改善阿尔茨海默型痴呆症等认知功能并通过单剂治疗其并发症的中药的制作方法

本发明涉及一种通过单剂治疗共患疾病的组合物，其包含中药的合剂，用于改善阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍的认知功能，并同时通过单剂治疗与这二者疾病并发的疾病，所述并发的疾病是由膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病组成的组中的至少一种疾病。

背景技术：

如2005年boyd等人在jama上发表(非专利文献1)的，将两种以上慢性疾病并存的情况定义为共患疾病(multimorbidity)。根据报告，美国在2008年期间继续加入医疗保险的30,923,846人中，67％患有共患疾病，而且多种慢性疾病的患病率随年龄而增加，在85岁以上的人中达到81.5％(非专利文献2)。根据报告，英国针对40种特定慢性疾病调查了共患疾病的频率，发现共患疾病的情况是42.2％仅患有一种疾病，23.2％患有两种以上疾病(非专利文献3)。其结果是当存在多种慢性疾病时，服药数量自然会增多，根据自治医科大学fushiki等人对700例老年人的考察报告，在平均年龄为79.5岁的男性和女性中，平均服药数量为6.36种，5种以上的多重用药(polypharmacy)占63％(非专利文献4)。而且，根据green等人的队列研究报告，在共患疾病患者中，如果处方医师增加一人，则药物不良事件增加29％(非专利文献5)。即，共患疾病是多重用药最大的原因，而多重用药是因药剂引起的副作用增加、药剂费用及医疗费用增加的最大原因，所以成为世界性的问题。目前，针对多种慢性疾病，分别具有针对单一慢性疾病的指南，但针对单一慢性疾病的指南并不适用于共患疾病，因此不能使用目前所存在的各自指南。存在多种并发疾病时具有推荐说明的仅为糖尿病和心绞痛，目前尚不存在针对共患疾病状态的明确指南。实际上，需要对共患疾病如何进行应对的研究(非专利文献6)，在约翰霍普金斯医科大学的主页上，强调了应该促进共患疾病预防策略的研究(非专利文献7)。

在日本，根据日本人体检(dock)学会的统计，基本项目全部无异常的非常正常的人口在汇总开始的1984年为29.8％，但逐年减少，2014年为6.6％，达到历史新低(非专利文献8)，考虑共患疾病确实在不断增加，其应对策略的开发刻不容缓。

痴呆症是由于后天性原因而产生的智力障碍，大致分为阿尔茨海默型痴呆症、阿尔茨海默型痴呆症与脑血管性痴呆症的混合型、脑血管性痴呆症、路易小体型痴呆症、正常颅压脑积水痴呆症、额颞叶综合征痴呆症等。老年期的痴呆症性疾病主要为阿尔茨海默型痴呆症和脑血管性痴呆症，两者占了75％～80％，阿尔茨海默型痴呆症的比率较大。根据报告，30岁以上的痴呆症发病率在欧美及西太平洋发达地区为4～6％，但85岁以上的老年人则增加至20％～33％。今后，痴呆症患者将以460万人/年的幅度持续增长，预计到2020年将增加至4230万人，到2040年将增加至8110万人，认为痴呆症今后将在世界范围内快速增加(非专利文献9)。即，虽然阿尔茨海默型痴呆症在不断增加，但除正常颅压脑积水痴呆症、脑血管性痴呆症以外，对以阿尔茨海默型痴呆症为主的痴呆症治疗，最大的问题是病因尚不明确从而至今尚未确立治疗方法。

另外，轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,mci)是1999年由petersen等人提出的概念(非专利文献10)，2003年由petersen等人新提出的诊断标准(非专利文献11)，目前被用于诊断轻度认知障碍(mci)。即，轻度认知障碍是指，由患者本人或家人主诉认知功能减退，认知功能虽然不正常但还未达到痴呆症的诊断标准，在复杂的日常生活活动中存在最低限度的障碍，但日常生活功能基本正常。即，在轻度认知障碍(mci)中，完全没有发现痴呆症的行为和心理症状(behaviorandpsychologicalsymptomsofdementia,bpsd)。petersen人等在梅奥(mayo)诊所对按照他们的标准所判断为mci的对象进行了15年以上的跟踪调查，结果发现，每年以平均12％的比例发展为痴呆症或者可能性大的阿尔茨海默病(ad)，在6年间约80％发展至痴呆症(非专利文献12)。根据该结果认为，如果能够改善轻度认知障碍(mci)，自然将会减少发展为阿尔茨海默型痴呆症的患者。但是，2005年报告了盐酸多奈哌齐(donepezilhydrochloride)对mci的临床试验的成果，在服用盐酸多奈哌齐一年期间可以显著抑制向痴呆症的发展，但之后却没有防御病情进展的效果(非专利文献13)，即使给予盐酸多奈哌齐，认知功能减退最终在一年后经历与无治疗状态一样的过程。即，与未开发出用于改善阿尔茨海默型痴呆症认知功能的有效药剂一样，对于轻度认知障碍(mci)也未能开发出改善认知功能减退的有效药剂(非专利文献14)。

在阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍中，也容易引起共患疾病，常并发自主神经紊乱的便秘、膀胱过度活动症。即，根据系统综述(systematicreview)的报告，普通慢性便秘的频率为0.7～79％(中位数16％)(非专利文献15)，但由于阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍患者的年龄通常都较高，因此便秘是常见的并发症。根据报告，在护理机构和居家老年人的7758人中，73.7％具有认知障碍，1967人(25.4％)具有便秘症(非专利文献16)。

另外，关于膀胱过度活动症，据irwin等人报告，18岁以上的普通居民中11.8％患有膀胱过度活动症，其发生频率随年龄而增加(非专利文献17)，失禁在老年人中很常见，根据报告在居家老年人中的5-10％、入住护理机构老年人中的约50％存在失禁(非专利文献18)。而且，根据报告，在阿尔茨海默型痴呆症中，44％产生夜尿频，而夜尿频正是膀胱过度活动症的诊断标准之一(非专利文献19)。

而且，根据美国的国家健康与营养调查(nhanes)的报告，美国的慢性肾脏病(ckd)患者数量为成人人口的约13％，而在日本，慢性肾脏病(ckd)患者数量也占到成人人口的13％，达到1300万人(非专利文献20)，心血管健康认知研究(cardiovascularhealthcognitionstudy)显示，如果患有中度肾功能不全，则痴呆症发病增加37％(非专利文献21)。而且，由于阿尔茨海默型痴呆症患者大部分为高龄，因此肾功能容易因年龄增加而下降，容易并发慢性肾脏病(ckd)。

即，在阿尔茨海默型痴呆症和轻度认知障碍中高频率发现共患疾病，并发有因自主神经紊乱引起的便秘、膀胱过度活动症的比率很高，慢性肾脏病的并发频率也很高。但是，在阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍中，无论对于与这些并发疾病的哪一种组合，均完全没有有效的指南，不存在针对该共患疾病的特异性治疗药物。

作为阿尔茨海默型痴呆症的治疗，药物仅为三种乙酰胆碱酯酶抑制剂(盐酸多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明)和一种低亲和性n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)，这些是症状改善药物，对认知功能的效果都是短暂的，不能抑制阿尔茨海默病型痴呆症的发展，不能期待根本性的治疗效果。根据阿尔茨海默型痴呆症的原因是β淀粉样蛋白这一假说，制成淀粉样蛋白主动疫苗，利用该疫苗作为根本性治疗的临床试验因脑膜脑炎而中止。在以后的过程中显示，虽然减少大脑中淀粉样蛋白β积累，但却不能抑制痴呆症的发展(非专利文献22)。

目前，通常所使用的阿尔茨海默型痴呆症的治疗药物本身存在便秘、尿频、尿失禁的副作用。而且，在膀胱过度活动症的治疗药物中，除米拉贝隆(mirabegron)以外的膀胱过度活动症的治疗药物均具有便秘的副作用，索非那新(solifenacin)、米拉贝隆具有引起肌酐升高的副作用。结果常并发便秘、膀胱过度活动症、慢性肾脏病的阿尔茨海默型痴呆症和轻度认知障碍的治疗非常困难，随之容易导致多重用药。

即使在目前，当阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍患者并发便秘、膀胱过度活动症、慢性肾脏病等时，也会毫不犹豫地给予针对各个病症的药剂，从而导致多重用药。因此，副作用变得复杂，副作用发生的频率增加。在药剂的相互作用中，研究仅限于2种，难以预测多重用药时的相互作用、副作用也是一个问题。

