一种西格列他固体分散体及其制备方法和应用与流程

本发明涉及化学制药技术领域，尤其涉及一种西格列他固体分散体及其制备方法和应用。

背景技术：

2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9h-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸是一种对于代谢性疾病和病症有治疗和预防活性的苯丙氨酸类化合物，俗称西格列他，其化学结构式如式i所示：

在中国专利申请cn03126974.5和美国专利申请us7,268,157中均记载了该化合物的药理活性。2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9h-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸具有选择性激活ppar-α、ppar-γ和ppar-δ的能力，可以用于治疗与代谢综合症相关的疾病，如糖尿病。本领域中已知，ppar-α、ppar-γ和ppar-δ作为核受体超家族的成员。近年来，核受体家族在代谢性疾病领域受到广泛的关注，已有研究证明，它们与糖尿病、脂肪肝等疾病的发生发展密切相关，也被称为代谢性核受体。然而，2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9h-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸的稳定性较差，其在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500lx)下放置10天，含量明显降低，有关物质明显增加，这表明2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9h-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸在药物制造、贮存和运输过程中易分解，影响该药物的安全性和有效性，限制了其在制备用于治疗与代谢综合征相关的药物中的应用。

而且，西格列他在水中的溶解度极小，几乎不溶解，生物利用度较低，因此，提高其溶出速率和生物利用度具有重要意义。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种西格列他固体分散体及其制备方法和应用，制备的西格列他固体分散体具有较高的稳定性和水溶性。

本发明提供了一种西格列他固体分散体，包括：

式i所示化合物和固体载体；

所述固体载体为共聚维酮或聚维酮；

优选的，所述共聚维酮为pvp-va64；所述聚维酮为pvp-k30。

优选的，所述化合物与固体载体的重量比为1：(2～10)，优选为1：(3～10)，更优选为1：(3～8)。在本发明的某些具体实施例中，所述比例为1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9或1:10。

在本发明的某些具体实施例中，所述固体分散体还包括：任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。

本发明还提供了上述西格列他固体分散体的制备方法，包括以下步骤：

将式i所示化合物和固体载体溶解在有机溶剂中，然后干燥。

优选的，所述有机溶剂为乙醇和/或四氢呋喃。

优选的，所述干燥为旋转蒸发或喷雾干燥。所述喷雾干燥的温度优选为70～120℃。

在一些优选的实施方案中，所述制备方法为：分别称取式(i)化合物和载体，加入四氢呋喃，加热至式(i)化合物和载体完全溶解，然后喷雾干燥，收集固体即得。

在一些优选的实施方案中，所称取的式(i)化合物与载体的重量比为1:(2～10)；所述式(i)化合物与溶剂的重量比优选为1:(16～150)。在一些实施方案中，加热溶解的温度优选为80℃～90℃。

本发明还提供了上述西格列他固体分散体或上述制备方法制备的西格列他固体分散体在制备用于预防、减轻或治疗糖尿病或ⅱ型糖尿病的药物中的应用。

本发明还提供了一种药物制剂，包括上述西格列他固体分散体或上述制备方法制备的西格列他固体分散体。

上述药物制剂还可以包括药学上可接受的辅料。

所述药物制剂中，西格列他固体分散体优选为5wt％～50wt％，其余为辅料。

所述药用辅料可以根据剂型自行调节，优选包括助流剂、崩解剂、填充剂中的任意一种或几种。本发明对上述药用辅料的种类并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的药用辅料，所述助流剂优选滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等，所述崩解剂优选羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等，所述填充剂优选乳糖、微晶纤维素、淀粉等。

所述药物制剂的剂型可以为药学上可接受的剂型，如片剂、胶囊剂或颗粒剂等。

本发明采用x-射线粉末衍射法对所制备的式(i)化合物固体分散体进行晶型测定，结果表明，在3～50°区域，未呈现式(i)化合物的特征衍射峰，但呈现无定形固体的特征弥散峰，如图1、图2和图3所示。表明本发明提供的固体分散体中，式(i)化合物高度分散在固体载体中，以分子形式或无定形状态分散在其中。

