本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种外科医用粘合剂。
背景技术：
在外科手术治疗过程中，需要用到各种材料进行伤口或创面的止血、粘合、修补、防粘连等，例如脏器、组织、血管的止血，血管肌腱、神经的粘合修复，各种腔道的粘合。对止血材料的主要性能要求包括：使用简便、止血时间较短、能被降解吸收、具有一定的弹性或韧性、适用多种出血创面、无毒副作用、能促进创伤愈合、储存携带方便。
目前外科使用的局部止血及粘合材料，包括α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯、纤维蛋白胶、胶原蛋白海绵、明胶海绵、氧化纤维素敷料、壳聚糖敷料、藻酸盐敷料、凝血酶粉末、高岭土粉、多糖粉以及常用的止血纱布等。现有止血材料在外科手术获得广泛应用，但它们在出血量大和压力高时效果不佳，例如肺动脉、上肢动脉出血。用缝合止血方式，容易造成血管再狭窄和粘连。若采用血管粘合方式，可以大幅降低再狭窄和粘连现象。此外外科手术中，各种肠道、食管、气管、胆管、输尿管等各种管道也可在将两端对接后采用粘合剂进行粘合，减少缝合或避免缝合，降低漏气或漏液发生比例。
cn201210073183.0公布了一种人血清白蛋白多孔状海绵或薄膜的制作方法，其将人血清白蛋白溶于缓冲液中，缓慢加入戊二醛，交联成白蛋白凝胶，清洗去除缓冲液，用甘油或含凝血酶的甘油溶液浸润，再经冷冻干燥形成白蛋白多孔状海绵。该海绵的粘性、韧性、与创面的贴合性存在不足，不适用于血管的粘合修复。
cn1559623公布了一种新型手术粘合剂，包括水溶性蛋白质溶液和醛类水溶液。使用时涂抹在需粘合的腔体创面上，形成橡胶块状物。该粘合剂只含有交联白蛋白成分，成胶后的粘性不强，在出血量较大时无法有效粘合。此外其材质坚硬，容易造成周围组织摩擦损伤。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种外科医用粘合剂，该粘合剂具有良好的粘性和柔韧性，止血时间较短，能够被降解吸收，可大幅降低再狭窄和粘连现象，且无毒副作用，对人体刺激小。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种外科医用粘合剂，包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括血清白蛋白和壳聚糖，所述溶液1还包括纤维素或其衍生物、胶原蛋白、纤维蛋白原、血管生长因子中的至少一种；溶液2为交联剂溶液。
本发明使用时，将溶液1和溶液2分别装入双腔推射器中，混合后涂抹在需粘合的术后腔体创面上，血清白蛋白和壳聚糖等组分能够在交联剂的作用下，交联形成具有一定的弹性或韧性的胶体，且止血时间较短，能被降解吸收，适用多种出血创面，无毒副作用。壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原，具有良好的止血效果，能够缩短止血时间并减少术后出血，能够进一步改善粘合剂的粘性，提高其与创面的贴合性；且胶原蛋白和纤维蛋白原能够改善粘合剂的柔韧性，避免造成粘合剂与周围组织的摩擦损伤；此外纤维蛋白原和血管生长因子可以促进组织愈合和血管再生。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液1包括血清白蛋白0.15～0.45g/ml、壳聚糖5～100mg/ml、纤维素或其衍生物5～80mg/ml、胶原蛋白1～5mg/ml和纤维蛋白原10～40mg/ml。
采用血清白蛋白、壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原复配，能够进一步提高粘合剂的粘性和止血效果，使其在出血量较大和压力较高的部位也能有效粘合，并改善粘合剂的柔韧性。同时本发明中血清白蛋白、壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原复配比例与粘合剂的粘性、柔韧性和止血效果密切相关，发明人通过多次试验，优化各组分的配比，进一步提高粘合剂的粘性，缩短止血时间，改善柔韧性。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液1还包括血管生长因子20～500iu/ml。本发明通过加入血管生长因子可以促进血管再生。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液1包括血清白蛋白0.20～0.35g/ml、壳聚糖10～30mg/ml、纤维素或其衍生物10～40mg/ml、胶原蛋白2～4mg/ml、纤维蛋白原15～25mg/ml和血管生长因子100～300iu/ml。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述交联剂包括戊二醛、改性戊二醛、甘油醛、原花青素、京尼平中的至少一种。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液2含有5wt％～20wt％戊二醛、5wt％～20wt％改性戊二醛、5wt％～20wt％甘油醛、2wt％～15wt％原花青素或2wt％～15wt％京尼平。