在中药治疗中，公元3世纪初记录的《金匮要略》(jinguiyaolue)中给出了对痴呆症给予防已地黄汤的处方。但是，研究结果表明，对阿尔茨海默型痴呆症给予中药虽然可以改善痴呆症的行为和心理症状(behaviorandpsychologicalsymptomsofdementia,bpsd)等症状，但不存在具有长期改善认知功能的根本性治疗效果的中药。最常用于阿尔茨海默型痴呆症的抑肝散针对bpsd给药(非专利文献23)，日本神经学会的痴呆症疾病治疗指南2017中记载了用于抑制路易小体型痴呆症的bpsd(非专利文献24)。另外，当仅通过抑肝散不能获得bpsd抑制效果时，通过追加给予用于脑血管性痴呆症的黄连解毒汤则可以抑制bpsd，但认知功能未见改善(非专利文献25)。即，这些药物不仅不能改善认知功能，而且与旨在通过单剂减轻常与阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍并发的其它疾病即便秘、膀胱过度活动症及慢性肾脏病的药剂也相去甚远，毫无关系，属于不同层面的药物。有报告称通过给予半夏白术天麻汤可以改善认知功能(非专利文献26)，但是观察时间为四周，认为与盐酸多奈哌齐同样地仅为暂时性效果的药物，不能减轻常与阿尔茨海默型痴呆症并发的疾病，即便秘、膀胱过度活动症及慢性肾脏病。即，虽然为了开发阿尔茨海默型痴呆症和轻度认知障碍的认知功能改善药物，已经有长达1700年的研究，但通过中药改善认知功能的药物仍非常难以开发，而且本领域的任何一名技术人员都未能开发出通过单剂改善常与阿尔茨海默型痴呆症和轻度认知障碍并发的共患疾病的药剂，所述共患疾病是便秘、膀胱过度活动症及慢性肾脏病。

另外，对于便秘，使用以防风通圣散为主的多种中药(非专利文献27)，获得良好效果，对于膀胱过度活动症，使用以牛车肾气丸为主的中药(非专利文献28)，对于慢性肾脏病(ckd)使用汉方治疗药物防己黄耆汤等(非专利文献29)，但在膀胱过度活动症和慢性肾脏病中，几乎没有临床上确认的获得长期良好效果的药物。

近年来，阿尔茨海默型痴呆症和轻度认知障碍，以及与其并发的疾病明显不断增加。但是，在阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍的共患疾病中，想要减轻这些疾病本身及所并发的便秘、膀胱过度活动症、慢性肾脏病的各自单独的疾病本身就非常困难。另外，更重要的是由于该共患疾病是与神经疾病并发的消化系统疾病、泌尿系统疾病、肾病领域中的不同疾病的集合，因而甚至并没有通过单剂同时减轻以上多种疾病的构想，因此也没有研究人员和中药领域从业人员来研究在这些共患疾病中通过单剂同时治疗所并发的疾病的药剂，自然也不存在有关这些共患疾病治疗药物的研究结果的报告，其结果是不存在这样的药物。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：boydc.m.etal.,jama294(6):716-724,2005

非专利文献2：marcele.saliveetal.,:multimorbidityinolderadults.epidemiologyreviews,vol35,issue1,1january2013.75-83,https://doi.org/10.1093/epirev/mxs009

非专利文献3：anthienssetal.,bmcfampract,11:65.2010

非专利文献4：fushikiyetal.,generalmedicine.15(2):110-116,2014.

非专利文献5：greenjletal.,amjgeriatr.pharmacother.5(1):31-39,2007.

非专利文献6：smithsmetal.,bmj,345:e5205,2012.

非专利文献7：boydcetal.,centerforhealthcarestrategies.inc.,2010

非专利文献8：日本人体检(dock)学会:2014年人体检(dock)全国汇总，2014.

非专利文献9：ferricpetal.,lancet.2005；366:2112-2117.

非专利文献10：petersenrc,etal.,archneurol56:303-308,1999

非专利文献11：petersenrc,etal.,archneurol62:1160-1163,2005

非专利文献12：petersenrc,etal.,mildcognitiveimpairment.newyork:oxfordup；2003.p,15-39

非专利文献13：petersenrcetal.,nengljmed.2005:352:2379-88.

非专利文献14：doodyrsetal.,neurology72:1555-1561,2009

非专利文献15：mugiesmetal.,bestpractresclingastroenterol25(1):3-18,2011.

