本发明涉及右旋奥拉酰胺组合物，具体涉及一种右旋奥拉酰胺冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
右旋奥拉酰胺(casno.：68252-28-8)是奥拉酰胺(casno.：62613-82-5)的右旋体，研究表明(cn106166150a)，右旋奥拉酰胺能促进大脑皮层和海马部位乙酰胆碱的转运,增加对胆碱摄取的亲和力和脑磷酸酯酶a1的活性，在癫痫，尤其是癫痫急性发作方面具有很好的活性，有进一步开发成抗癫痫药物的可能。众所周知，对于癫痫患者的治疗临床上多采用滴注给药的方法，药效更迅速，作用更可靠；注射液产品虽为滴注给药，但其以液体形式存在，而右旋奥拉酰胺分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，因此液体制剂形式与冻干固体制剂形式相比明显不具有优势，而且冻干粉针剂有效成分不易降解，稳定性好，更便于贮存和运输。在研究右旋奥拉酰胺冻干粉针剂过程中，发明人在解决制剂过程中右旋奥拉酰胺在水中降解的问题时发现，药液在冷冻干燥过程中不易成型，外观剂型松散，在冷冻干燥过程中冻干时间越长，产品质量越不稳定；同时冻干时间越长，能耗越大，生产成本越高。
技术实现要素：
根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，该粉针剂配方简单、外观良好、稳定好，冻干时间短。除特殊说明外，本发明所述百分比为重量百分比，所述份数均为重量份。
本发明的目的是这样实现的：
本发明右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，包括50-400g右旋奥拉酰胺化合物、50-120ml异丙醇或正丁醇、80-150g乳糖或甘露醇、适量ph调节剂，注射用水加至1000ml配制成溶液后冻干而成。
本发明人经过长期大量的研究试验，意外发现使用特定比例的乳糖和甘露醇同时作为赋形剂，结合一定量有机溶剂中的异丙醇或正丁醇，即按照100-300g右旋奥拉酰胺化合物、80-120ml异丙醇或正丁醇、30-50g乳糖、50-100g甘露醇的原辅料配比(ph调节剂和注射用水除外)时，两种辅料除了有骨架赋型作用外，还能促进右旋奥拉酰胺结晶、养晶，可以有效地达到制孔效果；同时本发明还采用特殊的冻干工艺，即通过多次变温预冻成型技术，在几个不同温度下，分别以一定速率进行缓慢温变，使药液中的主药右旋奥拉酰胺和辅料一起形成晶体，并逐渐生长变大，最后冻结在一起，在晶体间生成较为疏松的孔道。该冻干制剂及其工艺使药物和辅料形成结晶态物质，即晶型化物，避免了类玻璃态物质的形成，从而制造了通畅的升华孔道，使升华速度大大加快，明显缩短冻干时间。
上述右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，其冻干粉末为药物与辅料形成的晶型化物，所述晶型化物使用cuka辐射，其粉末衍射测定(xrpd)在反射角2θ为17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、21.18±0.2°、24.88±0.2°有衍射峰，进一步在衍射角度2θ为18.88±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为21.18±0.2°和24.88±0.2°的相对峰强度大于80％小于100％；在衍射角度2θ为17.12±0.2°、19.24±0.2°的相对峰强度不小于60％。
根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供上述右旋奥拉酰胺冻干粉针剂的制备方法。本发明右旋奥拉酰胺冻干粉针剂的制备方法，包括冷冻液的配制和冻干步骤，其特征在于，所述冷冻液的配制为：将右旋奥拉酰胺化合物均匀分散在异丙醇或正丁醇中，加入由注射用水溶解的乳糖或甘露醇溶液，混合均匀后用ph调节剂调节溶液ph至4.5-6.2，活性炭脱色，微孔滤膜过滤，得到滤液即冷冻液。所述的ph调节剂为枸橼酸/枸橼酸钠、盐酸/氢氧化钠、磷酸二氢钠中的一种或几种组合。
上述右旋奥拉酰胺冻干粉针剂所述的右旋奥拉酰胺化合物由市售右旋奥拉酰胺原料纯化制得，所述纯化步骤为：在正丙醇中以5mg/ml-45mg/ml的浓度加入右旋奥拉酰胺，不断搅拌，35℃～65℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃～-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在30-80℃、相对湿度为0-20％条件下干燥3-5h，既得。所述的冷冻干燥工艺为：预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.5h～1h内将冷冻干燥设备内温度降至-5℃～-12℃，并维持0.5～1.5h；冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.5～1h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5～1h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10pa以下并维持1.0～2.0h；升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-3～-5℃且真空维持在10pa以下，保温4～6h；升华后期：调整真空度为50±30pa且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温6～9h；解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为30℃～45℃，维持3～5h，并调整真空度为35±20pa；当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10pa以下并保持1h后，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。
