本发明涉及一种甲磺酸奥希替尼片剂组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
甲磺酸奥希替尼，也称奥希替尼，或奥西替尼，英文名osimertinib，化学名称：n-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lh-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐。由阿斯利康公司研发，已经获得欧洲、美国、日本等多个地区或国家的批注上市销售。“甲磺酸奥希替尼”是药物的通用名称。
奥希替尼是表皮生长因子受体激酶抑制剂，很多在使用第一代靶向药吉非替尼和厄洛替尼的患者中，出现耐药的主要原因就是t790m的突变。而这类病人就没有了可以替代的药物，也就几乎失去了继续生存下去的可能，而奥希替尼可以与突变的egfr基因结合，给这些患者带来了生的希望。作为一种单药疗法，用于不能手术治愈的或复发性表皮生长因子受体（egfr）突变阳性非小细胞肺癌（nsclc）患者的一线治疗。
市售奥希替尼为薄膜衣片。稳定性考察发现，如果不包衣的话，或者如果包衣选择不当，所制备的片剂在存放过程中，有关物质升高明显，影响药物的安全使用。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种稳定的不需要包衣的奥希替尼片剂组合物。
本发明的技术方案是：一种甲磺酸奥希替尼片剂组合物，每千片中，含有甲磺酸奥希替尼40-80g，金属盐17-30g，二氧化钛1.6-3g，无水乳糖35-56g，微晶纤维素25-40g，直链淀粉15-25g，硬脂酸镁1.0-1.5g。
本发明所述金属盐选自硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、乙酸钠之一或者其中二者或以上的混合。金属盐和二氧化钛的加入，克服了奥希替尼片在存放过程中有关物质升高的弊端，不需要包衣，即可获得稳定的奥希替尼片剂组合物，提高了制剂的生产效率。
优选的，本发明所述甲磺酸奥希替尼片剂组合物，每千片中，含有甲磺酸奥希替尼40-80g，金属盐20-28g，二氧化钛1.9-2.7g，无水乳糖40-52g，微晶纤维素28-36g，直链淀粉18-22g，硬脂酸镁1.0-1.5g。
优选的，本发明所述甲磺酸奥希替尼片剂组合物，每千片中，含有甲磺酸奥希替尼40或80g，金属盐20-28g，二氧化钛2.1-2.6g，无水乳糖48g，微晶纤维素35g，直链淀粉20g，硬脂酸镁1.4g。
本发明所述甲磺酸奥希替尼片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；
第二步称取处方量的甲磺酸奥希替尼，与处方量的金属盐、二氧化钛混匀；
第三步第二步所得，加入处方量的无水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉混匀，用50%乙醇水溶液制软才，55℃烘干，整粒；
第四步第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，压片。
本发明所述制备方法，首先让甲磺酸奥希替尼与金属盐和二氧化钛混合，在片剂的储存过程中，起到了一定的积极效果。
有益效果：本发明提供了一种不需要包衣即可稳定存放的甲磺酸奥希替尼片剂组合物。简化了制剂步骤，提高了生产效率。
实施例1.甲磺酸奥希替尼40g，乙酸钠30g，二氧化钛1.6g，无水乳糖35g，微晶纤维素40g，直链淀粉15g，硬脂酸镁1.0g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例2.甲磺酸奥希替尼80g，硫酸钙17g，二氧化钛3g，无水乳糖56g，微晶纤维素25g，直链淀粉25g，硬脂酸镁1.5g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例3.甲磺酸奥希替尼40g，磷酸氢钙20g，二氧化钛2.1g，无水乳糖48g，微晶纤维素35g，直链淀粉20g，硬脂酸镁1.4g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例4.甲磺酸奥希替尼80g，碳酸钙28g，二氧化钛2.6g，无水乳糖48g，微晶纤维素35g，直链淀粉20g，硬脂酸镁1.4g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例5.甲磺酸奥希替尼40或80g，硫酸钙15g，乙酸钠4g，二氧化钛2.2g，无水乳糖48g，微晶纤维素35g，直链淀粉20g，硬脂酸镁1.4g，按说明书技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例1.实施例3次处方，去掉磷酸氢钙和二氧化钛，相应的质量由无水乳糖补充，具体如下：
甲磺酸奥希替尼40g，无水乳糖70g，微晶纤维素35g，直链淀粉20g，硬脂酸镁1.4g，按下述制备方法制备1000片。
第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；
第二步称取处方量的甲磺酸奥希替尼，与处方量的无水乳糖、微晶纤维素、直链淀粉混匀，用50%乙醇水溶液制软才，55℃烘干，整粒；
第三步第二步所得，加入处方量的硬脂酸镁，压片。
对照例2.实施例4的处方，去掉碳酸钙和二氧化钛，相应的质量由乳糖补充，具体如下：
甲磺酸奥希替尼80g，无水乳糖78g，微晶纤维素35g，直链淀粉20g，硬脂酸镁1.4g，按下述制备方法制备1000片。
第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；
第二步称取处方量的甲磺酸奥希替尼，与处方量的无水乳糖、微晶纤维素、直链淀粉混匀，用50%乙醇水溶液制软才，55℃烘干，整粒；
第三步第二步所得，加入处方量的硬脂酸镁，压片。
对照例3.实施例4的处方，去掉碳酸钙，相应的质量由乳糖补充，具体如下：
甲磺酸奥希替尼80g，二氧化钛2.6g，无水乳糖76g，微晶纤维素35g，直链淀粉20g，硬脂酸镁1.4g，按下述制备方法制备1000片。
第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；
第二步称取处方量的甲磺酸奥希替尼，与处方量的二氧化钛混匀；
第三步第二步所得，加入处方量的无水乳糖、微晶纤维素、直链淀粉混匀，用50%乙醇水溶液制软才，55℃烘干，整粒；
第四步第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，压片。
对照例4.实施例4的处方，按下述制备方法制备1000片。
第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；
第二步称取处方量的甲磺酸奥希替尼，与处方量的碳酸钙、二氧化钛、无水乳糖、微晶纤维素、直链淀粉混匀，用50%乙醇水溶液制软才，55℃烘干，整粒；
第三步第二步所得，加入处方量的硬脂酸镁，压片。
试验例1.分别取实施例1-5及对照例1-4的产品各100片，铝塑包装，置于恒温恒湿箱中，25℃，相对湿度75%，存放12月。分别测量0天和第12月末的主药和有关物质的含量。高效液相色谱法测定有关物质含量。数据记录于表1.
表1
表1数据说明：本发明技术方案所获得的片剂，在存放过程中质量是稳定的；本发明所述制备方法对于提高片剂的稳定性有一定的积极作用。