非专利文献16：高植幸子等人：三重县的老年人排泄护理实况调查.三重护理杂志9:111-116,2007

非专利文献17：debrae.irwinetal.,europeanurology.50:1306-1315,2006

非专利文献18：冈村菊男等人，老年人尿失禁指南(http://www.ncgg.go.jp/hospital/pdf/sec16/guidelines.pdf#search＝‘老年人尿失禁指南’).p.6-15.

非专利文献19：takahashioetal.,jamgeriatrsoc.60:2370-2371,2012.

非专利文献20：imai,e.,etal.,clin.exp.nephrol.11(2),156-163,2007

非专利文献21：seligersl,etal.,jamsocnephrol15:1904-1911.2004.

非专利文献22：lannfeltletal.,jinternmed.275:284-295,2014.

非专利文献23：hidekiokamotoetal.,neuropsychiatricdiseaseandtreatment.10.1727-1742.2014.

非专利文献24：日本神经科学会：痴呆症疾病治疗指南2017.254-256.2017

非专利文献25：hidekiokamotoetal.,neuropsychiatricdiseaseandtreatment.9.151-155.2013.

非专利文献26：yoshiharunakae,etal.,kampomed.64,104-107.2013.

非专利文献27：norioiizukaetal.,frontiersinpharmacology.6.article73.2015.www.frontiersin.org

非专利文献28：tomonorimiyagawaetal.,int.jurol.22.254-263.2015.

非专利文献29：hongweizhang,etal.,cochranedatabaseofsystematicreviews.10.1-21.2014

技术实现要素：

发明所要解决的问题

本发明的目的在于提供一种通过单剂治疗共患疾病的组合物，该组合物包含黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂作为有效成分，用于改善阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍的认知功能，并同时通过单剂治疗与这二者疾病并发的疾病，所述并发的疾病是由膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病组成的组中的至少一种疾病。

解决问题的技术方案

一般认为，不可能通过单剂治疗神经疾病、消化系统疾病、泌尿系统疾病、肾病领域的不同并发疾病，也并未进行相应开发。本发明人通过反复研究，开发出一种通过单剂能够同时治疗多种疾病的药剂，所述疾病为阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍与便秘、膀胱过度活动症、慢性肾脏病的任意组合，即开发出黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，其能够治疗阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍中的共患疾病，从而完成了本发明。

即，本发明如下：

[1]一种通过单剂治疗共患疾病的中药，其包含黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂作为有效成分，用于改善阿尔茨海默型痴呆症的认知功能，并同时通过单剂减轻并治疗常与阿尔茨海默型痴呆症并发的疾病，所述并发的疾病是膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病中的至少一种疾病。

[2]一种通过单剂治疗共患疾病的中药，其包含黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂作为有效成分，用于改善轻度认知障碍的认知功能，并同时通过单剂减轻并治疗常与轻度认知障碍并发的疾病，所述并发的疾病是膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病中的至少一种疾病。

发明效果

本发明的包含黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂作为有效成分的组合物可以改善阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍的认知功能，并同时通过单剂减轻并治疗与这二者疾病并发的疾病，所述并发的疾病是由膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病组成的组中的至少一种疾病。

附图说明

图1是表示对照组在观察开始时和观察结束时的hds-r比较(n＝9)的图。

图2是表示黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药前和给药后的hds-r比较(n＝40)的图。

图3是表示对照组在观察开始时以及黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药前的hds-r比较的图。

图4是表示对照组在观察结束时以及黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药后的hds-r比较的图。

具体实施方式

下面，对本发明进行详细说明。

本发明的组合物是黄连解毒汤和苓桂术甘汤合剂的中药，包含黄连解毒汤(formulaantidotecoptidis)和苓桂术甘汤(formulaglycyrrhizaeatractylodiscinnamomihoelen)作为有效成分。

黄连解毒汤是由中草药黄连(coptidisrhizoma)、黄芩(scutellariaeradix)、黄柏(phellodendricortex)及山栀子(gardeniaefructus)配制而成的中药。在成人的每日用量中，各干燥中草药的配比重量例如为：黄连1.5g～2.0g、黄芩3.0g、黄柏1.5g～3.0g、山栀子2.0g～3.0g。

