用于治疗高钾血症的微孔性的硅酸锆的制作方法

本发明涉及新的微孔性的硅酸锆组合物，其被配制以从胃肠道以提高的速度除去毒素、例如钾离子或铵离子，而不引起不期望的副作用。设计了优选的制剂，以避免颗粒可能进入患者的血流和患者的尿的ph的可能的增加。这些组合物尤其可用于高钾血症的治疗性治疗。还公开了具有提高的纯度和钾交换容量(kec)的微孔性的硅酸锆组合物和用于制备所述微孔性的硅酸锆组合物的方法和装置。

背景技术：

急性高钾血症是由提高的血钾水平导致的严重的危及生命的病症。钾是普遍存在的离子，参与多种人体内的过程。它是最丰富的细胞内阳离子，且对于众多生理过程而言至关重要，包括细胞膜电位的保持、细胞体积的自身稳定和动作电位传导。其主要的膳食来源为蔬菜(西红柿和马铃薯)、水果(橙、香蕉)和肉。血浆中正常的钾水平为3.5-5.0mmol/l，肾是钾水平的主要的调节器。肾的钾消除是被动的(通过肾小球)，伴随近端小管和享勒袢的升支中的主动重吸收。在远端小管和集合管中有钾的主动排除，这两种过程均受醛固酮控制。

增加的细胞外钾水平导致细胞的膜电位的去极化。这种去极化打开一些电压门控钠通道，但不足以产生动作电位。在短期的时间之后，打开的钠通道失活，并变得具有不应性，增加了产生动作电位的阈值。这造成神经肌肉-的、心脏的-和胃肠道的器官系统的损害，且这种损害是高钾血症时所观测到的症状的原因。其中最重要的问题是对心脏系统的影响，其中心脏传导的损害可以导致致命的心律失常诸如心搏停止或心室纤维性颤动。由于致命的心律失常的可能性，高钾血症表示必须立即纠正的急性代谢性急症。

当有过量的血清钾(经口摄入、组织分解)产生时，可出现高钾血症。作为高钾血症的最常见原因的无效消除可以是激素的(当在醛固酮缺乏时)、药理学的(使用ace-抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗)，或更常见的是由于肾功能降低或晚期心力衰竭。高钾血症最常见的原因是肾机能不全，且肾衰竭程度和血清钾(s-k)水平之间有密切的联系。此外，多种不同的常用药物引起高钾血症，诸如ace-抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、保钾利尿剂(例如阿米洛利、螺内酯)、nsaid(诸如布洛芬、萘普生、塞来考昔)、肝素和某些细胞毒药物和/或抗生素药物(诸如环孢菌素和甲氧苄啶)。最后，β-受体阻断剂、地高辛或琥珀酰胆碱是高钾血症的另外的众所周知的原因。此外，严重程度的充血性心脏病、大面积受伤、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，代谢性酸中毒(最常为糖尿病酮症酸中毒的部分)也可引起高钾血症。

高钾血症的症状为有些非特异性，且一般包括不适、心悸和肌无力或心律失常的征兆、诸如心悸、心搏快慢交替或头晕/昏厥。然而高钾血症经常在用于医学障碍的常规筛选血液检查期间发现，或在发展了严重的并发症之后发现、诸如心律失常或猝死。诊断通过s-k测定明确地确立。

治疗取决于s-k水平。在较轻的病例(s-k在5-6.5mmol/1之间)，使用钾结合树脂的急性期治疗结合膳食建议(低钾饮食)以及药物治疗的可能的调整(如果使用引起高钾血症的药物治疗)是护理标准；如果s-k高于6.5mmol/1或如果存在心率失常，则要求进行紧急降低钾和用医疗设备的密切监测。通常使用以下的治疗：

·一种在肠中结合钾的树脂，并因此增加粪便排泄，从而降低s-k水平。然而，由于已显示引起肠梗阻和可能的肠破裂。此外，在治疗同时需要诱导腹泻。这些因素降低了使用治疗的适应性。

·胰岛素iv(+葡萄糖以防止低血糖)，其使钾进入细胞并离开血液。

·钙补充。钙不降低s-k，但其增加心肌兴奋性并由此稳定心肌，减少心律失常的风险。

·碳酸氢盐。碳酸氢盐离子会刺激k+和na+交换，因此导致刺激钠-钾atp酶。

·透析(在重症病例中)。

实际增加钾从身体消除的唯一的药理学疗法是然而，由于需要诱导腹泻，不能以长期方案施用，且即使在急性期，诱导腹泻的需要以及只有边际效应和污秽的气味和感受，减低了其有用性。

美国专利编号6,579,460、6,099,737和6,332,985中描述了使用硅酸锆或硅酸钛微孔性离子交换剂以从血液或透析液中除去有毒阳离子和阴离子，其各自全部引入本文。微孔性离子交换剂的另外的实例发现于美国专利编号6,814,871、5,891,417和5,888,472中，其各自全部引入本文。

本发明人已发现当在高钾血症的治疗中在体内使用已知的硅酸锆组合物除去钾时，其可显示不希望的效果。尤其是，硅酸锆分子筛组合物的施用与以下相关：发生混合白细胞炎症、最轻微的急性膀胱炎和在动物研究中在肾盂和尿液中观测到未确定晶体，以及尿液ph的增加。此外，已知的硅酸锆组合物具有结晶杂质的问题和不希望的低的阳离子交换容量的问题。

本发明人已经发现了致力于解决与现有的高钾血症治疗相关的问题的新的硅酸锆分子筛，和使用这些新的组合物治疗高钾血症的新的方法。

技术实现要素：

硅酸锆和锗酸锆分子筛具有由zro3八面体单元以及至少一种sio2四面体单元和geo2四面体单元组成的微孔性的结构。这些分子筛具有以下实验式：

apmxzr1-xsingeyom(i)

其中a是可交换阳离子，选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子(hydroniumion)或其混合物，m是至少一种骨架金属，选自铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)，″p″具有约1至约20的值，″x″具有0至低于1的值，″n″具有约0至约12的值，″y″具有0至约12的值，″m″具有约3至约36的值，且1＜n+y＜12。锗可以代替硅、锆或其组合。由于该组合物在体液中基本上是不溶解的(在中性或碱性ph)，它们可以口服摄入以在胃肠系统中除去毒素。

