止咳、化痰和平喘的药物组合物及其制剂的制作方法

本发明属于药物领域，涉及一种用于止咳、化痰和平喘的药物组合物及其制剂。
背景技术：
：西贝素(imperialine)是伊梨贝母所含的生物碱中的重要一种，与川贝母中的单体生物碱类一起用于制备镇咳、祛痰和/或抗炎药物。槲皮素，又名栎精，槲皮黄素，溶于冰醋酸，碱性水溶液呈黄色，几乎不溶于水，乙醇溶液味很苦。可作为药品，有些报道认为其具有祛痰、止咳作用，并有一定的平喘效果，也有将其用于治疗慢性支气管炎。咳嗽、咯痰是呼吸系统疾病常见的两大症状，在病理上密切相关，一般咳嗽多夹痰，而痰多也常致咳嗽，长期不愈可能引发肺气肿、支气管扩张、肺心病等。目前，药学药物中应用最广泛的止咳药物有磷酸可待因和氢溴酸右美沙芬等。磷酸可待因是广泛用于止咳或感冒的中枢神经类化学药品，但近几年由于其严重不良反应一再被国家食品药品监督管理提高其管理级别。常见的不良反应有：心理变态或幻想；呼吸微弱、缓慢或不规则；心率或快或慢、异常。少见的不良反应：惊厥、耳鸣、震颤或不能自控的肌肉运动等；荨麻疹；疹痒、皮疹或脸肿等过敏反应；精神抑郁和肌肉强直等。长期应用可引起依赖性。常用量引起依赖性的倾向较其他吗啡类药为弱。典型的症状为：鸡皮疙瘩、食欲减退、腹泻、牙痛、恶心呕吐、流涕、寒颤、打喷嚏、打呵欠、睡眠障碍、胃痉挛、多汗、衰弱无力、心率增速、情绪激动或原因不明的发热。氢溴酸右美沙芬也是常用的中枢神经类化学止咳药，消费者在药店可以买到。但随着其用量的增大，也出现了严重不良反应，特别是滥用情况，国外多次报道患者因过量服用粉状右美沙芬包装成的胶囊造成死亡。美国食品药品监督管理局时刻关注右美沙芬的滥用情况，并发出不要滥用右美沙芬的警告。美国食品药品监督管理局表示，右美沙芬小剂量正确使用，可以安全有效地抑制感冒症状，但滥用可造成死亡和其他严重的不良反应，如脑损伤、癫痫发作、意识丧失和心跳不规则。因此，寻找安全、有效、副作用少的止咳、化痰和平喘药物是一条非常有价值的研究途径。技术实现要素：本发明的目的之一是提供一种疗效好、副作用小的用于止咳、祛痰和平喘的药物组合物。实现上述目的的技术方案如下。一种用于止咳、祛痰和平喘的药物组合物，其活性成份包括有西贝素和槲皮素。在其中一个实施例中，所述西贝素和槲皮素的质量用量比为：5～50：20～200。在其中一个实施例中，所述西贝素和槲皮素的质量用量比为：(25±2)：(100±2)。在其中一个实施例中，所述西贝素和槲皮素的质量用量比为：25：100。本发明的另一目的是提供上述药物组合物在制备止咳、祛痰和平喘药物中的应用。本发明的另一目的是提供一种止咳、祛痰和平喘的药物制剂。实现上述目的的技术方案如下。一种止咳、祛痰和平喘的药物制剂，包括有上述用于止咳、祛痰和平喘的药物组合物以及药学上可接受的辅料。所述药物制剂的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微球。所述药学上可接受的辅料包括有含淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉或其盐及基团取代物、糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类及其衍生物、聚乙二醇类，其中淀粉为淀粉、木薯淀粉、可溶性淀粉、预胶化淀粉；纤维素类可为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素；聚乙二醇类为聚乙二醇200～20000。