下面，对黄连、黄芩、黄柏及山栀子进行说明，但有时也指除下面所示中草药以外的中草药。黄连是指毛茛科(ranunculaceae)的日本黄连(coptisjaponicamakino)或其它同属植物的基本除去根的根茎干燥物。黄芩是指唇形科(labiatae)的黄芩(scutellariabaicalensisgeorgi)的除去周皮的根干燥物。黄柏是芸香科(rutaceae)的黄柏(phellodendronamurenserupr.)或其它同属植物的除去周皮(软木皮)的树皮干燥物。作为其它同属植物，例如可举出川黄檗(phellodendronchinenseschneider)。山栀子是指茜草科(rubiaceae)的栀子(gardeniajasminoidesellis)或其它同属植物的果实干燥物。

黄连解毒汤可以通过获得上述四种中草药的提取物制剂并按照上述配比重量混合而制备。或者，可以按照上述配比重量将上述四种干燥中草药加入600ml热水中，再熬煮(浓缩)一小时至300ml，将该300ml作为每日用量。可以将各种中药每次混合100ml，每次200ml，每餐前服用，每日三次。将各种中药每次混合150ml，每次300ml，早晚餐前服用，每日两次。

另外，也可以使用市售品。市售品有：大杉黄连解毒汤提取物t片剂(大杉制药)、kracie黄连解毒汤提取物片剂(kracie药品)、小太郎黄连解毒汤提取物微粒(小太郎汉方制药)、阪本黄连解毒汤提取物颗粒-s(阪本药法制药)、津村黄连解毒汤提取物颗粒(医疗用)(津村)、jps黄连解毒汤提取物颗粒(配药用)(jps)等。

苓桂术甘汤是由茯苓(hoelen)、苍术(atractylodislanceaerhizoma)或者白术(atractylodisrhizoma)、桂皮(cinnamomicortex)以及甘草(glycyrrhizaeradix)配制而成的中草药。在成人的每日用量中，各干燥中草药的配比重量比例如为：茯苓4g～6g、苍术或者白术2g～3g、桂皮3g～4g、甘草1g～2g。

下面，对茯苓及桂皮进行说明，但有时也指除下面所示中草药以外的中草药。苍术或者白术以及甘草如上所述。

茯苓是指多孔菌科(polyporaceae)的茯苓(poriacocoswolf)的菌核的直接干燥物或基本除去外层后的干燥物。桂皮是指樟科(lauraceae)的中国肉桂(cinnamomumcassiablume)或其它同属植物的树皮干燥物。

黄连解毒汤或苓桂术甘汤中所含的中草药的提取物可以通过水或者热水、乙醇、醋酸等从例如上述中草药中提取提取物，利用喷干或冻干干燥制成粉末使用。混合该粉末，制成黄连解毒汤或苓桂术甘汤，并将它们混合而制备成合剂。

作为黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂，以成人每日用量计，将黄连解毒汤干燥提取物粉末2.5～10g、优选5～10g、进一步优选7～8g、特别优选7.5g与苓桂术甘汤干燥提取物粉末2.5～10g、优选5～10g、进一步优选7～8g，特别优选7.5g混合即可。在该情况下，将各种中药每次混合100ml，每次200ml，每餐前服用，每日三次。将各种中药每次混合150ml，每次300ml，早晚餐前服用，每日两次。在使用市售中药提取物时，可以将市售黄连解毒汤提取物和市售苓桂术甘汤的指定每日用量分别分成三份并混合，餐前服用，每日三次。另外，也可以将市售黄连解毒汤提取物和市售苓桂术甘汤的指定每日用量分别分成两份并混合，早晚餐前服用，每日两次。可以向混合物中添加用于普通制剂的适当的赋形剂、辅助剂等，根据制备制剂的常规方法制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、液剂、糖浆剂等口服制剂，由此得到本发明的组合物。另外，也可以配入其它适当的粘合剂、崩解剂、表面活性剂、矫味剂、香料。作为赋形剂，例如可列举：淀粉、糊精、乳糖、白糖、甘露醇、结晶纤维素、二氧化硅等。

作为本发明的组合物，黄连解毒汤和苓桂术甘汤的含量因其剂型的不同而有差异，通常在整个组合物中，包含0.1～100重量％左右的黄连解毒汤和苓桂术甘汤。考虑到患者的年龄，本发明的组合物对患者的给药量每日分为一次或更多次，数日至数月或者数年至十多年连续给药即可。