在一个实施方案中，组合物显示大于3微米的中位粒度，在组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，在组合物中低于5％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选在组合物中低于4％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选在组合物中低于3％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选低于2％的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径，更优选低于1％的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径，更优选低于0.5％的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径。最优选地，没有颗粒或只有痕量的颗粒具有小于3微米的直径。

中位和平均粒度优选大于3微米，且对于某些应用而言达到约1000微米量级的尺寸的颗粒是可能的。优选地，中位粒度范围为5至1000微米、更优选10至600微米、更优选15至200微米、且最优选为20至100微米。

在一个实施方案中，显示所述中位粒度和上文所述的组合物中的小于3微米的直径的颗粒部分的组合物还显示以重量计12％以下的钠含量。优选地，钠含量为以重量计9％以下、更优选钠含量为以重量计6％以下、更优选钠含量为以重量计3％以下、更优选钠含量范围为以重量计0.05至3％、且最优选以重量计0.01％或更低或尽可能低。

在一个实施方案中，本发明涉及包括胶囊或片剂形式的组合物的药物产品。

在一个实施方案中提供了分子筛，其具有提高的阳离子交换容量，特别是钾交换容量。所述提高的阳离子交换容量通过专门的方法和反应器构造获得，所述反应器构造在反应的整个期间提升且更充分地悬浮结晶。在本发明的一个实施方案中，uzsi-9结晶具有超过2.5meq/g的钾交换容量、更优选超过3.5meq/g、更优选超过4.0meq/g、更优选为4.3至4.8meq/g、甚至更优选4.4至4.7meq/g、最优选约4.5meq/g的钾交换容量。依据下文的实施例13制备了钾交换容量范围为3.7-3.9的uzsi-9结晶。

本发明组合物可用于治疗高钾血症的治疗，其包括向有需要的患者施用所述组合物。施用的剂量可根据所述治疗是用于慢性还是急性高钾血症而变化。用于治疗急性高钾血症的剂量高于用于治疗慢性高钾血症的剂量。对于治疗急性高钾血症而言，剂量优选范围为约0.7至1,500mg/kg/天、更优选为约500至1,000mg/kg/天、最优选为约700mg/kg/天。用于在人类患者中治疗急性高钾血症的典型的日剂量(取决于钾交换容量)的范围将为约50mg至60g每天、更优选约1mg至30g每天、更优选3至9g每天、且最优选约3g每天。对于治疗慢性高钾血症而言，剂量优选范围为0.25至100mg/kg/天、更优选为10至70mg/kg/天、且最优选为约50mg/kg/天。用于在人类患者中治疗慢性高钾血症的典型的日剂量范围将为约0.020至10g每天、更优选为0.1至1g每天、且最优选为约0.5g每天。

对于钾交换容量(kec)较高的组合物，剂量通常会较低，这是因为所述组合物在患者中降低钾水平的功效增加。对于治疗急性高钾血症而言，剂量优选范围为约0.7至800mgkg/天、更优选约280至500mg/kg/天、且最优选约390mg/kg/天。用于在人类患者中治疗急性高钾血症的典型的日剂量(取决于钾交换容量)的范围将为约50mg至33g每天、更优选约1mg至30g每天、更优选3至9g每天、且最优选约3g每天。对于治疗慢性高钾血症而言，剂量优选范围为0.25至55mg/kg/天、更优选5至40mg/kg/天、且最优选约30mg/kg/天。用于在人类患者中治疗慢性高钾血症的典型的日剂量范围将为约0.020至5g每天、更优选0.05至0.7g每天、且最优选约0.5g每天。

本发明组合物可通过将如上文所述的硅酸锆组合物进行筛分或者进行筛分和离子交换处理的组合(如本文进一步所述)而制备。

附图说明

图1是显示微孔性的硅酸锆na2.19zrsi3.01o9.11.·2.71h2o(mw420.71)的结构的多面体图。

图2显示根据实施例8的zs-9批次5332-04310-a的粒度分布。

图3显示根据实施例8的zs-9批次5332-15410-a的粒度分布。

图4显示根据实施例8的zs-9临床前批次的粒度分布。

图5显示根据实施例9的批次5332-04310a未筛分的粒度分布。

图6显示根据实施例9的批次5332-04310a635目的粒度分布。

图7显示根据实施例9的批次5332-04310a450目的粒度分布。

图8显示根据实施例9的批次5332-04310a325目的粒度分布。

图9显示根据实施例9的批次5332-04310a230目的粒度分布。

图10：根据实施例12制备的zs-9的xrd图。

图11：根据实施例12制备的zs-9的ftir图。

图12：根据实施例13制备的zs-9的xrd图。

图13：根据实施例13制备的zs-9的ftir图。

图14：空白溶液色谱图的实例

图15：试验标准溶液色谱图的实例。

图16：示例样品色谱图。

图17:具有标准的搅拌器排布的200-l反应容器。

图18:用于制备提高的zs-9的具有挡板的200-l反应容器

图19：用于制备提高的zs-9的200-l反应容器的挡板设计细节

具体实施方式

本发明人已经发现了致力于解决在例如用于治疗高钾血症的分子筛吸收剂的治疗应用中的副作用的问题的新的硅酸锆分子筛吸收剂。硅酸锆具有由zro2八面体单元和sio2四面体单元组成的微孔性的骨架结构。图1为显示微孔性的硅酸锆na2.19zrsi3.01o9.11.·2.71h2o(mw420.71)结构的多面体图。深色的多边形描绘了八面体的氧化锆单元，而浅色多边形描绘了四面体的氧化硅单元。在图1中没有描绘阳离子。

本发明的微孔性的交换剂对于钾或铵具有大容量和强亲和力，即选择性。可获得十一种类型的硅酸锆，uzsi-1至uzsi-11，已经开发出对离子具有不同亲和力的每一种。参见例如，美国专利编号5,891,417。uzsi-9(也被称为zs-9)是特别有效的吸收钾和铵的硅酸锆吸收剂。这些硅酸锆具有以下实验式：

apmxzr1-xsingeyom(i)

