg-cho改性明胶的比例为1.0～1.6:1.0。

本发明的另一目的在于提供一种所述延缓软胶囊老化的囊壳的制备方法，所述延缓软胶囊老化的囊壳的制备方法包括以下步骤：

步骤一，称取单封端peg-cho改性明胶，用处方量的水浸泡2h，60℃水浴加热15min使其充分溶胀，加入处方量的甘油搅拌均匀，备用；

步骤二，将单封端peg-cho改性明胶囊材液，涂于平坦平板上，使其厚薄均匀，然后自然晾干或者以60～90℃温度烘干，得单封端peg-cho改性明胶囊壳。

本发明的另一目的在于提供一种验证所述延缓软胶囊老化的囊壳单封端peg-cho改性明胶囊壳胶冻力的方法，所述改性明胶囊壳胶冻力的方法取peg-cho改性明胶囊壳或明胶囊壳7.5g,加入105g水，20℃自然溶胀2h；置于65℃水浴中溶胀15分钟，搅拌均匀，放凉，置于冷冻池中10℃，冷冻16-18小时，测定冻力值。

本发明的另一目的在于提供一种验证所述延缓软胶囊老化的囊壳单封端peg-cho改性明胶囊壳流变学的方法，所述改性明胶囊壳流变学的方法包括：流变仪：mcr-300旋转流变仪,水浴viscothermvt2循环水浴单元控温，控温误差±0.1℃.测试方法：tempreturetestrotation/csr，accessory1t：60～10℃，在60℃保温120min，剪速率rotation501/s，降温速率1℃/min。

本发明的另一目的在于提供一种验证所述延缓软胶囊老化的囊壳单封端peg-cho改性明胶囊壳中自由氨基数的方法，所述改性明胶囊壳中自由氨基数的方法将制备好的单封端peg-cho改性明教粉碎，称取粉末11mg浸入2ml4％碳酸氢钠/0.5％tnbs混合溶液v/v＝1:1中，40℃保温4h，加入6mol/l盐酸3ml，于120℃、1.1kpa下加热1h，冷却至室温后，加水5ml稀释，用乙醚萃取3次，10ml、10ml、8m1；分取水相5ml，置水浴37℃中加热15min，冷至室温，加水15ml后以空白溶液为对照，于346nm处测定吸收度(a346)，按氨基酸残基含量(y)＝m×a346计算，其中m为公式简化常数，在光通路为1cm、样品重量为11mg时取值为1.83×10^-4。

本发明的另一目的在于提供一种验证所述延缓软胶囊老化的囊壳的单封端peg-cho改性明胶材料在pbs中的溶胀测试方法，所述单封端peg-cho改性明胶材料在pbs中的溶胀测试方法分别取明胶和单封端peg-cho改性明胶囊壳各35片，分别标号，精确称重，置于两个装有500mlpbs的烧杯中，于37℃溶胀1、2.5、5、8、12、18、和24h；在每个预设的时间间隔处分别取出明胶和亲水改性明胶材料的胶片各5片，用滤纸吸干胶片表面溶液后再次精确称重。

本发明的另一目的在于提供一种由所述延缓软胶囊老化的囊壳制备的软胶囊。

综上所述，本发明的优点及积极效果为：单封端peg-cho改性明胶囊壳较明胶囊壳具有更低的氨基残基数、更快的溶胀速率、更快的崩解时间、较为一致的胶冻力及流变性能，见表1。单封端peg-cho改性明胶囊壳保持了明胶的机械性能，增强了其水溶性能，降低了发生氨缩醛反应的几率，可以从根本上解决明胶软胶囊囊壳老化的问题。

表1单封端peg-cho改性明胶囊壳的技术效果

附图说明

图1是本发明实施例提供的延缓软胶囊老化的囊壳的制备方法流程图。

图2是本发明实施例提供的两种明胶囊壳的胶冻力值示意图。

图3是本发明实施例提供的6.67％单封端peg-cho改性明胶温度扫面图(60～10℃)。

图4是本发明实施例提供的单封端peg-cho改性明胶囊壳中氨基残基数量示意图。

图5是本发明实施例提供的溶胀速率-时间曲线示意图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供的延缓软胶囊老化的囊壳由单封端peg-cho、甘油和水组成；