本发明通过优选交联剂组分和含量，血清白蛋白、壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原交联形成凝胶，提高粘合剂的粘合力和柔韧性，避免交联后因材质坚硬造成周围组织的摩擦损伤。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述溶液1和溶液2的体积比为(3.5～6):1。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述血清白蛋白为猪血清白蛋白、牛血清白蛋白、人血清白蛋白中的至少一种。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述胶原蛋白为牛腱胶原蛋白、猪腱胶原蛋白中的至少一种。
作为本发明所述的外科医用粘合剂的优选实施方式，所述纤维素的衍生物为氧化再生纤维素、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明加入血清白蛋白、壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白原等组分改善粘合剂的粘性，在出血量较大和压力较高时也能有效粘合，且具有良好的柔韧性，不会造成与周围组织的摩擦损伤；壳聚糖、纤维素或其衍生物、胶原蛋白和纤维蛋白具有良好的止血效果，能够缩短止血时间并减少术后出血；纤维蛋白原和血管生长因子可以促进组织愈合和血管再生。
本发明使用时，将溶液1和溶液2分别装入双腔推射器中，混合后涂抹在需粘合的术后腔体创面上，能够快速交联形成具有一定的弹性或韧性的胶体，与目前的氰基丙烯酸酯类粘合剂相比，本发明止血时间较短，粘合力较大，能够被降解吸收，可以大幅降低再狭窄和粘连现象，且无毒副作用。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括血清白蛋白0.3g/ml、壳聚糖5mg/ml、羧甲基纤维素钠5mg/ml和血管生长因子20iu/ml；
所述溶液2为浓度为8wt％的戊二醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为4:1。
实施例2
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.15g/ml、壳聚糖100mg/ml、猪纤维蛋白原30mg/ml和血管生长因子100iu/ml；
所述溶液2为浓度为10wt％的改性戊二醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为4:1。
实施例3
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括牛血清白蛋白0.45g/ml、壳聚糖100mg/ml、牛腱胶原蛋白5mg/ml和血管生长因子500iu/ml；
所述溶液2为浓度为10wt％的甘油醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为3.5:1。
实施例4
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括人血清白蛋白0.2g/ml、壳聚糖5mg/ml、氧化再生纤维素5mg/ml、牛腱胶原蛋白1mg/ml和血管生长因子200iu/ml；
所述溶液2为浓度为5wt％的花青素溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为5.5:1。
实施例5
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.15g/ml、壳聚糖25mg/ml、氧化再生纤维素5mg/ml、猪腱胶原蛋白1mg/ml、猪纤维蛋白原40mg/ml和血管生长因子80iu/ml；
所述溶液2为浓度为3wt％的京尼平溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为6:1。
实施例6
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.15g/ml、壳聚糖25mg/ml、氧化再生纤维素5mg/ml、猪腱胶原蛋白1mg/ml和猪纤维蛋白原40mg/ml；
所述溶液2为浓度为3wt％的京尼平溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为6:1。
实施例7
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.20g/ml、壳聚糖30mg/ml、氧化再生纤维素40mg/ml、猪腱胶原蛋白4mg/ml、猪纤维蛋白原25mg/ml和血管生长因子300iu/ml；
所述溶液2为浓度为10wt％的戊二醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为4:1。
实施例8
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括牛血清白蛋白0.35g/ml、壳聚糖10mg/ml、氧化再生纤维素10mg/ml、猪腱胶原蛋白2mg/ml、猪纤维蛋白原15mg/ml和血管生长因子100iu/ml；
所述溶液2为浓度为8wt％的改性戊二醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为4.5:1。