其中a是可交换阳离子，选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，m是至少一种骨架金属，选自铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)、″p″具有约1至约20的值，″x″具有0至低于1的值，″n″具有约0至约12的值，″y″具有0至约12的值，″m″具有约3至约36的值，且1＜n+y＜12。锗可以代替硅、锆或其组合。优选x和y是0或者均接近0，因为锗和其他金属常常以痕量存在。由于该组合物在体液中基本上是不溶解的(在中性或碱性ph)，它们可以口服摄入以在胃肠系统中除去毒素。

通过反应混合物的热液结晶(hydrothermalcrystallization)制备所述锆金属酸盐(metallate)，所述反应混合物通过将锆、硅和/或锗、任选地一种或多种m金属、至少一种碱金属的反应性来源以及水组合来制备。所述碱金属用作模板剂(templatingagent)。可以使用可以水解为氧化锆或氢氧化锆的任何锆化合物。这些化合物的具体实例包括锆醇盐，例如正丙醇锆、氢氧化锆、醋酸锆、氯氧化锆(zirconiumoxychloride)、氯化锆、磷酸锆和硝酸氧锆。二氧化硅的来源包括胶态氧化硅、气相二氧化硅和硅酸钠。锗的来源包括氧化锗、锗醇盐和四氯化锗。碱金属源(alkalisource)包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、卤化钠、卤化钾、卤化铷、卤化铯、乙二胺四乙酸钠(edta)、edta钾、edta铷和edta铯。m金属来源包括m金属氧化物、醇盐、卤盐、乙酸盐、硝酸盐和硫酸盐。m金属来源的具体实例包括但不限于钛醇盐、四氯化钛、三氯化钛、二氧化钛、四氯化锡、异丙醇锡、异丙醇铌、水合氧化铌、异丙醇铪、氯化铪、二氯一氧化铪(hafniumoxychloride)、氯化铈、氧化铈和硫酸铈。

通常，用于制备本发明的锆金属酸盐或钛金属酸盐离子交换组合物的热液方法涉及形成在氧化物的摩尔比值方面由下式表示的反应混合物：

aa2o∶bmoq/2∶1-bzro2∶csio2∶dgeo2∶eh2o

其中″a″具有约0.25至约40的的值，″b″具有约0至约1的值，″q″是m的化合价，″c″具有约0.5至约30的值，″d″具有约0至约30的值，且″e″具有10至约3000的值。该反应混合物通过以下来制备：将所希望的来源的锆、硅和任选地锗、碱金属和任选的m金属以任意顺序混合，以得到所需的混合物。还需要该混合物具有碱性ph、且优选至少为8的ph。通过加入过量的碱金属氢氧化物和/或该混合物其他组分的碱性化合物来控制该混合物的碱性。形成反应混合物后，接着将其在约100℃至约250℃的温度在密封的反应容器中、在自生压力下反应约1至约30天。在该时间之后，将该混合物过滤以分离固体产物，将其用去离子水、酸或稀酸洗涤，并干燥。可以使用众多干燥技术，包括真空干燥、盘式干燥、流化床干燥。例如，所述过滤的物质可以在空气中或在真空下烘干。

考虑到引用的便捷，已对硅酸锆分子筛和锗酸锆分子筛的不同的结构类型给出了随意的命名，uzsi-1，其中″1″表示结构类型″1″的骨架。即，一种或多种具有不同实验式的硅酸锆和/或锗酸锆分子筛可以具有相同的结构类型。

以下实施例中的x-射线图使用标准的x-射线粉末衍射技术获得，并在美国专利编号5,891,417中报道。辐射源为在45kv和35ma操作的高强度x射线管。通过适合的基于计算机的技术得到来自铜k-α辐射的衍射图。将扁平的压制的粉末样品连续在2°(2θ)/分钟扫描。从表达为2θ的衍射峰的位置得到以埃为单位的晶面间距(d)，其中θ为布拉格角，如由数字化的数据可见。强度由扣除背景后的衍射峰的积分面积确定，″io″是最强谱线或峰的强度，″i″是其他每个峰的强度。

如本领域技术人员会理解的，参数2θ的测定存在人为和机械误差，两种误差组合可对每个报道的2θ值带来约±0.4的不确定性。当然该不确定性也表现在所报道的d-间距值，其是由θ值计算得到的。该不准确性在本领域是普遍的，并且其并不足以妨碍对本发明的结晶材料彼此之间及与现有技术中的组合物之间的区分。在一些所报道的x-射线图谱中，d-间距的相对强度用符号vs、s、m和w表示，其分别代表非常强、强、中等和弱。按照100xi/io，上述表示被定义为w＝0-15；m＝15-60；s＝60-80和vs＝80-100。

在某些情况中合成的产物的纯度可根据其x-射线粉末衍射图评价。因此，例如，如果样品被称为是纯的，其仅旨在表明该样品的x-射线图没有归因为结晶杂质的谱线，而不是没有无定形物质存在。

本发明的结晶组合物可通过它们的x-射线粉末衍射图表征，且其可具有包含以下各表中描述的d-间距和强度的x-射线图谱之一。如美国专利编号5,891,417中报道的zs-11的x-射线图谱如下：

根据本文的实施例13制备的高纯度、高keczs-9的x-射线衍射图(xrd在图13中显示)具有以下特征d-间距范围和强度：

硅酸锆的形成涉及硅酸钠和醋酸锆在氢氧化钠和水的存在下的反应。该反应通常在约1-5加仑量级的小反应容器中进行。较小的反应容器已经用于制备包括zs-9的硅酸锆的多种晶形。本发明人认识到在这些较小的反应容器中制备的zs-9具有不充足的或不期望的低的阳离子交换容量(cec)。

本发明人已经发现在结晶容器中使用和适当安置与搅拌器相关的挡板样结构制备了显示结晶纯度(如xrd和ftir图谱所示)和预料不到的高的钾交换容量的uzsi-9结晶产品。在较小规模的反应器(5-加仑)中，将冷却盘管置于反应器内以提供挡板样结构。该冷却盘管不用于热交换。可得到若干类型的冷却盘管(coolingcoil)，且其不同的设计可对本文中出现的结果产生一些作用，但本发明人使用了蛇形盘管(serpentine-typecoils)，其沿所述反应容器的内壁蜿蜒。