本发明经过大量的研究发现，西贝素和槲皮素两者具有协同作用，创造性地将西贝素和槲皮素组合在一起，所构成的药物组合物具有很好的止咳、化痰和平喘的作用。而且，进一步采用合适的用量配比，两者的协同作用发挥的非常好。而且采用本发明所述及的药物组合物能治疗咳嗽、咯痰和哮喘，且在服用时不会引起嗜睡、嗜睡、恶心、呕吐的副作用，该药物组合物可加入常规辅料，根据任何常规方法制备成止咳、祛痰和平喘的药物。附图说明图1是西贝素与槲皮素的效应-合用指数曲线。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例1：取西贝素25g，槲皮素100g。先将西贝素25g加淀粉30g混匀，再与槲皮素100g混匀，再加入微粉硅胶2g，混匀，装入1000粒胶囊中，即得胶囊剂。实施例2：取西贝素25g，槲皮素100g，再加淀粉30g混匀，再加入微粉硅胶2g，混匀，装入1000粒胶囊中，即得胶囊剂。实施例3：取西贝素25g，槲皮素100g。先将槲皮素100g加淀粉130g混匀，再与西贝素混匀，湿法制粒，颗粒干燥，加入微粉硅胶2g，混匀，压成1000片，即得片剂。实施例4：取西贝素25g，槲皮素100g。先将西贝素25g，加入淀粉38克，加入微粉硅胶2g，混匀，装入1000粒胶囊中。再将槲皮素100g，加淀粉30g混匀，再加淀粉200g混匀，再加入微粉硅胶2g，混匀，装入与前述装西贝素的不同颜色的胶囊1000粒中。服用时两种胶囊分别各服1粒。实施例5：取西贝素25g，槲皮素100g。先将西贝素25g，加入淀粉38克，湿法制粒，颗粒干燥，加入微粉硅胶2g，混匀，压成1000片，包衣。再将槲皮素100，加淀粉30g混匀，再加淀粉200g混匀，湿法制粒，颗粒干燥，加入微粉硅胶2g，混匀，压成1000片，包与前述西贝素片不同颜色的衣层。服用时两种片分别各服1粒。实施例6：取西贝素25g，槲皮素100g。先将槲皮素100g加糊精30g混匀，再与西贝素混匀，再加入微粉硅胶2g，混匀，装入1000粒胶囊中，即得胶囊剂。实施例7：取西贝素25g，槲皮素100g。先将槲皮素100g加糊精130g混匀，再与西贝素混匀，湿法制粒，颗粒干燥，加入微粉硅胶2g，混匀，压成1000片，即得片剂。实施例8：取西贝素25g，槲皮素100g。先将西贝素25g，加入糊精38克，加入微粉硅胶2g，混匀，装入1000粒胶囊中。再将槲皮素100g，加糊精30g混匀，再加糊精200g混匀，再加入微粉硅胶2g，混匀，装入与前述装西贝素的不同颜色的胶囊1000粒中。服用时两种胶囊分次分别各服1粒。实施例9：取西贝素25g，槲皮素100g。先将西贝素25g，加入糊精38克，湿法制粒，颗粒干燥，加入微粉硅胶2g，混匀，压成1000片，包衣。再将槲皮素100g，加糊精30g混匀，再加糊精200g混匀，湿法制粒，颗粒干燥，加入微粉硅胶2g，混匀，压成1000片，包与前述西贝素片不同颜色的衣层。服用时两种片分次分别各服1粒。实施例10：取西贝素25g，槲皮素100g。取槲皮素、加入经粉碎过60目筛的羟丙甲基纤维素80g、蔗糖40g，再称取糊精110g，混合均匀，用95％乙醇溶液为粘合剂制成软材，过20目筛制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒加1％硬脂酸镁，混匀，压片，每片重0.33g，包衣，即得缓控释片，溶出度试验表明其在24小时内缓慢释放。