溶出度测试结果表明，式(i)化合物与上述固体载体形成固体分散体后，溶出度由0.05％，增长至78％～81％。

同时，上述固体分散体在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500lx)下放置10天，式(i)化合物未发生明显降解，表明该固体分散体特别适合药剂制造和长期储存。

与现有技术相比，本发明提供了一种西格列他固体分散体，包括：式i所示化合物和固体载体；所述固体载体为共聚维酮或聚维酮。本发明采用共聚维酮或聚维酮为固体载体，使式(i)化合物可以以分子形式或无定形状态高度分散在载体中，不仅大大改善式(i)化合物的水溶性，提高其溶出速率和生物利用度，并且还大幅提高了所形成的固体分散体的稳定性。

附图说明

图1为实施例3制备的式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:2)的x-射线粉末衍射图；

图2为实施例6制备的式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:5)的x-射线粉末衍射图；

图3为实施例8制备的式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:10)的x-射线粉末衍射图。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的西格列他固体分散体及其制备方法和应用进行详细描述。

本发明中，x-射线粉末衍射测试条件：仪器：d/max-1200(日本rigaku公司)；辐射源：cu-kα(40kv、40ma)。

溶出度测定条件：按中国药典2010年版四部附录xc第二法测定；仪器：rc806型药物溶出度测定仪；溶出介质：水1000ml；转速：50rpm，温度：37±0.5℃。

稳定性试验条件：按中国药典2010年版二部附录xixc进行高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500lx)试验。

hplc测试条件：仪器：戴安ultimate3000；色谱柱：shim-packvp-ods5μm250l×4.6；检测器：vwd-3100，检测波长：256nm；流动相:甲醇-水-冰醋酸(30:70:0.4)；流速；1.0ml/min，柱温：30℃。

实施例1式(i)化合物的制备

参考中国专利cn03126974.5的实施例15制备式(i)化合物：于反应瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.25克(0.49mmol)2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％naoh、0.08克四丁基溴化铵及10毫升苯，回流反应10小时，再加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空浓缩得粗产品，层析分离(展开剂：甲醇:氯仿＝4:1)得0.10克(36％)目标化合物。

hrms(c36h29fn2o4)计算值(％)：572.6357；实测值(％)：572.6354。

元素分析(c36h29fn2o4)计算值(％)：c，75.51％；h，5.11％；n，4.89％；实测值(％)：c，75.83％；h，5.10％；n，4.90％。

实施例2式(i)化合物-聚维酮k30固体分散体(重量比为1:5)的制备

取0.5g式(i)化合物和2.5g聚维酮pvp-k30，加入100ml四氢呋喃，于90℃水浴加热，使式(i)化合物和共聚维酮pvp-va64完全溶解，喷雾干燥，进风温度100℃，收集固体分散体。所得固体分散体的x-射线粉末衍射在3～50°区域未呈现式(i)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。

实施例3式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:2)的制备

取0.5g式(i)化合物和1g共聚维酮pvp-va64，加入100ml四氢呋喃，于90℃水浴加热，使式(i)化合物和共聚维酮pvp-va64完全溶解，喷雾干燥，进风温度90℃，收集固体分散体。所得固体分散体的x-射线粉末衍射图见图1，在3～50°区域未呈现式(i)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。

实施例4式(i)化合物-聚维酮pvpk30固体分散体(重量比为1:3)的制备

取0.5g式(i)化合物和1.5g聚维酮pvp-k30，加入100ml四氢呋喃，于80℃水浴加热，使式(i)化合物和聚维酮pvpk30完全溶解，旋转蒸发，60℃烘干，收集固体分散体。所得固体分散体的x-射线粉末衍射在3～50°区域未呈现式(i)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。

实施例5式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:4)的制备

取0.5g式(i)化合物和2g共聚维酮pvp-va64，加入100ml四氢呋喃，于90℃水浴加热，使式(i)化合物和共聚维酮pvp-va64完全溶解，旋转蒸发，60℃烘干，收集固体分散体。所得固体分散体的x-射线粉末衍射在3～50^o区域未呈现式(i)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。