具体的说，本发明右旋奥拉酰胺冻干粉针剂的制备方法，将包括100-300g右旋奥拉酰胺化合物、80-120ml异丙醇或正丁醇、30-50g乳糖、50-100g甘露醇、适量ph调节剂，注射用水加至1000ml配制成溶液后冻干而成，制备工艺如下：
(1)右旋奥拉酰胺原料的纯化：在正丙醇中以5mg/ml-45mg/ml的浓度加入右旋奥拉酰胺，不断搅拌，35℃～65℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃～-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在30-80℃、相对湿度为0-20％条件下干燥3-5h，得到纯化后的右旋奥拉酰胺化合物；
(2)溶液的制备：将右旋奥拉酰胺化合物均匀分散在异丙醇或正丁醇中，加入由注射用水溶解的乳糖或甘露醇溶液，混合均匀后用ph调节剂调节溶液ph至4.5-6.2，加入针用活性炭，室温搅拌15-30min，过滤脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液；
(3)冻干工艺：预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.5h～1h内将冷冻干燥设备内温度降至-5℃～-12℃，并维持0.5～1.5h；冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.5～1h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5～1h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10pa以下并维持1.0～2.0h；升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-3～-5℃且真空维持在10pa以下，保温4～6h；升华后期：调整真空度为50±30pa且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温6～9h；解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为30℃～45℃，维持3～5h，并调整真空度为35±20pa；当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10pa以下并保持1h后，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。
有益效果：
本发明提供一种高复溶性的右旋奥拉酰胺冻干粉针剂，通过特定比例右旋奥拉酰胺化合物、异丙醇或正丁醇以及乳糖或甘露醇的辅料组合，在配合特定的冻干工艺，不仅有效的减缓右旋奥拉酰胺水解，还使药物和辅料形成结晶态物质，避免了类玻璃态物质的形成，从而制造了通畅的升华孔道，使升华速度大大加快，明显缩短冻干时间，得到白色块状物的产品外观，使用稀释剂复溶时静置即可完全溶解，复溶时间短，产品稳定性高。本发明冻干粉针剂具有固体晶型存在形式，使用cuka辐射其粉末衍射测定(xrpd)在反射角2θ为17.12±0.2°、18.88±0.2°、19.24±0.2°、21.18±0.2°、24.88±0.2°有衍射峰，进一步在衍射角度2θ为18.88±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为21.18±0.2°和24.88±0.2°的相对峰强度大于80％小于100％；在衍射角度2θ为17.12±0.2°、19.24±0.2°的相对峰强度不小于60％。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，冻干时间短，废品率低，灯检剔废难度低，节约人力，较短的生产周期、较低的废品率和更低的人力成本，使生产成本大幅度降低，可以产生可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1
右旋奥拉酰胺的纯化：将右旋奥拉酰胺在正丙醇中以25mg/ml-35mg/ml的浓度加入右旋奥拉酰胺，不断搅拌，45℃～50℃加热溶解，过滤，形成过饱和溶液；将过饱和溶液密封放置在-17℃～-19℃的低温环境中冷却结晶，过滤分离出结晶，在62-72℃、相对湿度为15-20％条件下干燥3-5h，收集结晶。
用实施例1纯化后的右旋奥拉酰胺化合物制备实施例2-4的本发明右旋奥拉酰胺冻干粉针剂。
实施例2
处方：由150g右旋奥拉酰胺化合物、82ml正丁醇、30g乳糖、80g甘露醇，适量ph调节剂(0.1m枸橼酸/枸橼酸钠)，注射用水。