取西贝素25g，加入淀粉38g,以水为粘合剂制成软材，过20目筛制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒加1％硬脂酸镁，混匀，压片，每片重0.33g，先以羟丙甲基纤维素包衣，再包糖衣，即得，溶出度试验表明其在1小时后突释。服用时两种片分次分别各服1粒。实施例11：取西贝素25g，槲皮素100g。取槲皮素、加入经粉碎过60目筛的羟丙甲基纤维素80g、蔗糖40g，再称取糊精110g，混合均匀，用95％乙醇溶液为粘合剂制成软材，过20目筛制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒加1％硬脂酸镁，混匀，压片，每片重0.33g，包衣，即得缓控释片，溶出度试验表明其在24小时内缓慢释放。取西贝素25g，加入淀粉38g,以水为粘合剂制成软材，过20目筛制粒，干燥，20目筛整粒，干颗粒加1％硬脂酸镁，混匀，压片，每片重0.33g，溶出度试验表明其在1小时后突释。将上述两种片剂各两片装入同一胶囊中，即得缓控释微片胶囊。实施例12：取西贝素25g，槲皮素100g。取槲皮素100g，加入经粉碎过60目筛的羟丙甲基纤维素80g、蔗糖40，再称取糊精110g，混合均匀，流化床包法制成微球，溶出度试验表明其在24小时内缓慢释放。取西贝素25g，加入淀粉38g,以水为粘合剂制成软材，过20目筛制粒，干燥，20目筛整粒，制成微球，溶出度试验表明其在1小时后突释。将上述两种微球混匀装入同一胶囊中，即得缓控释微球胶囊。实施例13取西贝素25g，槲皮素100g。取槲皮素100g，加入经粉碎过60目筛的羟丙甲基纤维素80g、蔗糖40，再称取糊精110g，混合均匀，流化床包法制成微球，溶出度试验表明其在24小时内缓慢释放。取西贝素25g，加入淀粉38g,以水为粘合剂制成软材，过20目筛制粒，干燥，20目筛整粒，制成微球，溶出度试验表明其在1小时后突释。将上述两种微球分别装入不同胶囊中，服用时分别各服用一粒。实施例10：对枸橼酸所致豚鼠咳嗽的抑制1.材料1.1实验动物合格hartley豚鼠，体重250～300g，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供。1.2药物及试剂磷酸可待因；西贝素；槲皮素；组合物:由西贝素与槲皮素按25:100重量比进行组合而成。1.3仪器yls-8a诱咳引喘仪(山东省医学科学设备站产品)。2.方法取合格hartley豚鼠50只，体重250～300g，随机分为空白对照组、磷酸可待因、西贝素组、槲皮素组和西贝素与槲皮素组合物组，共5组，每组10只。各组豚鼠按照下表1剂量，按0.5ml/100g体重灌胃给药，其中空白对照组给等体积生理盐水，灌胃给药1小时后，开始接受枸橼酸喷雾6分钟，喷雾结束，观察并记录从喷雾开始时10分钟内咳嗽次数(典型咳嗽为咳嗽声音清脆响亮，常有前扑动作)。3.结果由表1可见，磷酸可待因组有良好的镇咳药效，与空白对照组比较，有显著性差异(p<0.01)；西贝素和槲皮素药物组合组，也有良好的镇咳药效，与空白对照组比较，有显著性差异(p<0.01)；西贝素组有一定的镇咳药效，与空白对照组比较，统计学上有差异(p<0.05)；槲皮素组与空白对照组比较，统计学上无差异；西贝素和槲皮素药物组合与西贝素单独给药组比较，镇咳效果更优，统计学上有差异(p<0.05)。