本发明人发现，当挡板相对于搅拌器放置适宜时，用于制备uzsi-9的结晶反应从挡板中尤其获益。本发明人最初制备的uzsi-9具有显著水平的不期望的uzsi-11杂质。参见图10-11。该不完全的反应被认为是由留在接近反应容器底部的显著量的固体造成的。即使使用常规的搅拌这些接近反应容器底部的固体仍然残留。当适当地放置挡板时，挡板和搅拌器通过在反应器内产生提升容器内的结晶的力改善了反应条件，其允许需要的热传递和搅拌，从而制备了uzsi-9的高纯度形式。图11-12显示高纯度uzsi-9结晶的xrd和ftir图谱。如以下表3所示，这些结晶比较低纯度的zs-9组合物显示显著更高的水平的钾交换容量(kec)。在本发明的一个实施方案中，uzsi-9结晶具有大于2.5meq/g、更优选大于3.5meq/g、更优选大于4.0meq/g、更优选为4.3至4.8meq/g、甚至更优选为4.4至4.7meq/g、且最优选约4.5meq/g的钾交换容量。根据以下实施例13制备了具有3.7-3.9的范围的钾交换容量的uzsi-9结晶。

使用具有标准搅拌器联合挡板的反应器的另一个预料到的益处是可以不使用任何晶种制备所述高结晶纯度、高钾交换容量的zs-9结晶。以前的在制备具有单一晶形的高结晶纯度的同质结晶方面的尝试利用了晶种。因此，不使用晶种的能力相对于现有技术的方法是一种意料之外的改进。

如上所述，本发明的微孔性的组合物具有八面体的zro3单元、四面体的sio2单元和四面体的geo2单元中的至少一种和任选地八面体的mo3单元的骨架结构。该骨架产生具有晶体内孔系统的微孔性的结构，其具有均匀的孔直径，即，孔径为结晶学规则的。孔的直径可以有相当大的变化，从约3埃和更大。

如所合成的那样，本发明的微孔性的组合物将在孔中包含一些碱土金属模板剂。这些金属被描述为可交换阳离子，意指它们可以与其它的(第二种)a′阳离子交换。通常，这些a可交换阳离子可以被a′阳离子交换，所述a′阳离子选自其它的碱金属阳离子(k⁺、na⁺、rb⁺、cs⁺)、碱土阳离子(mg²⁺、ca²⁺、sr²⁺、ba²⁺)、水合氢离子或其混合物。应理解a′阳离子不同于a阳离子。用于将一种阳离子与另一种阳离子交换的方法在本领域中众所周知，且包括将微孔性的组合物与含所需阳离子的溶液(通常为摩尔过量)在交换条件下接触。通常，交换条件包括约25℃至约100℃的温度和约20分钟至约2小时的时间。使用水来交换离子以用水合氢离子替代钠离子可能需要更多的时间——约8至10小时的量级。最终产物中存在的特定的阳离子(或其混合物)将取决于特定的应用和所使用的具体组合物。一个特定的组合物是其中a′阳离子na⁺、ca⁺²和h⁺离子的混合物的离子交换剂。

当根据这些方法形成zs-9时，其可以在na-zs-9形式中被回收。当制备方法在大于9的ph进行时，na-zs-9的钠含量以重量计为约12至13％。na-zs-9在室温在浓度大于0.2m的盐酸(hcl)中不稳定，且在过夜曝露后会经历结构崩溃。而zs-9在室温在0.2mhcl中稍稳定，在37℃该物质迅速丧失结晶性。在室温，na-zs-9在0.1mhcl的溶液中和/或约6至7的ph稳定。在这些条件下，经过夜处理后所述na水平从13％降至2％。

na-zs-9至h-zs-9的转化可由以下完成：通过水洗和离子交换方法(即使用稀释的强酸(例如，0.1mhcl)的离子交换)的组合，或通过用水洗涤。用水洗涤将降低ph并质子化相当大部分的所述硅酸锆，由此降低硅酸锆中na的重量分数。在强酸中使用较高的浓度进行最初的离子交换可能是合乎需要的，只要所述硅酸锆的质子化将有效保持ph不降低至所述硅酸锆分解的水平即可。另外的离子交换可通过在水或稀酸中洗涤以进一步降低硅酸锆中的钠水平来完成。根据本发明制备的硅酸锆显示以重量计12％以下的钠含量。优选地，钠含量为以重量计9％以下、更优选钠含量为以重量计6％以下、更优选钠含量为以重量计3％以下、更优选钠含量为以重量计0.05至3％的范围、且最优选以重量计0.01％或更低或尽可能低。

钠形式的离子交换剂，例如na-zs-9，在高钾血症的治疗中在从患者的胃肠道移除过量的钾离子方面有效。当将钠形式施用于患者时，水合氢离子替换交换剂上的钠离子，这导致患者的胃和胃肠道的ph的不期望的升高。经体外测试可知在酸中稳定钠离子交换剂需要约20分钟。

对于在体内除去钾离子，水合氢离子形式通常具有与钠形式等同功效，同时避免了钠形式的与患者体内ph改变相关的一些不利之处。例如，所述氢化形式具有避免一旦施用后在体内过多释放钠的优点。这能缓解由过量的钠水平导致的水肿，特别是当用于治疗急性病症时如此。另外，被施用所述水合氢离子形式来治疗慢性病症的患者将获益于该较低的钠水平，特别是有充血性心力衰竭的风险的患者。另外，认为所述水合氢离子形式具有避免患者尿中ph的不希望的升高的作用。

zs-9晶体具有宽的粒度分布。已有理论认为直径小于3微米的小的颗粒有可能被吸收进入患者的血流，导致不希望的作用，诸如颗粒在患者泌尿道中累积、特别是在患者的肾中累积。商购可得的硅酸锆是以将一些1微米以下的颗粒滤出的方式被制备的。然而，已发现小颗粒被保留在滤饼中，且除去直径小于3微米的颗粒需要使用另外的筛分技术。

本发明人已经发现筛分可以用于除去具有3微米以下的直径的颗粒，且此类颗粒的去除有益于含本发明的硅酸锆组合物的治疗产品。用于颗粒筛分的许多技术可以用于实现本发明的目的，包括手工筛分、空气喷射筛分、过筛或过滤、漂浮或任何其他已知的颗粒分级方法。经历过筛分技术处理的硅酸锆组合物显示出避免与硅酸锆的治疗应用相关的潜在的并发症的期望的粒度分布。通常，只要除去了过小的颗粒，颗粒的粒度分布不是关键的。本发明的硅酸锆组合物显示大于3微米的中位粒度，且组合物中少于7％的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，组合物中少于5％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中少于4％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中少于3％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中少于2％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中少于1％的颗粒具有小于3微米的直径，更优选组合物中少于0.5％的颗粒具有小于3微米的直径。最优选地，没有颗粒或只有痕量的颗粒具有小于3微米的直径。中位粒度优选大于3微米，且对于某些应用而言达到约1000微米的量级的尺寸的颗粒是可能的。优选地，中位粒度范围为5至1000微米、更优选10至600微米、更优选15至200微米、且最优选为20至100微米。