本发明的黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂是指通过单剂治疗阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment:mci)和与这二者疾病并发的疾病的中药，所述并发的疾病是由膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病组成的组中的至少一种疾病。患有阿尔茨海默型痴呆症的患者或患有轻度认知障碍的患者很多常并发以下疾病，所述疾病是选自由膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病组成的组中的一种、两种或三种疾病。例如，本发明人等检查了患有阿尔茨海默型痴呆症的18例患者和患有轻度认知障碍的22例患者并进行了探讨，在患有阿尔茨海默型痴呆症的患者或患有轻度认知障碍的患者中，92.5％并发膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病中的任意一种；82.5％并发膀胱过度活动症；72.5％并发便秘；50％并发慢性肾脏病。这样一来，将同时并存多种疾病的情况称为共患疾病。另外，并发膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病的全部疾病的患者为32.5％，并发膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病中的两种疾病的患者为47.5％，未并发任一疾病的患者为7.5％。本发明的黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂可以改善阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍的认知功能，并且减轻并治疗与阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍并发的疾病，所述并发的疾病是由膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病组成的组中的一种、两种或三种疾病。即，本发明的黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂是通过单剂治疗阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍与共患疾病的中药，所述共患疾病是由膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病组成的组中的至少一种疾病。

阿尔茨海默型痴呆症是指患有大脑逐渐萎缩的神经退行性疾病阿尔茨海默病的患者中所出现的痴呆症。

轻度认知障碍处于痴呆症的早期阶段，被认为是健康者和痴呆症的中间阶段，它是指虽然与正常老化过程中所预期的相比认知功能低下，但还不能称为痴呆症的状态。轻度认知障碍的定义，可列举以下3种：1.本人或家人认为认知功能减退(记忆、决定、推理、执行)；2.认知功能虽然不正常，但未达到痴呆症的诊断标准；3.在复杂的日常活动中存在最低限度的障碍，但不影响正常的日常生活。

阿尔茨海默型痴呆症和轻度认知障碍可以通过长谷川痴呆量表(hdsr)或简易精神状态检查量表(minimentalstateexamination:mmse)进行诊断。长谷川痴呆量表(hds-r)是由满分为30分的共九项测试的结果对痴呆症倾向进行分析的测试，mmse是由满分为30分的九个项目13个问题构成的检查，该检查包括定向力、记忆力、计算能力、语言能力、图形能力等。

在利用hds-r的测试得分为20分以上时，认知功能正常，可以判断阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍已改善。

膀胱过度活动症是指由膀胱不自主收缩引起的伴有尿急的排尿障碍，例如，当有尿急，且夜晚排尿三次以上时，诊断为膀胱过度活动症。当夜尿频率为一次以下时，可以判断膀胱过度活动症减轻并得到治疗。

便秘是指生活习惯、疾病、药剂的副作用等各种原因引起的排便较少的状态。便秘与否可以基于罗马(rome)iii诊断标准(longstrethgf,etal.,gastroenterology130:1480-1491,2006.)进行判断，可以基于该标准判断便秘减轻并得到治疗。

慢性肾脏病(chronickidneydisease:ckd)是指肾脏损害慢性持续的状态，当存在肾脏损害(有蛋白尿或血尿、影像学诊断确认到损害等)和肾功能下降(egfr(估算的肾小球过滤值)小于60ml/分/1.73m²)的状态中的任意一者或两者持续三个月时，则诊断为患有慢性肾脏病。例如，当egfr(估算的肾小球过滤值)为60ml/分/1.73m²以上时，可以判断慢性肾脏病减轻并得到治疗。

作为本发明的黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂的给药量，例如，在成人时，以市售医疗用汉方提取物制剂计，如果每日用量为7.5g，则餐前口服各中药各2.5g的混合合剂，每日三次即可。因各患者的反应有所不同，给药直至患者的症状减轻。