以上结果证明：西贝素和槲皮素药物组合具有良好的镇咳药效，且优于西贝素单独给药组，槲皮素无镇咳药效。表1受试药物对枸橼酸诱导的豚鼠咳嗽的抑制情况(n＝10)组别给药剂量咳嗽次数空白对照生理盐水32.3±9.56磷酸可待因7ml/kg14.8±6.29**西贝素15mg/kg22.5±7.90*槲皮素60mg/kg31.7±10.2西贝素与槲皮素药物组合15mg/kg+60mg/kg13.6±5.23**#注：“*”与空白对照组比较，p＜0.05；“**”与空白对照组比较，p＜0.01“#”；与西贝素组比较，p＜0.05。实施例11：对小鼠酚红排泌实验的影响1.材料1.1实验动物昆明小鼠，雌雄各半，体重30～40g，由广东省医学实验动物中心提供。1.2药物及试剂氨溴索；西贝素；槲皮素；组合物:由西贝素与槲皮素按25:100重量比进行组合而成。1.3仪器日立3010紫外可见分光光度计。2.方法取昆明小鼠，雌雄各半，随机分为空白对照组、氨溴索组、西贝素组、槲皮素组、西贝素与槲皮素组合物组，共5组，每组10只。按照下表2剂量，0.2ml/10g连续灌胃给药2d，末次给药后30分钟腹腔注射5％酚红生理盐水0.2ml/10g，30分钟后处死小鼠并分离气管，剪下自甲状软骨至气管分支处的一段气管，放入盛有3ml生理盐水的试管中，再加入0.1ml15％的碳酸氢钠溶液.离心后取上清液，于546nln处测od值。根据酚红标准曲线折算出酚红含量。标准曲线：分别配制0.1μg/ml、0.3μg/ml、0.5μg/ml、0.7μg/ml、lμg/ml、3μg/ml、5μg/ml、10μg/ml的酚红标准液。药物若能增加呼吸道的分泌功能，则能增加酚红的排泌量，所以测得酚红含量的高低，可以比较出药物排痰效果的差异。3.结果由表2可见，祛痰药氨溴索与空白组相比，能显著提高(p<0.01)小鼠酚红的排泌量，统计学上有差异，说明氨溴索有良好的祛痰效果；西贝素与槲皮素药物组合小鼠酚红排泌量与空白组相比显著提高(p<0.01)，统计学上有差异；槲皮素组与空白对照组比较，统计学上无差异；西贝素与槲皮素药物组合小鼠酚红排泌量高于(p<0.05)西贝素单独给药组的小鼠酚红排泌量，统计学上有差异。以上结果证明：西贝素和槲皮素药物组合有良好的祛痰效果，且祛痰效果优于西贝素单独给药组，槲皮素无祛痰效果。表2受试药物对小鼠酚红排泌实验的影响(n＝10)组方剂量酚红浓度(ug/ml)空白对照生理盐水0.79±0.34氨溴索24mg/kg2.83±0.75**西贝素25mg/kg1.57±0.83*槲皮素100mg/kg0.86±0.31西贝素与槲皮素组合25mg/kg+100mg/kg2.72±0.53**#注：“*”与空白对照组比较，p＜0.05；“**”与空白对照组比较，p＜0.01；“#”与西贝素组比较，p＜0.05。实施例12：对乙酰胆碱组胺引喘的豚鼠平喘作用1.材料1.1实验动物合格hartley豚鼠，体重250～300g，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供。1.2药物及试剂氨茶碱；西贝素；槲皮素；组合物:由西贝素与槲皮素按25:100重量比进行组合而成。1.3仪器yls-8a诱咳引喘仪(山东省医学科学设备站产品)。2.