颗粒筛分可以在诸如上文描述的离子交换方法(由此将硅酸锆物质的钠含量降至12％以下)之前、期间或之后进行。经若干步骤联合筛分可以将钠含量降至3％以下，或者钠含量降至3％以下可以完全发生在所述筛分步骤之前或之后。具有3％以下的钠含量的颗粒可以是有效的，其如本文所述进行了粒度的筛分或未进行筛分。

除筛分或过筛之外，可使用制粒或其它用于制备适当大小的颗粒的附聚(agglomeration)技术实现期望的粒度分布。

还包括在本发明的范围之内的是，这些微孔性的离子交换组合物可以以粉末形式使用或可以通过本领域众所周知的方法使其形成不同形状。这些不同形状的实例包括丸、挤出物、球体、小球和不规则形状的颗粒。

如上文所述，这些组合物在从液体中吸附各种毒素方面具有特定的效用，所述液体选自体液、透析液及其混合物。如本文所使用，体液包括但不限于血液和胃肠液。同样，体的意思是任何哺乳动物身体，包括但不限于人、牛、猪、羊、猴、大猩猩、马、犬等。本方法特别适用于从人体去除毒素。

还可以使锆金属酸盐形成丸或其他形状，其可以经口摄入，在该离子交换剂通过肠时收集胃肠液中的毒素，并最终被排泄。为了保护所述离子交换剂免于胃中高含量酸的破坏，可以将所述成形的产品用各种在胃中不溶但在肠中溶解的包衣涂覆。

如已经描述的，尽管本组合物用多种可交换阳离子(″a″)合成，优选将该阳离子用第二种阳离子(a′)交换，后者与血液更相容或不会对血液产生不利影响。因此，优选的阳离子是钠、钙、水合氢离子和镁。优选的组合物是含钠和钙或者钠、钙和水合氢离子的那些组合物。钠和钙的相对量可以有相当大的变化，且取决于该微孔组合物、以及这些离子在血液中的浓度。如上文所讨论，当钠是所述可交换的阳离子时，合乎需要的是用水合氢离子替代钠离子，从而降低所述组合物的钠含量。

本发明组合物可用于治疗高钾血症的治疗，其包括向有需要的患者施用所述组合物。施用的剂量可根据所述治疗是用于慢性还是急性高钾血症而不同。用于治疗急性高钾血症的剂量高于用于治疗慢性高钾血症的剂量。对于治疗急性高钾血症而言，剂量优选范围为约0.7至1,500mg/kg/天、更优选约500至1,000mg/kg/天、且最优选约700mg/kg/天。在人类患者中治疗急性高钾血症的典型的日剂量(取决于钾交换容量)的范围将是约50mg至60g每天、更优选约1mg至30g每天、更优选3至9g每天、且最优选约3g每天。对于治疗慢性高钾血症而言，剂量优选范围为0.25至100mg/kg/天、更优选10至70mg/kg/天、且最优选约50mg/kg/天。用于在人类患者中治疗慢性高钾血症的典型的日剂量范围将为约0.020至10g每天、更优选0.1至1g每天、且最优选约0.5g每天。

对较高kec的组合物，由于其在患者中降低钾水平的功效增加，剂量通常会较低。对于治疗急性高钾血症而言，剂量优选范围为约0.7至800mg/kg/天、更优选约280至500mg/kg/天、且最优选约390mg/kg/天。用于在患者中治疗急性高钾血症的典型的日剂量(取决于钾交换容量)的范围将为约50mg至33g每天、更优选约1mg至30g每天、更优选3至9g每天、且最优选约3g每天。对于治疗慢性高钾血症而言，剂量优选范围为0.25至55mgkg/天、更优选5至40mg/kg/天、且最优选约30mg/kg/天。用于在人类患者中治疗慢性高钾血症的典型的日剂量范围将为约0.020至5g每天、更优选0.05至0.7g每天、且最优选约0.5g每天。

为更充分地阐述本发明，描述了以下实施例。应理解所述实施例仅是例证，而并非旨在作为对所附权利要求中所述的本发明的宽的范围的过度限制。

实施例1

通过将2058g胶态氧化硅(dupontcorp.，称为ludox^tmas-40)、在7655gh2o中的2210gkoh混合来制备溶液。在剧烈搅拌数分钟后，加入1471g醋酸锆溶液(22.1重量％zro2)。将该混合物再搅拌3分钟，将得到的凝胶转移至不锈钢反应器并在200℃热液反应(hydrothermallyreact)36小时。将该反应器冷却至室温，并将该混合物进行真空过滤以分离固体，将所述固体用去离子水洗涤，并风干。

将所述固体反应产物进行分析，发现其含有21.2重量％si、21.5重量％zr、k20.9重量％k、炽灼失重(loi)12.8重量％，其给出式k2.3zrsi3.2o9.5＊3.7h2o。将该产品称为样品a。

实施例2

通过将121.5g胶态氧化硅(dupontcorp.，称为as-40)、在1051gh2o中的83.7gnaoh混合来制备溶液。在剧烈搅拌数分钟后，加入66.9g醋酸锆溶液(22.1重量％zro2)。将该混合物再搅拌3分钟，并将得到的凝胶转移至不锈钢反应器，并在搅拌下在200℃热液反应72小时。将该反应器冷却至室温，并将该混合物进行真空过滤以分离固体，将该固体用去离子水洗涤，并风干。

将所述固体反应产物进行分析，发现其含有22.7重量％的si、24.8重量％的zr、12.8重量％的na、loi13.7重量％，其给出式na2.0zrsi3.0o9.0＊3.5h2o。将该产品称为样品b。