实施例6式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:5)的制备

取1g式(i)化合物和5g共聚维酮pvp-va64，加入100ml四氢呋喃，于80℃水浴加热，使式(i)化合物和共聚维酮pvp-va64完全溶解，喷雾干燥，进风温度110℃，收集固体分散体。所得固体分散体的x-射线粉末衍射图见图2，在3～50°区域未呈现式(i)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。

实施例7式(i)化合物-聚维酮pvp-k30固体分散体(重量比为1:8)的制备

取0.5g式(i)化合物和4g聚维酮pvp-k30，加入100ml四氢呋喃，于80℃水浴加热，使式(i)化合物和聚维酮pvp-k30完全溶解，旋转蒸发，60℃烘干，收集固体分散体。所得固体分散体的x-射线粉末衍射在3～50°区域未呈现式(i)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。

实施例8式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:10)的制备

取0.5g式(i)化合物和5g共聚维酮pvp-va64，加入100ml四氢呋喃，于80℃水浴加热，使式(i)化合物和共聚维酮pvp-va64完全溶解，旋转蒸发，60℃烘干，收集固体分散体。所得固体分散体的x-射线粉末衍射图见图3，在3～50°区域未呈现式(i)化合物的特征衍射峰，而呈现无定形固体的特征弥散峰。

实施例9溶出度测定

按中国药典2015年版四部部附录xc第二法分别测定式(i)化合物、实施例中固体分散体的溶出度。实施例2～8七种样品的取样量分别为8mg、27mg、32mg、40mg、47mg、76mg和87mg。

测定方法：以ph＝6.8磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为50rpm，依法操作，经45min时，取溶液5ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；照紫外－可见分光光度法在235nm的波长处测定吸光度，计算溶出度。

测定结果：式(i)化合物的溶出度为0.05％，实施例2式(i)化合物-聚维酮pvp-k30固体分散体(重量比为1:5)的溶出度为78.95％，实施例3式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:2)的溶出度为78.14％，实施例4式(i)化合物-聚维酮pvp-k30固体分散体(重量比为1:3)的溶出度为79.62％，实施例5式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:4)的溶出度为78.37％，实施例6式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:5)的溶出度为79.39％，实施例7式(i)化合物-共聚维酮pvp-k30固体分散体(重量比为1:8)的溶出度为78.79％，实施例8式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:10)的溶出度为81.98％。结果表明，实施例2-8的固体分散体的溶出度均较式(i)化合物有显著改善。

实施例10式(i)化合物的稳定性试验

将实施例1所得式(i)化合物在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500lx)下进行稳定性试验，用hplc方法(面积归一化法)测定式(i)化合物的含量和有关物质，测定结果如表1所示。

表1实施例1所得式(i)化合物的稳定性试验结果

试验结果表明，将式(i)化合物在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500lx)下放置10天，式(i)化合物无明显降解现象。

实施例11式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:5)的稳定性试验

将实施例6所得固体分散体在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500lx)下进行稳定性试验，用hplc方法(面积归一化法)测定式(i)化合物的含量和有关物质，测定结果如表2所示。

表2实施例6所得固体分散体的稳定性试验结果

试验结果表明，将式(i)化合物-共聚维酮pvp-va64固体分散体(重量比为1:5)在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500lx)下放置10天，式(i)化合物无明显降解现象。

实施例12含式(i)化合物固体分散体的片剂的制备

处方(1000片)：

制备工艺：称取处方量的固体分散体、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，干法制粒机制粒，过20目筛粉碎，加入处方量的滑石粉，混合均匀后，加硬脂酸镁总混，压片即得。

实施例13含式(i)化合物固体分散体的胶囊剂的制备

处方(1000粒)：

制备工艺：称取处方量的固体分散体、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，干法制粒机制粒，过20目筛粉碎，加入处方量的滑石粉，混合均匀后，加硬脂酸镁总混，灌装胶囊即得。

实施例14含式(i)化合物固体分散体的颗粒剂的制备

处方(1000包)：

制备工艺：称取处方量的固体分散体、乳糖、可溶性淀粉、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，干法制粒，过20目筛粉碎，分装即得。

由上述实施例可知，本发明制备的西格列他固体分散体具有较高的稳定性和水溶性。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。