方法首先对豚鼠引喘的潜伏期进行预选,将豚鼠扣于yls-8a诱咳引喘仪，按预实验调定的参数调节超声雾化器的风速、雾化量及喷雾头的口径，恒速喷入2％氯化乙酰胆碱和0.1％磷酸组织胺混合液雾化气15秒，观察、记录豚鼠从喷雾开始到哮喘发作的引喘潜伏期,豚鼠出现明显呼吸急促、困难，口周发绀，腹肌随呼吸快速大幅度地收缩、舒张，头随呼吸频率点头式震颤，躁动不安，步态蹒跚，抽搐即将跌倒，即为哮喘发作。迅速将豚鼠移至通风良好处，必要时辅以人工呼吸。选择潜伏期小于100秒的豚鼠用于正式实验，并以此潜伏期作为给药前潜伏期。将筛选出敏感的豚鼠随机分为5组，每组10只。药物稀释浓度同豚鼠枸橼酸引咳实验。各组灌胃给药，20ml/kg，每日给药2次，连续给药2天，末次给药1小时后，以同样条件测定各组每只豚鼠的引喘潜伏期(如豚鼠用药后在6分钟内无喘息发作,则该豚鼠的引喘潜伏期按6分钟计算)。对各实验组豚鼠的引喘潜伏期进行组间t检验。3.结果由表3可见，平喘药氨茶碱、西贝素与槲皮素药物组合与空白组相比，均能显著延长乙酰胆碱组胺引喘豚鼠的引喘潜伏期(p<0.01)，统计学上有差异，说明氨茶碱、西贝素与槲皮素药物组合均有良好的平喘效果；西贝素与空白组相比，能延长乙酰胆碱组胺引喘豚鼠的引喘潜伏期(p<0.05)，统计学上有差异，说明西贝素也有一定的平喘效果；槲皮素组与空白组比较，无统计差异，说明槲皮素无明显的平喘效果；西贝素与槲皮素药物组合引喘潜伏期与西贝素单独给药组比较显著延长(p<0.05)，统计学上有差异。以上结果证明：西贝素和槲皮素药物组合有良好的平喘效果，且平喘效果优于西贝素单独给药组，槲皮素无明显的平喘效果。表3受试药物对豚鼠引喘潜伏期的影响(n＝10)注：“*”与空白对照组比较，p＜0.05；“**”与空白对照组比较，p＜0.01；“#”与西贝素组比较，p＜0.05。实施例13槲皮素对西贝素镇咳的协同作用1.材料1.1实验动物spf级雄性昆明小鼠，体重18-22克，由广东省医学实验动物中心提供。1.2药物及试剂磷酸可待因；西贝素；槲皮素；组合物:由西贝素与槲皮素按25:100重量比进行组合而成。1.3仪器yls-8a诱咳引喘仪(山东省医学科学设备站产品)。2.方法动物随机分为16个组，包括空白对照组、西贝素5个剂量组、槲皮素5个剂量组、西贝素+槲皮素5个剂量组，每组10只，剂量见表4。动物饲养2天后开始实验。各组按照表4的剂量灌胃给予相应的药物，给药1小时后，依次放入buxco公司的wbp全身体积描记检测系统中，接受氨水喷雾。雾化杯中加入25％浓氨水，雾化15秒，记录3分钟内的咳嗽次数。各组咳嗽次数以平均值±sd表示，采用spss16.0统计软件进行方差分析，比较组间差异，p<0.05时差异显著。采用相互作用研究公认的calcusyn软件(biosoft，usa)对结果进行分析，绘制镇咳率的效应-合用指数曲线，算得效应-合用指数(ci)。如果ci值等于1，两个药物的相互作用类型为简单相加；若ci值小于1时，两个药物的相互作用形式为协同；若ci值大于1，两个药物的相互作用类型为拮抗。3.结果表3列出了各组豚鼠咳嗽次数和统计分析结果。将咳嗽次数折算为镇咳率，采用镇咳率为药效指标，应用calcusyn统计软件，绘制西贝素与槲皮素的效应-合用指数曲线(见图1)。当西贝素与槲皮素合用时，复方的5个剂量点计算得到的ci值均<1，相互作用类型均表现为协同，且效应值越小，协同作用越强，具有规律性。表3各组给药剂量和咳嗽次数(n＝10)注：与空白对照组比较，*p<0.05，**p<0.01以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12