此外，可以将本发明的组合物混合于食品、饮料中而用作食品饮料组合物或饲料组合物。此时，对于食品饮料或饲料的每次摄取分量，例如，当人的市售医疗用中药提取物的每日用量为7.5g时，配制黄连解毒汤和苓桂术甘汤为100mg/kg的量即可。本发明的组合物也可以用作粉末、颗粒状、液状、膏状等食品饮料组合物或饲料组合物。食品饮料包括功能性标示食品、健康食品饮料、特定保健用食品饮料、营养功能食品饮料、健康辅助食品饮料等。此处，特定保健用食品是指标示下述内容的食品：在日常饮食中为了特定保健目的而摄取，并希望通过其摄取而实现该保健目的。另外，功能性标示食品是指生产者有责任基于化学依据而在商品包装上标示功能性的食品。在本发明的组合物中，例如标示“维持认知功能”、“维持部分认知功能”、“改善便秘”、“改善排尿障碍”、“改善膀胱过度活动症”、“改善肾功能”、“维持认知功能，并同时改善便秘、膀胱过度活动症或者排尿障害及肾功能中的任意一种、两种或三种”等即可。

实施例

下面，通过以下实施例对本发明进行具体说明，但本发明不受这些实施例的限定。

在实施例中，使用市售中药提取物(株式会社津村)，作为黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药的每日用量，给予7.5g黄连解毒汤干燥提取物粉末和7.5g苓桂术甘汤干燥提取物粉末。

1.对象：

对象为从2002年6月18日至2017年7月27日期间跟踪评价的存在认知障碍的49例(阿尔茨海默型痴呆症22例、轻度认知障碍27例)(男性:女性＝5:44)，平均年龄为82.0±1.1岁，这49例中，对照组9例(阿尔茨海默型痴呆症4例、轻度认知障碍5例)，黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药治疗组40例(阿尔茨海默型痴呆症18例、轻度认知障碍22例)。49例对象全部存在多种并发症，在40例黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药治疗组中，92.5％(37/40)(阿尔茨海默型痴呆症18例中17例、轻度认知障碍22例中20例)并发便秘、膀胱过度活动症及慢性肾脏病中的任意一种；72.5％(29/40)(阿尔茨海默型痴呆症18例中12例、轻度认知障碍22例中17例)并发便秘；82.5％(33/40)(阿尔茨海默型痴呆症18例中15例、轻度认知障碍22例中18例)并发膀胱过度活动症；50％(20/40)(阿尔茨海默型痴呆症18例中9例、轻度认知障碍22例中11例)并发慢性肾脏病。另外，13例并发三种疾病，19例并发两种疾病，5例并发一种疾病，3例未并发三种疾病。在对照组的9例中，88.9％(8/9)并发便秘、膀胱过度活动症及慢性肾脏病中的任意一种；55.6％(5/9)并发便秘；33.3％(3/9)并发膀胱过度活动症；55.6％(5/9)并发慢性肾脏病，1例并发便秘、膀胱过度活动症及慢性肾脏病三种疾病，3例并发两种疾病，4例并发一种疾病，1例未并发三种疾病。

2.方法：

对象的阿尔茨海默型痴呆症通过icd-10的诊断标准和头部mri等影像学诊断进行临床诊断，轻度认知障碍通过2003年petersen等人提出的诊断标准(petersenrc,etal.,archneurol62:1160-1163,2005)和头部mri等影像学诊断进行临床诊断。修订的长谷川痴呆量表(hds-r)与简易精神状态检查量表(mmse)显示出高达0.94的值的相关(加藤伸司等：制成修订的长谷川痴呆量表(hds-r).老年精神医学杂志2卷11号:1339-1347.1991)，而且，在hds-r中，如果将临界值设为20/21分，则痴呆症的鉴别的敏感度为0.90，特异性为0.82，不受年龄和教育年数的影响，重现性高，因此重视客观性，使用hds-r经由形成分数，显示出治疗效果。

便秘基于罗马(rome)iii(longstrethgf,etal.,gastroenterology130:1480-1491,2006.)进行分类诊断。

诊断膀胱过度活动症时，使用日本排尿功能学会的膀胱过度活动症诊疗指南，通过膀胱过度活动症评分表(oabss)观察进展，由于使用尿垫的情况较多，对诊断有影响，因此将具有尿急，且夜晚排尿为三次以上的情况判断为膀胱过度活动症，将通过给予黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，使夜尿频率减少为一次以下的情况视为有效。判定便秘治疗效果时，将治疗后排便为每两日以下一次且顺利排便的情况视为有效。慢性肾脏病的诊断基于日本肾病学会慢性肾脏病诊断标准来进行，该诊断标准是将kdidockd指南2012改编为适用于日本人而得到的，进展以egfr(估算的肾小球过滤值)来表示，egfr的正常值为60ml/分/1.73m²以上。作为在各疾病中从诊断标准建立前开始观察其进展的病例，与各病例相对应地标示所建立的诊断标准。

