一种孔隙率梯度变化的植入体的制备方法与流程

本发明属于生物骨骼植入和修复领域，更具体地，涉及一种孔隙率梯度变化的植入体的制备方法。

背景技术：

组织工程技术是一种再生医学领域的热门技术，医学家在生长因子的帮助下将人体细胞培养在组织工程支架上，通过细胞的增殖分化生长成为具有特异功能的组织甚至器官，实现人体缺损部位的移植修复。其中，组织工程支架在细胞增殖分化过程中起到了至关重要的作用。作为细胞生长的支撑结构，支架应是表面光滑贯通，且无扭曲或尖锐棱角的多孔结构，便于细胞在支架上的附着和生长。此外，多孔支架还承担着细胞生长过程中营养输送以及废弃物排除的重要功能，理想的支架应具有较高的孔隙率与比表面积，为细胞生长提供可靠的生物力学环境。

多孔植入体由于力学性能与生物骨骼类似且三维连通结构有利于骨细胞的吸附和增殖，已经在医用外科方面特别是骨修复领域得到了广泛的应用。常规致密生物材料如钛合金，不锈钢等由于刚度与强度远高于生物组织，使患者在移植植入体后新生长的骨组织受到植入体的应力遮挡，得不到外界的力学刺激，从而新生的骨组织很容易钙质流失，从而导致骨质疏松。而多孔植入体通过调节孔隙率，可以很好的匹配力学性能，从而解决过个问题。

目前常用的多孔植入体多为均匀孔隙结构，其结构及力学性能在空间上均匀的。然而生物骨组织是不均匀的，内部的多为松质骨，其孔隙率高，力学性能低；而外部的骨骼为密质骨，其孔隙率低，力学性能高。常规的均匀多孔结构难于准确的匹配不同部位不同的力学性能。

技术实现要素：

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种孔隙率梯度变化的植入体的制备方法，其中对其关键结构连续梯度极小曲面多孔结构的结构设计，克服传统均匀多孔结构致密植入体易造成应力遮挡，且无法匹配不同部位不同力学性能要求的问题，制造获得的生物骨骼修复新型梯度多孔材料适用性更强。

为实现上述目的，按照本发明，提供了一种孔隙率梯度变化的植入体的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(a)对于待成形的植入体，确定该待成形植入体所需的三维结构、梯度孔隙率和杨氏模量，建立欧拉三维空间，在该欧拉三维空间中建立连续梯度极小曲面多孔结构，使得连续梯度极小曲面多孔结构的梯度孔隙率和杨氏模量满足所述待成形植入体的所需；

(b)按照所述待成形植入体所需的三维结构对所述连续梯度极小曲面多孔结构进行调整，使得所述连续梯度极小曲面多孔结构与所述待成形植入体所需的三维结构相同，以此获得连续梯度极小曲面多孔结构的三维模型；

(c)选取所述待成形植入体的材料，采用増材制造工艺对所述三维模型进行成形，以此获得所需的待成形植入体。

进一步优选地，在步骤(a)中，所述建立欧拉三维空间，在该欧拉三维空间中建立连续梯度极小曲面多孔结构，具体包括如下步骤：

(a1)建立欧拉三维空间区域，将该三维空间区域进行网格划分，获得网格化的三维空间区域以及该网格上各个节点的坐标，在所述网络节点中选取多个节点作为特征点，设定每个特征点对应的特征值为(x,y,z,a,t)，其中，x,y和z分别是特征点在x,y和z方向的坐标值，a是孔隙大小，t是孔隙率；

(a2)根据待成形植入体所需孔隙率的梯度要求，对每个所述特征点的特征值中的a和t值进行赋值，使得在所述三维空间区域中的特征点的a和t值呈梯度变化；

(a3)对三维空间区域中每个特征点对应的特征值进行拟合获得所述极小曲面模型f(x,y,z,a,t)＝0，按照该极小曲面的模型在所述三维空间区域中生成极小曲面的多孔结构，以此获得所需的连续梯度极小曲面多孔结构。

进一步优选地，在步骤(a3)中，所述按照该极小曲面的模型在所述三维空间区域中生成极小曲面的多孔结构优选按照下列方式：设定多孔结构的壁厚，将所述极小曲面按照所述预设的壁厚增厚，即可获得所述极小曲面的多孔结构。