实施例9
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括牛血清白蛋白0.25g/ml、壳聚糖20mg/ml、氧化再生纤维素30mg/ml、猪腱胶原蛋白3mg/ml、猪纤维蛋白原20mg/ml和血管生长因子200iu/ml；
所述溶液2为浓度为10wt％的甘油醛溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为5:1。
实施例10
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1包括猪血清白蛋白0.2g/ml、壳聚糖105mg/ml、氧化再生纤维素4mg/ml、猪腱胶原蛋白1mg/ml、猪纤维蛋白原40mg/ml和血管生长因子80iu/ml；
所述溶液2为浓度为3wt％的京尼平溶液；
本实施例中溶液1和溶液2的体积比为6:1。
对照例
一种外科医用粘合剂包括溶液1和溶液2，所述溶液1为浓度为0.45g/ml的猪血清白蛋白；
所述溶液2为浓度为10wt％的改性戊二醛溶液；
本对照例中溶液1和溶液2的体积比为4:1。
根据胶体的交联度的实际需要，溶液2可以选择5～20wt％戊二醛溶液、5～20wt％改性戊二醛溶液、5～20wt％甘油醛溶液、2～15wt％原花青素溶液或2～15wt％京尼平溶液，或者将多种交联剂复合使用。
本发明的粘合剂的使用方法：将溶液1和溶液2分别装入双腔推射器中，混合后涂抹在需粘合的术后腔体创面上，能够快速交联形成具有一定的弹性或韧性的胶体。
实施例11拉伸强度和拉伸率
取实施例1～10和对照组的粘合剂样品3ml，涂于长宽深为10cm×1cm×0.3cm的不锈钢槽内，待其凝固后，将小心把胶条从不锈钢槽内剥离取出，用万能试验机测定胶条的拉伸强度和拉伸率，结果如表1所示。
表1粘合剂拉伸强度及拉伸率检测结果
由表1结果可知，实施例的拉伸强度和拉伸率均明显优于对照例，具有良好的柔韧性，且本发明通过采用血清白蛋白、壳聚糖、纤维素、胶原蛋白和纤维蛋白原的复合，进一步优化上述组分的用量，可以进一步提高粘合剂的拉伸强度和拉伸率。
实施例12粘合力测定
取实施例1～10和对照例的粘合剂样品3ml，涂于直径2.5cm，深0.5cm的不锈钢圆槽中，迅速在粘合剂上放直径1cm，后0.1cm的不锈钢圆片，圆片另一侧的中心固定有拉绳。将圆槽和圆片拉绳分别固定于万能试验机两侧夹具，测定其最大粘合力，结果如表2所示。
表2粘合剂最大粘合力检测结果
由表2结果可知，实施例的最大粘合力明显优于对照例。血清白蛋白、壳聚糖、纤维素、胶原蛋白和纤维蛋白原复合，在交联剂的作用下各组分之间相互交联形成凝胶，有利于提高粘合剂的粘性，从而改善粘合剂与创面的贴合性。
实施例13新西兰兔股动脉出血模型试验
用72只新西兰兔，分为氰基丙烯酸酯组(α-氰基丙烯酸正丁酯)和试验组(实施例1-10，对照例)共12组，每组6只，雌雄各半。大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(约0.35ml/100g)，钝性游离出股动脉，用手术刀片于动脉上横向切割制造约1/2的切口，让其自由出血5s后，立即用1.5ml粘合剂粘合动脉切口，再用已称重的纱布块按压30s，之后每30s观察一次止血情况。记录止血时间，止血时间在3min的记为“止血成功”。止血成功后5min，最大限度屈伸兔左侧髋关节、膝关节20次，探查止血材料是否脱离或创面渗血，止血后，缝合关闭腹股沟表皮。6周后，再对兔右侧股动脉进行同样的止血试验，之后解剖观察左侧腹股沟药物的降解情况。统计出血量、止血时间、止血成功率和再渗血率，结果如表3所示。
表3兔股动脉止血试验
与氰基丙烯酸酯组和对照例比较，实施例1-10组粘合紧密、弯曲关节时无脱落、止血时间缩短，出血量明显减少(p<0.01)，止血成功率提高，再渗血率减少，提示粘合剂对兔股动脉切割出血模型具有明显的止血作用。术后6周，对另一侧股动脉进行止血试验。解剖检查原手术恢复情况，实施例1-10组粘合剂基本降解完全，手术切口恢复良好，无切割痕迹。
实施例14大鼠小肠吻合术粘合试验
sd大鼠72只，分为氰基丙烯酸酯组(α-氰基丙烯酸正丁酯)和试验组(实施例1-10，对照例)共12组，每组6只，雌雄各半。用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(约0.35ml/100g)，将小肠行传统肠道准备，用手术剪将小肠剪断后再对接缝合2针，沿切口涂0.5ml粘合剂。放置引流管，缝合腹腔，继续饲养观察。记录引流量、引流时间，6周后解剖观察愈合情况，并进行病理检查，结果如表4所示。
表4大鼠小肠吻合术粘合试验
与氰基丙烯酸酯组和对照例比较，实施例1-10组引流时间明显减少(p<0.01)，术后无肠道粘连，氰基丙烯酸酯组和对照例组分别有2例和1例。实施例组无吻合口漏、无吻合口狭窄，说明实施例组在肠道吻合术中取得较好的治疗效果，且实施例中纤维蛋白原和血管生长因子的加入可以进一步促进组织愈合和血管再生。
综上所述，与目前的氰基丙烯酸酯类粘合剂相比，本发明粘合剂的止血时间较短，粘合力较大，能够被降解吸收，可以大幅降低再狭窄和粘连现象，且无毒副作用，对人体刺激小，适用于血管的粘合修复。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。