本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种含有吗啉酮类化合物的组合物。
背景技术：
感染性疾病是由细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物感染所致的大类疾病，可通过各种途径直接或间接地在人体间传播。虽然目前有包括抗生素、抗病毒药、抗真菌药与抗寄生虫药等多种抗感染药物可用于感染性疾病的治疗，这一疾病仍然全球范围内致病或致死的主要原因之一。2010年，全球约有1500万死于感染性疾病。
虽然青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类等抗生素与合成抗菌药的应用在人类与细菌性感染的斗争中发挥了巨大的作用，有效地遏制了细菌性感染的传播。但随着上述抗菌药的应用的不断普及，因为不合理用药而引发的细菌耐药性问题日益突出。因此仍然有需要开发出针对部分耐药性细菌具有高效抗菌活性的药物。
吗啉酮是多种具有抗菌活性的化合物结构中所共有的母核，比如jaocs，1998(66)6的一项研究结果显示，脂肪性2-吗啉酮类化合物对金黄色葡萄球菌等细菌具有良好的抑菌活性，然而本发明人的试验结果发现，该文献中所披露的吗啉酮类化合物对甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌与万古霉素耐药性肠球菌等耐药性细菌的抑菌活性不尽如人意(未达50％)。
众所周知的是，中药可通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而体现其疗效，因此，在化学抗菌药领域，通过寻找具有相似结构的药物，借助于协同作用，也是提高抗菌药作用效果的途径之一。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种含有吗啉酮类化合物的组合物，该组合物具有高效的抑菌活性。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含有由互不相同且摩尔比在1:100～100:1范围内的第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物构成的组合体系的组合物，其特征在于，所述第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物分别是选自以下化合物中的一种：
本发明所述的第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物均是见诸于现有技术记载的化合物，具体的，如上所述的化合物1～化合物4见诸于cn106432218a的记载中，化合物5～化合物10见诸于《中国医药工业杂志》，2014，45(4)的记载中，化合物11见诸于wo2004060887的记载中。
根据抑菌试验中协同作用的强弱顺序，本发明所述的组合体系优选以下组合体系中的一种：
由摩尔比在0.5～1范围内的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比在25～75范围内的化合物1与化合物5构成的组合体系，
由摩尔比在0.25～0.75范围内的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比在0.75～25范围内的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比在0.01～0.25范围内的化合物3与化合物9构成的组合体系，
由摩尔比在50～100范围内的化合物1与化合物5构成的组合体系，
由摩尔比在25～75范围内的化合物1与化合物4构成的组合体系，
由摩尔比在0.25～0.75范围内的化合物2与化合物10构成的组合体系，
由摩尔比在0.01～0.25范围内的化合物2与化合物6构成的组合体系，
由摩尔比在75～100范围内的化合物3与化合物5构成的组合体系，
由摩尔比在50～100范围内的化合物4与化合物11构成的组合体系，
由摩尔比在0.5～1范围内的化合物2与化合物4构成的组合体系，
由摩尔比在0.01～0.5范围内的化合物3与化合物9构成的组合体系，
由摩尔比在0.25～0.75范围内的化合物7与化合物11构成的组合体系，
由摩尔比在50～100范围内的化合物3与化合物5构成的组合体系，
由摩尔比在25～75范围内的化合物8与化合物10构成的组合体系，
由摩尔比在0.01～50范围内的化合物3与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比在0.25～0.75范围内的化合物2与化合物4构成的组合体系。
更优选的，本发明所述的组合体系是选自以下组合体系中的一种。
由摩尔比在0.5～1范围内的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比在25～75范围内的化合物1与化合物5构成的组合体系，
由摩尔比在0.25～0.75范围内的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比在0.75～25范围内的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比在0.01～0.25范围内的化合物3与化合物9构成的组合体系，
由摩尔比在50～100范围内的化合物1与化合物5构成的组合体系，
由摩尔比在25～75范围内的化合物1与化合物4构成的组合体系，
由摩尔比在0.25～0.75范围内的化合物2与化合物10构成的组合体系，
由摩尔比在0.01～0.25范围内的化合物2与化合物6构成的组合体系。
最优选的，本发明所述的组合体系是选自以下组合体系中的一种：
由摩尔比为0.75的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比为50的化合物1与化合物5构成的组合体系，
由摩尔比为0.5的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比为1的化合物5与化合物8构成的组合体系，
由摩尔比为0.01的化合物3与化合物9构成的组合体系，
由摩尔比为75的化合物1与化合物5构成的组合体系，
由摩尔比为50的化合物1与化合物4构成的组合体系，
由摩尔比为0.5的化合物2与化合物10构成的组合体系，
由摩尔比为0.01的化合物2与化合物6构成的组合体系，
本发明另一方面提供了含有如前所述组合物的口服药物制剂，其特征在于，所述的制剂的剂型是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。