进一步优选地，在步骤(a3)中，所述按照该极小曲面的模型在所述三维空间区域中生成极小曲面的多孔结构优选按照下列方式：在所述三维空间区域中，识别所述极小曲面中的实体部分和孔隙部分，即所述三维空间区域被所述极小曲面划分为实体部分和孔隙部分；填充所述实体边界包围区域，即可获得所需的极小曲面多孔结构。

进一步优选地，在步骤(a)中，所述梯度孔隙率的范围优选为10％～95％。

进一步优选地，在步骤(c)中，所述待成形植入体的材料优选为金属生物材料，陶瓷材料或高分子材料。

进一步优选地，在步骤(c)中，所述増材制造工艺根据所述选取的植入体的材料进行选择，当选取的植入体的材料为金属生物材料时，选取选择性激光熔化技术；当选取的植入体的材料为陶瓷材料时，选取光固化技术；当选取的植入体的材料为高分子材料时，选取融熔沉积成形技术。

进一步优选地，经过所述步骤(c)后，还需对所述所需待成形植入体进行后处理，包括对其进行原位退火和喷砂处理，分别用于去除热应力和表面处理。

总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：

1、本发明中制备获得的植入体具备梯度的孔隙率，与传统均匀孔隙多孔结构不同，解决传统均匀孔隙多孔结构无法真实还原生物骨骼组织渐变的力学及结构性能，真正做到仿生组织的设计，力学性能随空间可变，可根据不同患者，不同移植部位，实现订制化设计；

2、本发明采用梯度多孔局部采用小孔隙率结构增加整体结构的刚度，而另外部位采用大孔隙率结构利于体液及骨细胞在结构内的传输和增殖，仿真度高，更贴合实际应用场合。

附图说明

图1是按照本发明的优选实施例所构建的孔隙率梯度变化的植入体的制备方法的流程图。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

一种孔隙率梯度变化的植入体的制备方法，根据植入体部位的要求，定制化设计梯度多孔结构；通过数学建模构建基于极小曲面的连续梯度多孔结构的三维模型，然后将模型以stl格式输出；将stl文件导入到增材制造成形设备中，经层层堆积最终可以得到与设计模型一致的梯度多孔结构；最后经过适当后处理即可得到性能良好的梯度多孔植入体，用于生物组织修复。

具体而言，图1是按照本发明的优选实施例所构建的孔隙率梯度变化的植入体的制备方法的流程图，如图1所示，该方法包括以下步骤：

(1)根据不同的组织位置，分析植入体所要求的结构特性及相关力学性能，匹配不同体积分数，不同单元类型的极小曲面及对应的生物材料。

具体包括：根据不同的组织位置，分析植入体所要求的结构性性及相关力学性能，如皮质骨的孔隙率为10％～20％，杨氏模量为3.07～20gpa；而松质骨的孔隙率为50％～90％，杨氏模量为1.08～10.58gpa，髋关节孔隙率为50％～90％，杨氏模量为2.0～5.0gpa。从面匹配孔隙率为50～95％的极小曲面多孔结构，包括gyroid,diamond,primitive等。这里的生物材料包括：钛合金、钴铬合金、不锈钢等金属生物材料，氧化铝、二氧化锆等陶瓷材料，聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯醇、聚已丙酯、聚醚醚酮(peek)等高分子材料。

(2)根据不同位置所要求的不同体积分数，不同单元类型，利用各自的隐函数方程，进行方程联立建立极小曲面梯度多孔结构曲面模型。具体包括：

ⅰ建立欧拉空间区域，并对三维空间进行区域网格划分，建立空间函数f(x,y,z,a,t)＝0，其中a表示孔隙大小，t表示孔隙率；

ii根据实际工程需求，定义三维空间内多孔结构在不同空间位置a、b、c、d等，并定义各点的孔隙大小及孔隙率a(x1,y1,z1,a1,t1)、b(x2,y2,z2,a2,t2)、c(x3,y3,z3,a3,t3)、d(x4,y4,z4,a4,t4)；

iii根据步骤ii中的定义的特征点，采用插值算法，生成三维空间各点处的f(x,y,z,a,t)；

iv根据空间各点处的f(x,y,z,a,t)进行极小曲面的数学建模。

根据步骤(1)中所得的不同位置要求的体积分数，单元类型等建立体积分数变化方程，单元类型变化方程，并联立极小曲面方程；通过数学建模软件，生成极小曲面梯度多孔结构曲面模型

v按照极小曲面的模型在三维空间区域中生成极小曲面的多孔结构，选择利用算法分辨曲面内外，对曲面内侧边界进行边界封闭，形成极小曲面的多孔结构；或选择对曲面赋予厚度，形成极小曲面的多孔结构；

