本发明属于生物医药技术领域，具体涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗器官移植排斥反应药物中的应用。
背景技术：
人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制，能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除，这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应就是移植排斥反应(transplantrejection)。移植排斥反应是影响移植物存活的主要因素之一。
移植排斥反应是非常复杂的免疫学现象，涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，发生原因主要是受体和移植物的人类白细胞抗原hla(humanleucocyteantigen)不同。因此，供者与受者hla的差异程度决定了排异反应的轻或重。除同卵双生外，二个个体具有完全相同的hla系统的组织配型几乎是不存在的，因此在供受者进行配型时，选择hla配型尽可能地接近的供者，是减少异体组织、器官移植后移植排斥反应的关键。发明人的研究表明，dim和i3c可通过提高细胞内抗自由基的特定基因的表达，增强细胞主动清除自由基的能力，减轻自由基对细胞和组织的伤害。故能够用于排斥反应中的药物使用，可谓其候选药物分子。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种能够有效降低器官移植排斥反应的发病症状，可作为治疗器官排斥反应的候选药物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗器官移植排斥反应药物中的应用。
本发明的具有结构式(i)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制备器官移植排斥反应药物中的应用，辅料是叶酸或泛酸，结构式(i)中，r1、r2、r4、r5、r6、r7各自为h、卤素取代基、磺酸基或c1-c10烷氧基。
优选的，所述结构式(i)中，当r1、r2、r4、r5、r6、r7均为氢时，该结构式所示的化合物即为吲哚-3-甲醇；
当r5为卤素取代基、磺酸基或c1-c10烷氧基，r1、r2、r4、r6、r7均为氢；
当r1为卤素取代基、磺酸基或c1-c10烷氧基，r2、r4、r5、r6、r7均为氢；
当r2为卤素取代基、磺酸基或c1-c10烷氧基，r1、r4、r5、r6、r7均为氢；
本发明的具有结构式(ii)的二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗器官移植排斥药物中的应用，辅料是叶酸或泛酸，
其中，r1、r2、r4、r5、r6、r7、r1’、r2’、r4’、r5’、r6’、r7’各自为氢或磺酸基或c1-c10烷氧基。
优选的，所述结构式(ii)中，当r1、r2、r4、r5、r6、r7、r1’、r2’、r4’、r5’、r6’、r7’均为氢时，此时该结构式所示的化合物即为二吲哚甲烷；
当r5和r5’同时为卤素取代基、磺酸基或c1-c10烷氧基，r1、r2、r4、r6、r7、r1’、r2’、r4’、r6’、r7’均为氢。
当r1和r1’同时为卤素取代基、磺酸基或c1-c10烷氧基，r2、r4、r5、r6、r7、r2’、r4’、r5’、r6’、r7’均为氢
当r2和r2’同时为卤素取代基、磺酸基或c1-c10烷氧基，r1、r4、r5、r6、r7、r1’、r4’、r5’、r6’、r7’均为氢。
本发明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备治疗器官移植排斥反应药物中的应用，单一的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一种的使用能够治疗排斥反应，那么显然，上述化合物的各种形式的混配亦能够达到一定的治疗效果。
使用商业上可得的吲哚取代物来合成i3c的取代衍生物可能是获得这些化合物最便捷的方法。dim的衍生物同样可以通过甲醛缩合吲哚取代物的方法制备。然而，后者的劣势在于副产物的形成使得分离纯化所需要的dim衍生物更为复杂。
采用本发明的吲哚-3-甲醇(i3c)、二吲哚甲烷(dim)及其衍生物，与多种药学上可以接受的载体相结合，通过如口腔、静脉、鼻腔、直肠或其他任何可以输送有效剂量的活性物质的给药方式，可以制备成各种液体制剂如注射剂、口服液制剂等，也可以制备成各种有效且易于给药的固体制剂如胶囊剂、栓剂等。其中，用于注射或口服用的液体制剂，其所需的载体可以为无菌水、无菌盐水或者水溶性有机载体如环糊精、玉米油、橄榄油、油酸乙酯、二醇类等医学上可接受的载体；固体给药制剂在制备中可加入固体制剂常用的辅料如赋形剂葡萄糖、乳糖、纤维素等，还可加入润滑剂聚乙二醇、硬脂酸镁等，以及粘结剂、矫味剂等固体制剂所需的辅料成分，再通过混合、制粒等工序成型。上述这些制剂中的活性物质的有效量是能使排斥反应症状明显降低的量，具有常规技术的研究人员将能够确定本项发明所提供的试剂的最有效的给药剂量和时间考虑给药方式，药物代谢，以及其他一些药代动力学参数例如药物分布，清除率等。
本发明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生化合物在制备治疗排斥反应药物中的新的应用，该药物可通过提高细胞内抗自由基的特定基因的表达，增强细胞主动清除自由基的能力，减轻自由基对细胞和组织的伤害，能够起到排斥反应阻止效果。同时，本发明所使用的小分子药物易于获取，价格低廉，性质稳定，便于保存和运输，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述：
实施例1
(5-氯吲哚-3-甲醇及5，5’-二氯二吲哚甲烷的制备)
将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol5-氯吲哚(购于南京锐马精细化工有限公司)溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克koh的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-氯吲哚-3-乙醛。
将1.0克5-氯吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-氯吲哚-3-甲醇，得率约90％。