甘油与干单封端peg-cho改性明胶的重量比为0.4～0.6:1.0；水与干单封端peg-cho改性明胶的比例为1.0～1.6:1.0。

如图1所示，本发明实施例提供的延缓软胶囊老化的囊壳的制备方法包括以下步骤：

s101：称取单封端peg-cho改性明胶，用处方量的水浸泡2h，60℃水浴加热15min使其充分溶胀，加入处方量的甘油搅拌均匀，备用；

s102：将单封端peg-cho改性明胶囊材液，涂于平坦平板上，使其厚薄均匀，然后自然晾干或者以60～90℃温度烘干，即得单封端peg-cho改性明胶囊壳。

下面结合实验对本发明的应用原理做进一步的描述。

实验1单封端peg-cho改性明胶囊壳胶冻力考察

依据美国药典usp40-nf35(gelatin/monographs)项下的方法进行胶冻力的测试。具体方法为：取peg-cho改性明胶囊壳或明胶囊壳7.5g,加入105g水，20℃自然溶胀2h,然后置于65℃水浴中溶胀15分钟，搅拌均匀，放凉，置于冷冻池中(10℃)，冷冻16-18小时，测定冻力值,结果明胶样品的胶冻力为225g(n＝3),单封端peg-cho改性明胶胶冻力为231g(n＝3)，见图2。

实验2单封端peg-cho改性明胶囊壳流变学考察

理想软胶囊囊材必须具有较好的可塑性，而明胶就是理想的软胶囊囊材之一。经明胶改性后制成的单封端peg-cho改性明胶是否仍然保持了明胶可塑性强特性，需要进行研究说明。可塑性与温度密切相关，研究考察不同温度下单封端peg-cho改性明胶或明胶粘性的变化，用以反映其可塑性的变化。浓度选择标准浓度6.67％。

实验方法：流变仪：mcr-300旋转流变仪,水浴viscothermvt2循环水浴单元控温，控温误差±0.1℃.测试方法：tempreturetestrotation/csr，accessory1t：60～10℃，在60℃保温120min，剪速率rotation(shearrate)501/s，降温速率1℃/min。6.67％浓度的单封端peg-cho改性明胶与改性前明胶稍有不同，单封端peg-cho改性明胶的相转变温度左移2℃左右。其在改性前明胶相转变温度的右侧，具有与改性前明胶相同的性能；在改性前明胶相转变温度的左侧展现出了更低的粘性。具体结果见图3。

实验3单封端peg-cho改性明胶囊壳中自由氨基数

实验采用tnbs自由氨基测定法进行测量对单封端peg-cho改性明胶中自由氨基数进行测量。具体方法：将制备好的单封端peg-cho改性明教粉碎，称取粉末11mg浸入2ml4％碳酸氢钠/0.5％tnbs混合溶液(v/v＝1:1)中，40℃保温4h，加入6mol/l盐酸3ml，于120℃、1.1kpa下加热1h，冷却至室温后，加水5ml稀释，用乙醚萃取3次(10ml、10ml、8m1)。分取水相5ml，置水浴(37℃)中加热15min，冷至室温，加水15ml后以空白溶液(制备时须在加入tnbs溶液前加入盐酸，其余步骤同)为对照，于346nm处测定吸收度(a346)，按氨基酸残基含量(y)＝m×a346计算，其中m为公式简化常数，在光通路为1cm、样品重量为11mg时取值为1.83×10^-4。吸收度(a346)通过uv光谱测定。结果单封端peg-cho改性明胶中自由氨基的数量为13±5.3(n＝3)，明胶中自由氨基的数量为34±9.4(n＝3)，t检验结果显示其具有统计学意义(p<0.05)。单封端的peg-cho改性明胶囊壳中的自由氨基较明胶中的大大减少，因此其可以大大降低氨缩醛反应发生的几率，见图4。

实验4单封端peg-cho改性明胶材料在pbs中的溶胀测试

分别取明胶和单封端peg-cho改性明胶囊壳各35片，分别标号，精确称重，置于两个装有500mlpbs的烧杯中，于37℃溶胀1、2.5、5、8、12、18、和24h。在每个预设的时间间隔处分别取出明胶和亲水改性明胶材料的胶片各5片，用滤纸吸干胶片表面溶液后再次精确称重。

明胶的平衡溶胀率为1215％，单封端peg-cho改性明胶的平衡溶胀率为4085％，达到明胶本身重量的40倍左右，并且超过未改性明胶平衡溶胀率的3倍以上。同时，达到相同的溶胀率时，经过亲水改性后的明胶材料相对未改性明胶所需要的时间可以缩短5～10倍，使明胶材料吸水速率明显加快，见图5。

实验5单封端peg-cho改性明胶囊壳崩解时间考察

实验参照《药典》2015版项下的要求，测定peg-cho改性明胶囊壳的崩解时间，结果单封端peg-cho改性明胶囊壳的崩解是5min，改性前明胶囊壳的崩解时间是20min。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。