实施例3

历经15分钟将胶态氧化硅(dupontcorp.，称为as-40)的溶液(60.08g)缓慢加入溶于224g去离子h2o中的64.52gkoh的搅拌下的溶液中。随后加入45.61g醋酸锆(aldrich15-16重量％zr，在稀醋酸中)。当该添加完成后，加入4.75g水合nb2o5(30重量％loi)，并再搅拌5分钟。将得到的凝胶转移至搅拌的高压釜反应器中，并在200℃热液处理1天。该时间后，将该反应器冷却至室温，将该混合物进行真空过滤，将固体用去离子水洗涤，并风干。

将所述固体反应产物进行分析，发现其含有20.3重量％的si、15.6重量％的zr、20.2重量％的k、6.60重量％的nb、loi9.32重量％，其给出式k2.14zr0.71nb0.29si3o9.2＊2.32h2o。部分样品的扫描电子显微照片(sem)(包括晶体的edax)显示存在铌、锆和硅骨架元素。该产物称为样品c。

实施例4

在搅拌下向通过将141.9gnaoh小球在774.5g水中混合制成的溶液中加入303.8g硅酸钠。向该混合液中滴加179.9g醋酸锆(15％zr在10％乙酸溶液中)。充分混合后，将该混合物转移至hastalloy^tm反应器中，并在搅拌下在自生压力下加热至200℃达72小时。在该反应时间结束时，将该混合物冷却至室温，过滤，并将该固体产物用0.001mnaoh溶液洗涤，然后在100℃干燥16小时。x-射线粉末衍射分析显示该产物为纯的zs-11。

实施例5

向容器中加入溶于848.5g水中的37.6gnaoh小球的溶液，并在搅拌下向该溶液中加入322.8g硅酸钠。向该混合物中滴加191.2g醋酸锆(15％zr在10％乙酸中)。充分搅拌后，将该混合物转移至hastalloy^tm反应器中，并在搅拌下在自生条件下将该反应器加热至200℃达72小时。冷却后，将该产物过滤，用0.001mnaoh溶液洗涤，然后在100℃干燥16小时。x-射线粉末衍射分析显示该产物为zs-9。

实施例6

将约57g(非-无挥发物的情况(non-volatile-freebasis)，批次0063-58-30)na-zs-9混悬于约25ml水中。在温和搅拌下逐渐加入0.1nhcl溶液，并使用ph计监测ph。在搅拌下加入总计约178毫升的0.1nhcl，将该混合物过滤，然后进一步用另外的1.2升0.1nhcl洗液冲洗。将该物质过滤、干燥，并用去离子水洗涤。得到的物质的ph为7.0。从该分三批的用0.1nhcl的离子交换得到的h-zs-9粉末具有＜12％na。

如本实施例中所举例说明的，用稀释的强酸的分批的离子交换能将na-zs-9组合物的钠含量减少至期望范围内。

实施例7

将约85克(非-无挥发物的情况(non-volatile-freebasis)，批次0063-59-26)na-zs-9经3天以2升的增量用约31升去离子水洗涤，直至洗涤液(rinsate)的ph达到7。将该物质过滤，干燥，并用去离子水洗涤。得到的物质的ph为7。从分批的离子交换和水洗得到的h-zs-9具有＜12％na。

如本实施例中所举例说明的，水洗能将na-zs-9组合物的钠含量减少至期望范围内。

实施例8

使用光散射衍射技术分析独立的各批次的zs-9晶体。粒度分布和其它的测定的参数在图2-4中显示。d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)值表示10％、50％和90％的尺寸值。累积的粒度分布在图4-6中显示。如从下文的图中可见，具有3微米以下直径的颗粒的累积的体积的范围为约0.3％至约6％。另外，不同批次的zs-9具有不同的粒度分布，其中的具有小于3微米的直径的颗粒的水平不同。

实施例9

将zs-9的晶体进行筛分以除去小直径的颗粒。分析所得到的使用不同尺寸的筛筛分的zs-9晶体的粒度分布。如下文的图中所示，具有3微米以下直径的颗粒的部分可以使用适合的筛孔尺寸的筛被减少和去除。不进行筛分，约2.5％百分比的颗粒具有3微米以下的直径。参见图5。经635目的筛筛分后，具有3微米以下的直径的颗粒的部分被减少至约2.4％。参见图6。经450目的筛筛分后，具有3微米以下的直径的颗粒的部分进一步减少至约2％。参见图7。当使用325目的筛时，具有3微米以下的直径的颗粒的部分被进一步减少至约0.14％。参见图8。最后，230目的筛将3微米以下颗粒的部分减少至0％。参见图9。

本实施例中所示的筛分技术表明，可获得提供很少的或没有3微米以下的颗粒的zs-9的粒度分布。应理解根据实施例5的zs-9或根据实施例6和7的h-zs-9可如本实施例中所教导来进行筛分以提供期望的粒度分布。具体而言，对于zs-9和h-zs-9二者，使用本实施例中的技术可得到本文公开的优选的粒度分布。

实施例10

在比格犬中进行14-天的重复给药口服毒性研究以及恢复研究。该符合glp的口服毒性研究在比格犬中进行，以评价当在12小时的时期以6小时的间隔、每日三次、在食物中施用zs-9达至少连续14日时的zs-9的潜在口服毒性。在主要研究中，将zs-9以0(对照)、325、650或1300mg/kg/剂的剂量施用于3只犬/性别/剂。指定进行恢复研究的另外的2只犬/性别/剂接受0或1300mg/kg/剂(与主要研究动物同时)，并使其保持不治疗达另外10天。就含水量而言，使用1.1274的校正因子来校正zs-9。使用剂量记录以确认剂量施用的准确性。

在适应期(-7天至-1天)期间，训练犬以6小时的间隔食用3部分的湿狗食。在治疗期间将规定量的测试产品(基于最近记录的体重)与～100g的湿狗食混合，并以6小时的间隔提供给犬。在消耗最后的每日剂量之后提供另外的干食物。每只犬接受相同量的湿狗食。在犬到达时和在第-2、-1、6、13和20天记录体重。适应、治疗和恢复期期间每天两次进行临床观察。在治疗期期间每日测定湿和干食物消耗。实验前(第-1天)和第13天收集用于血清化学、血液学、凝结和尿分析参数分析的血液和尿液样品。在实验前(第-6/7天)和第7天(雌性)或第8天(雄性)进行眼科学检查。在实验前(第-1天)和第11天进行心电图评估。在研究终止(主要研究为第14-天，恢复研究为第24-天)时进行尸检，对方案指定的器官重量称重，并显微镜检查所选择的组织。