优选的，所述口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂。其中，本发明所述的稀释剂更优选是预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；本发明所述的润滑剂更优选是硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、dl-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。
本发明所述的口服固体制剂可采用本领域普通技术人员所熟知的方法进行制备，具体方法可参考但不限于方亮主编、人民卫生出版社出版的《药剂学》(第8版)中的方法。本发明所述的颗粒剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合，即得。
本发明所述的胶囊剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得。。
本发明所述的片剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得。
本发明所述的口服固体制剂中的组合体系的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明所述的口服固体制剂中的辅料用量可通过本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明另一方面提供了含有如前所述组合体系的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病的药物中的用途。
优选的，本发明所述的细菌感染性疾病是由选自大肠杆菌、铜绿假单胞菌、甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、万古霉素敏感性肠球菌、万古霉素耐药性肠球菌、鲍曼不动杆菌、奇异变形杆菌与肺炎克雷伯菌中的一种细菌感染所致的疾病。
体外抑菌试验结果显示，本发明所述的含有第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物的组合在0.01～100的摩尔比范围内可产生相加至协同的抑菌作用(联合用药指数ci≤1)。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
试验例1吗啉酮类化合物对受试菌的体外抑菌作用的评价
采用滤纸片法分别测定本发明所述吗啉酮类化合物(化合物1～16)对各受试菌的体外抑菌作用。具体的，用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×105/ml，制备方法：将供试菌种在tsb培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从培养基上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50ml无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过2倍递增的6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种摩尔浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(ir)。
采用抑制率(ir)对药物浓度(μm)的对数值(log(c))作图，并用excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生特定抑制效应(fa)时第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物的浓度，即icfa(a)与icfa(b)。
试验例2由第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物构成的组合体系对受试菌的体外抑菌作用的评价
本发明针对每一种第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物的组合体系均重复平行进行试验例1所述的试验。
取第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物，以特定的摩尔比混合后，以甲醇为溶剂配制成6个浓度梯度的溶液。
用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×105/ml，制备方法：将供试菌种在tsb培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从培养基上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50ml无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过2倍递增的6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种摩尔浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(ir)。
采用抑制率(ir)对组合体系中第一吗啉酮类化合物的浓度(μm)的对数值(log(c))作图，并用excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生特定抑制效应(fa)时组合体系内一吗啉酮类化合物的浓度，即icfa(mixa)，再根据组合体系中第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物的摩尔比，推算出fa抑制效应时组合体系内第二吗啉酮类化合物的浓度，即icfa(mixb)。
根据下式计算含有第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物的组合体系的联合用药指数ci。
当ci<1时，表示协同作用，而且ci越小代表协同作用越强，结果如表1所示。
表1
实施例1含有由第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物构成的组合体系的片剂的制备
处方
制备方法
取处方量的组合体系与稀释剂、润滑剂，充分混合后，压片，既得。
实施例2含有由第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物构成的组合体系的胶囊剂的制备
处方
制备方法
取处方量的组合体系、稀释剂与润滑剂，充分混合后灌装胶囊，即得。
实施例3含有由第一吗啉酮类化合物与第二吗啉酮类化合物构成的组合体系的颗粒剂的制备
处方
制备方法
取处方量的组合体系、稀释剂与润滑剂，充分混合后分装，即得。