所使用的药剂是黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，在给药前和给药后比较有效性，并与对照组比较有效性。49例对象的观察时间为810.0±126.0天(56天～4883天)，黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药组的观察时间为731.2±875.3天。对照组中，在从观察开始至观察结束的1152±883.4天(318天～2905天)期间进行评价。统计处理使用平均值±标准差(mean±sd)或者平均值±标准误(mean±se)、t检验(t-test)、卡方检验(chisquaretest)。

3.结果：

对照组(n＝9)在观察开始时的年龄为83.56±5.25岁，hds-r为20.67±6.52，黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药组(n＝40)开始时的年龄为81.5±8.02岁，hds-r为19.95±5.94，两组间的年龄和hds-r不存在显著差异。另外，两组的观察时间不存在显著差异。对照组(n＝9)中，在1152±883.4天的观察时间中，hds-r在观察开始时为20.67±6.52，在观察结束时为14.56±7.73，hds-r显著降低(p<0.01)(图1)。黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药组(n＝40)中，在810.0±126.0天的观察时间中，hds-r在给药开始时为19.95±5.94，在观察结束时为24.30±5.19，认知功能显著(p<0.001)恢复(图2)。在97.5％(39/40)的病例中可见认知功能恢复。观察和治疗开始时的hds-r在对照组和黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药组之间不存在显著差异(图3)，但在观察结束时，与对照组的hds-r相比，黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药组的hds-r显著升高(p<0.001)(图4)。在混合中药给药组中，未并发便秘、膀胱过度活动症、慢性肾脏病中的任意一种的3例的认知功能也得到改善。即，通过给予黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，认知功能得到显著恢复。

在对照组(n＝9)中，5例即55.6％并发便秘，观察时间前后并未减轻。在黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药组(n＝40)中，29例即72.5％并发便秘，通过给予黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，29例中的24例即82.8％(阿尔茨海默型痴呆症12例中10例、轻度认知障碍17例中14例)减轻，与对照组相比，通过给予黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，便秘显著减轻(p<0.01)。

在对照组(n＝9)中，3例即33.3％并发膀胱过度活动症，在观察时间前后未减轻。在黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药组(n＝40)中，33例即82.5％并发膀胱过度活动症，通过给予黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，33例中的25例即79.3％(阿尔茨海默型痴呆症15例中14例、轻度认知障碍18例中11例)减轻，与对照组相比，通过给予黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，膀胱过度活动症显著减轻(p<0.05)。

关于慢性肾脏病，在对照组(n＝8)中，egfr在观察开始时为62.93±16.53，在观察结束时为52.52±14.00，egfr显著降低(p<0.01)，而在黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药给药组(n＝40)中，egfr在给药开始时为62.20±19.08，在观察结束时为62.00±17.59，不存在显著差异，egfr未降低。另外，对照组中，在观察开始时，慢性肾脏病为0例，在观察结束时，50.0％(4/8)患有慢性肾脏病。混合中药给药组中，在开始给予黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药时，50％(20/40)的患者患有慢性肾脏病，而给予混合中药之后，egfr未显著降低(46.71±2.18vs48.51±2.02)(mean±se)。而且，通过给予黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药，20例中的13例即65.0％与开始给药时相比，egfr增加。

4.结论：

黄连解毒汤与苓桂术甘汤的混合中药的特征在于，可以改善阿尔茨海默型痴呆症或轻度痴呆症的认知功能，并同时减轻常与这二者疾病并发的便秘、膀胱过度活动症及慢性肾脏病，而且可以治疗阿尔茨海默型痴呆症或轻度痴呆症中的共患疾病，所述共患疾病是便秘、膀胱过度活动症及慢性肾脏病的任意组合。

工业上的可利用性

通过使用包含本发明的黄连解毒汤和苓桂术甘汤的合剂作为有效成分的组合物，可以通过单剂治疗阿尔茨海默型痴呆症或轻度认知障碍和与这二者疾病并发的疾病，所述并发的疾病是由膀胱过度活动症、便秘及慢性肾脏病组成的组中的至少一种疾病。