与食物相伴的每日三次(经12小时的时间以6小时间隔)达14天的325、650和1300mgzs-9/kg/剂的口服施用耐受良好。临床征兆限于在治疗的第二周期间在一些接受325mg/kg/剂的犬和在所有接受≥650mg/kg/剂量的犬的粪便中观测到的推测为测试产品的白色物质。没有在体重、体重变化、食物消耗、血液学和凝结参数或检眼镜评价和ecg评价方面的副作用。

没有与zs-9的施用相关的肉眼可见的发现。通过显微镜，在被治疗的动物的肾脏中观测到了最小程度(minimal)至轻度(mild)的局灶和/或多病灶的炎症，但在对照动物中没有观测到。该损伤在650和1300mg/kg组具有相似的发生率和严重性，且在325mg/kg组具有较低的发生率和严重性。在一些犬中，所述炎症是单侧的而不是两侧的，且在一些情况中，所述炎症与膀胱和输尿管起点中的炎症相关。这些观测综合起来表明，诸如zs-9-治疗的犬的尿液组成的变化的、并非直接肾损伤的因素可能导致亚临床的泌尿道感染的易感性增加，虽然在这些组织中没有观测到微生物。在雌性恢复动物中所述炎症完全消失，且在雄性恢复动物中所述炎症部分消失，这表明无论炎症的原因如何，其在停止给药后是可逆的。将在用zs-9治疗的比格犬中观测到的混合性白细胞炎症的增加的发生率总结如下。

还在以650mg/kg/剂给药的雌性犬的肾盂和尿中观察到了最小程度的急性膀胱炎症和未确认的结晶，如以下所总结：

未在组2或组4的雌性犬中或任何zs-9治疗的雄性犬中进行结晶确议。

在两个研究中均注意到尿ph比对照升高，推测尿ph和/或尿组成的变化影响尿溶质的溶解度，导致结晶形成，后者引起泌尿道刺激和/或对泌尿道感染(uti)的易感性增加。

所述尿结晶的描述(长薄尖的簇)结合测试产品的粒度特性和不溶性使得以下所述是非常不可能的：这些结晶是zs-9。

实施例11

制备了zs-9的结晶，并将其成为“未筛分的zs-9”。对zs-9结晶样品进行根据实施例10的操作的筛分，且将所述筛过的样品称为“zs-9＞5μm”。zs-9结晶的另一份样品根据上文实施例6进行离子交换，然后根据实施例10的操作进行筛分。将所得到的h-zs-9结晶称为“zs-9+＞5μm”。

设计了以下的14-天研究以显示粒度和颗粒形式对尿ph和尿中结晶的存在的影响。将以上化合物通过与湿狗食混合口服施用于比格犬。以以下方式每日三次经12小时的时期以6小时的间隔执行该给药方案：

研究设计

＊未对水进行校正

zs-9+＝ph中性结晶

犬的总数24只雌性

年龄在到达时5月龄

适应≥10天

测试产品配制与湿狗食混合

测试产品施用在30分钟的施用内

剂量形成分析将施用剂量记录以确认给药。任何剩余的湿食物的重量将被记录。

下表描述了观察、毒代动力学评价、实验室研究(血液学、尿分析)和终末操作。

观察

死亡率及健康不佳的征兆每日两次(治疗后和晚间)包括粪便评价或对治疗的反应

详细的检查在适应期，在研究时每周

体重到达时、第-1天、第7天和第14天

食物消耗每日(湿和干食物)

检眼镜检查无

(ophthalmoloscopy)

毒代动力学(对于潜在的zr分析)

3x1ml全血/样品第-1天：预剂量

记录了样品重量第13天：预剂量和4小时后第二次剂量

实验室研究

血液学/临床化学预处理和在研究的1周和2周期间

(参见清单)

尿分析预处理和在研究的1周和2周期间

(参见清单)(代谢笼，要保持冷却的尿样)

保留等分的和保持冷冻的的尿，用于将来可能的zr分析

终末操作

尸检所有动物，而不论死亡的方式。

收集至nbf中的所有组织(参见清单)

组织病理学仅泌尿道(肾和膀胱)

这些测试证明了本发明的硅酸锆特别适用于治疗高钾血症。

实施例12

通过在标准5-加仑结晶容器中反应来制备uzsi-9结晶。

如下制备反应物。将22-lmorton烧瓶装备顶置式搅拌器、热电偶和平衡的加样漏斗。向该烧瓶中加入去离子水(3.25l)。以约100rpm开始搅拌，将氢氧化钠(1091gnaoh)加入烧瓶中。当氢氧化钠溶解时烧瓶内容物放热。将该溶液搅拌，并冷却至低于34℃。加入硅酸钠溶液(5672.7g)。历经43分钟向该溶液中加入醋酸锆溶液(3309.5g)。将得到的混悬液再搅拌22分钟。将zs-9(223.8g)的晶种加入该反应容器中，并搅拌约17分钟。

借助去离子水(0.5l)将该混合物转移至5-加仑parr压力容器中。该容器具有光滑的壁和标准搅拌器。该反应器不存在冷却盘管。将该容器密封，并将该反应混合物以约275-325rpm搅拌，并历经4小时加热至185+/-10℃，然后保持在184-186℃，并浸泡72小时。最后，历经12.6小时将该反应物冷却至80℃。借助去离子水(18l)将得到的白色固体过滤。将固体用去离子水(125l)洗涤直至洗脱滤液的ph低于11(9.73)。将该湿滤饼在真空中(25英寸hg)中在95-105℃干燥48小时，得到2577.9g(107.1％)zs-9，为白色固体。

该实施例中得到的zs-9的xrd图在图10中显示。该物质的ftir图在图11中显示。这些xrd和ftir图谱特征为存在与zs-11晶形典型相关的吸收峰。另外，与zs-9相关的峰由于结晶杂质(例如在s-9组合物中存在zs-11晶体)显示显著的峰扩展。例如，ftir图谱在764和955cm^-1附近显示显著的吸收。该实施例的xrd图显示显著的噪声和在7.5、32和42.52-θ值的难以明确的峰。