将1.0克5-氯吲哚-3-甲醇加入到ph为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(tlc)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二氯二吲哚甲烷，得率约85％。
实施例2
(5-硝基吲哚-3-甲醇及5，5’-二硝基二吲哚甲烷的制备)
5-硝基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.92ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol5-硝基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在42℃加热90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克koh的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-硝基吲哚-3-乙醛。
将1.0克5-硝基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-硝基吲哚-3-甲醇，得率约87％。
将1.0克5-硝基吲哚-3-甲醇加入到ph为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(tlc)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二硝基双吲哚甲烷，得率约80％。
实施例3
(5-戊基吲哚-3-甲醇及5，5’-二戊基-二吲哚甲烷的制备)
5-戊基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将9.2mmol5-戊基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热40-60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克koh的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得5-戊基吲哚-3-乙醛。
将1.0克5-戊基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得5-戊基吲哚-3-甲醇，得率约85％。
将1.0克5-戊基吲哚-3-甲醇加入到ph为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌10小时，反应过程通过薄层层析(tlc)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得5，5’-二戊基双吲哚甲烷，得率约70％。
实施例4
(n-甲氧基吲哚-3-甲醇及n，n’-二甲氧基-二吲哚甲烷的制备)
n-甲氧基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.9mmoln-甲氧基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在40℃加热60-90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克koh的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得n-甲氧基吲哚-3-乙醛。
将1.0克n-甲氧基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得n-甲氧基吲哚-3-甲醇，得率约80％。
将1.0克n-甲氧基吲哚-3-甲醇加入到ph为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌12小时，反应过程通过薄层层析(tlc)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得n，n’-二甲氧基双吲哚甲烷，得率约70％。
实施例5
(1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇及1，1’-二丁基-2，2’-二甲基二吲哚甲烷的制备)
1-丁基-2-甲基吲哚可以通过商业购买获得(南京锐马精细化工有限公司)。将0.82ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.2mmol1-丁基-2-甲基吲哚溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在42℃加热90分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.8克koh的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛。
将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇，得率约85％。
将1.0克1-丁基-2-甲基吲哚-3-甲醇加入到ph为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(tlc)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得1，1’-二丁基-2，2’-二甲基双吲哚甲烷，得率约80％。
实施例6
(4-溴吲哚-3-甲醇及4，4’-二溴二吲哚甲烷的制备)
将0.86ml磷酰氯缓慢加入到2.9ml预先冷却至0℃的二甲基甲酰胺中。将8.6mmol4-溴吲哚(购于南京锐马精细化工有限公司)溶解于1.0ml的二甲基甲酰胺中，然后缓慢加入前述预冷的磷酰氯溶液中，所形成的悬浮液在37℃加热60分钟，直至澄清的黄色溶液变成淡黄色的糊状物质。然后向此糊状物质中加入1ml的冰水，再缓慢加入10ml含有3.75克koh的水溶液。将此混合物加热至煮沸后冷却，过滤，水洗，空气中干燥即可获得4-溴吲哚-3-乙醛。
将1.0克4-溴吲哚-3-乙醛溶于5.0ml甲醇，持续加入固体硼氢化钠，直至过量。然后向反应物中加入50ml水，冷却至0℃，过滤，避光真空干燥获得4-溴吲哚-3-甲醇，得率约90％。
将1.0克4-溴吲哚-3-甲醇加入到ph为5.5的磷酸缓冲液中，室温搅拌6小时，反应过程通过薄层层析(tlc)加以监测。反应产物过滤，避光真空干燥即获得4，4’-二溴二吲哚甲烷，得率约85％。
以上所述仅为本发明的一实施例，并不限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。