溶液的制备：将右旋奥拉酰胺化合物均匀分散在正丁醇中，加入由注射用水溶解的乳糖和甘露醇，混合均匀后用适量ph调节剂(0.1m枸橼酸/枸橼酸钠)调节溶液ph至5.8，加入针用活性炭，室温搅拌25-30min，过滤脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液；
冻干工艺：预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.8h内将冷冻干燥设备内温度降至-10℃，并维持0.7h；冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.8h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.7h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10pa以下并维持1.5h；升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-4℃且真空维持在10pa以下，保温5h；升华后期：调整真空度为60pa且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温7h；解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为40℃，维持4h，并调整真空度为45pa；当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10pa以下并保持1h后，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。
实施例3
处方：由100g右旋奥拉酰胺化合物、95ml正丁醇、40g乳糖，50g甘露醇，适量ph调节剂(0.1m磷酸二氢钠)，注射用水。
溶液的制备：将右旋奥拉酰胺化合物均匀分散在正丁醇中，加入由注射用水溶解的乳糖和甘露醇，混合均匀后用适量ph调节剂(0.1m磷酸二氢钠)调节溶液ph至5.2，加入针用活性炭，室温搅拌15-20min，过滤脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液；
冻干工艺：预冻与热平衡：启动压缩机，设在0.5h内将冷冻干燥设备内温度降至-5℃，并维持0.5h；冻结与系统平衡：放热结束后，设在0.5h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在0.5h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10pa以下并维持2.0h；升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-3℃且真空维持在10pa以下，保温6h；升华后期：调整真空度为50±30pa且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温6h；解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为30℃，维持5h，并调整真空度为35±20pa；当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10pa以下并保持1h后，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。
实施例4
处方：由300g右旋奥拉酰胺化合物、120ml异丙醇、50g乳糖，100g甘露醇，适量ph调节剂(0.1m盐酸/氢氧化钠)，注射用水。
溶液的制备：将右旋奥拉酰胺化合物均匀分散在异丙醇中，加入由注射用水溶解的乳糖和甘露醇，混合均匀后用适量ph调节剂(0.1m盐酸/氢氧化钠)调节溶液ph至6.2，加入针用活性炭，室温搅拌20-25min，过滤脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液；
冻干工艺：预冻与热平衡：启动压缩机，设在1h内将冷冻干燥设备内温度降至-12℃，并维持1.5h；冻结与系统平衡：放热结束后，设在1h内将冷冻干燥设备内温度降至-30℃以下，温度到达-30℃后，在1h内将冷冻干燥设备内温度降至-45℃以下；然后控制冷冻干燥设备内的压力至10pa以下并维持1.0h；升华前期：设冷冻干燥设备内温度为-5℃且真空维持在10pa以下，保温4h；升华后期：调整真空度为50±30pa且维持冷冻干燥设备内温度在-4℃，继续保温9h；解析：升华结束后，设冷冻干燥设备内温度为45℃，维持3h，并调整真空度为35±20pa；当冷冻干燥设备内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，控制冷冻干燥设备内的压力恢复10pa以下并保持1h后，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。
本发明实施例2-4制备的右旋奥拉酰胺冻干粉针剂hplc纯度：99.90％以上，有机溶剂残留0.01％(gc)以内，冻结样品的冰晶在垂直方向呈现烟囱状，在药品表面没有冻结浓缩层，药品结构均一性良好，得到白色块状物的产品外观，使用稀释剂复溶时静置即可完全溶解，复溶时间小于1min，溶液澄清度、不溶性微粒、可见异物、溶剂残留均符合2015年版中国药典关于冻干粉针剂的规定。对本发明实施例2-4制备的右旋奥拉酰胺冻干粉针剂进行粉末衍射测定(xrpd)：测试仪器条件：使用brukerd2phaser粉末衍射仪进行常温测试，测试条件为：以cuka