实施例13

根据以下的代表性的实施例制备高容量的uzsi-9结晶。

如下所述制备反应物。将22-lmorton烧瓶装备顶置式搅拌器、热电偶和平衡的加料漏斗。向该烧瓶中加入去离子水(8,600g，477.37摩尔)。以约145-150rpm开始搅拌，并将氢氧化钠(661.0g，16.53摩尔naoh，8.26摩尔na2o)加入该烧瓶中。当氢氧化钠溶解时，烧瓶内容物放热，历经3分钟的时间从24℃上升至40℃。将该溶液搅拌1小时使得开始的放热平息。加入硅酸钠溶液(5,017g，22.53摩尔so2、8.67摩尔na2o)。通过加料漏斗历经30分钟向该溶液中加入醋酸锆溶液(2,080g，3.76摩尔zro2)。将得到的混悬液再搅拌30分钟。

借助去离子水(500g，27.75摩尔)将该混合物转移至5-加仑parr压力容器model4555中。为该反应器装备具有蛇形构造的冷却盘管以在反应器内在邻近搅拌器处提供挡板样结构。该冷却盘管内不加入热交换液体，因为在该反应中只用其提供邻近搅拌器的挡板样结构。

将该容器密闭，并将该反应混合物以约230-235rpm搅拌，历经7.5小时从21℃加热至140-145℃，并保持在140-145℃达10.5小时，然后历经6.5小时加热至210-215℃，此时得到295-300psi的最大压力，然后保持在210-215℃达到41.5小时。随后历经4.5小时的时间将该反应器冷却至45℃。借助去离子水(1.0kg)过滤得到的白色固体。将该固体用去离子水(40l)洗涤直至洗脱滤液的ph低于11(10.54)。将湿滤饼的代表性部分在真空中(25英寸hg)在100℃干燥过夜，得到1,376g(87.1％)的zs-9，为白色固体。

得到的zs-9的xrd图在图12中显示。该物质的ftir图在图13中显示。这些xrd和ftir图谱与实施例12(图10-11)的那些图谱相比显示没有扩散的轮廓明确的峰，且没有与zs-9以外的晶形相关的峰(例如，zs-11峰)。该实施例阐明了，反应器内挡板样结构的存在如何强烈地和出乎意料地改善了由此获得的晶体的质量。虽然不希望受理论所束缚，但本发明人明白挡板提供额外的湍流，其提升固体(即，晶体)，并使得当反应进行时晶体在反应容器内更加均匀地悬浮。这种改善的悬浮使得生成期望晶形的反应更彻底，并且减少最终产物中不期望的硅酸锆晶形的存在。

实施例14

根据以下方案测定硅酸锆(zs-9)的钾交换容量(kec)。

该测试方法使用能引入梯度溶剂和测定阳离子交换的hplc。柱为ionpaccs12a，分析型(2x250mm)。流速为0.5ml/分钟，运行时间为约8分钟。柱温设置在35℃。进样体积为10μl，且洗针液为250μl。泵以等浓度模式运行，且溶剂为去离子水。

通过以下制备标准储备液：精确称重并记录约383mg氯化钾(acs级)的重量，将其转移至100-ml的塑料容量瓶。将该物质溶解，并用稀释液稀释至预定体积，随后混合。该标准储备液具有2000ppm的k⁺浓度(2mg/ml)。通过精确称重、记录并转移约112mgzs-9至20ml塑料小瓶中来制备样品。将20.0ml所述2000ppm钾标准储备液吸取至所述小瓶中，并将该容器密闭。将样品小瓶置于手腕式振荡器上，并振荡至少2小时，但不大于4小时。将该样品制备溶液经0.45pmptfe过滤器过滤至塑料容器中。将750pl该样品溶液转移至100-ml塑料容量瓶中。将样品用去离子水稀释至预定体积，并混合。初始k⁺浓度为15ppm(1spglml)。

将样品注入hplc中。图14显示了空白溶液色谱图的实例。图15显示了试验标准溶液色谱图的实例。图16显示了示例性的样品色谱图。使用下式计算了钾交换容量：

kec为以meq/g计的钾交换容量。ic为钾的初始浓度(ppm)。fc为钾的最终浓度(ppm)。eqwt为当量(原子量/化合价)。v是样品制备中标准品的体积(l)。wtspl是用于样品制备的zs-9的重量(mg)。％水是含水量的百分比(％)(lod)。

根据上文提及的方法测试了根据实施例12的方法、即在没有挡板(例如，内部冷却盘管结构)的反应器中制备的zs-9的三个样品的钾交换容量(kec)。同样地，根据该方法测试了根据实施例13的方法在具有用作挡板的冷却盘管的反应器中制备的zs-9的三个样品。以下表3中的结果显示实施例13的方法和结晶容器中挡板的存在使得钾交换容量明显增加。

实施例15

使用内部冷却盘管以在反应器内提供挡板样结构只适用于5-加仑量级的小反应器，因为更大的反应器不能容易地安装冷却盘管、且通常不使用冷却盘管。

本发明人已经设计了用于大规模制备高纯度、高-keczs-9结晶的反应器。大规模反应器通常使用夹套以实现反应室的热交换，而不使用悬在反应室中的盘管。图17中显示常规的200-l反应器100。反应器100具有光滑的壁和伸入反应室中心的搅拌器101。反应器100还具有热电偶套管102和底部排出阀103。本发明人已经设计了改善的反应器200(图18)，其也具有搅拌器201、热电偶套管202和底部排出阀203。该改善的反应器200在其侧壁具有挡板结构204，其与搅拌器201组合起来在反应和高纯度、高-keczs-9结晶产生期间提供结晶的显著的提升和悬浮。除挡板结构204之外，该改善的反应器还可以包括在结晶期间控制反应温度的冷却套或加热套。示例性的和非限制性的挡板设计的细节在图19中显示。优选地所述反应器具有至少20-l、更优选200-l或更大的容积或在200-l至30,000-l的范围内的容积。

鉴于本文公开的说明书和实施，本领域技术人员会明白本发明的其他实施方案和应用。将本文引用的所有参考文献(包括所有的美国和外国专利和专利申请)明确地和完全地据此引入本文作为参考。所述说明书和实施例旨在仅被认为是示例性的，本发明真正范围和主旨通过所附权利要求表明。