(3)根据精度要求，确立三角面片最小边长，对模型进行重划分，生成stl文件；

(4)根据不同材料选取不同的增材制造工艺(如，选择性激光熔化技术，光固化技术等)，进行梯度多孔植入体的增材制造。

具体包括：钛合金、钴铬合金、不锈钢等金属生物材料对应选择性激光熔化技术，氧化铝，二氧化锆等陶瓷材料对应光固化技术，聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯醇、聚已丙酯、聚醚醚酮(peek)等高分子材料对应融熔沉积成形技术。

(5)待制备完成后，过行适当的后处理，从而最终得到孔隙结构和力学性能梯度变化的多孔植入体。

下面结合几个实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

(1)根据患者受损部位为皮质骨，要求多孔结构孔隙为10％-20％，杨氏模量约为30-20gpa，因此匹配swartzprimitive结构和ti-24nb-4zr-8sn材料，孔隙率从15％渐变为20％，杨氏模量预测为35.0-22.9gpa。

(2)首先确认孔隙率沿x方向变化方程为：

f(x＝0)＝0.15；

其中，x为空间坐标，l为多孔结构在x方向总长，联立swartzprimitive隐函数方程生成swartzprimitive极小曲面梯度多孔结构。

利用算法分辨曲面内外，对曲面内侧边界进行边界封闭，形成极小曲面杆状实体模型；或对曲面赋予厚度，形成极小曲面薄壁实体模型；

(3)根据精度要求，确立三角面片最小边长，对模型进行重划分，生成stl文件；

(4)选取粒径分布在10-50μm范围内的ti-24nb-4zr-8sn钛合金粉末。该粉末具有球形或者近球形的表面。激光源为光纤激光，设置激光功率为100w，光斑直径为50μm。在氩气的保护下，对钛合金粉末进行slm成形。

(5)待工件完成后，进行原位退火，去除工件内部的热应力。将工件从slm腔室中取出，压缩空气吹、用毛刷刷或用水冲洗等手段，清除多孔结构表面的浮粉，并采用线切割工艺将工件从基板上分离，并进行陶瓷珠喷砂处理，从而最终得到具有钛合金梯度多孔植入体。

实施例2：

(1)根据患者受损部位为松质骨，要求多孔结构孔隙为50％-90％，杨氏模量约为5.0-3.0gpa，因此匹配schoengyroid结构和ti-6al-4v材料，孔隙率从70％渐变为75％，杨氏模量预测为5.5-3.3gpa。

(2)首先确认孔隙率随空间变化方程为：

f(x＝0)＝0.70；

其中，x为空间坐标，l为多孔结构在x方向总长，联立gyroid隐函数方程生成gyroid极小曲面梯度多孔结构。

利用算法分辨曲面内外，对曲面内侧边界进行边界封闭，形成极小曲面杆状实体模型；或对曲面赋予厚度，形成极小曲面薄壁实体模型；

(3)根据精度要求，确立三角面片最小边长，对模型进行重划分，生成stl文件；

(4)选取粒径分布在10-50μm范围内的ti-6al-4v钛合金粉末。该粉末具有球形或者近球形的表面。激光源为光纤激光，设置激光功率为100w，光斑直径为50μm。在氩气的保护下，对钛合金粉末进行slm成形。

(5)待工件完成后，进行原位退火，去除工件内部的热应力。将工件从slm腔室中取出，压缩空气吹、用毛刷刷或用水冲洗等手段，清除多孔结构表面的浮粉，并采用线切割工艺将工件从基板上分离，并进行陶瓷珠喷砂处理，从而最终得到具有钛合金梯度多孔植入体。

实施例3：

(1)根据患者受损部位为松质骨，要求多孔结构孔隙为50％-90％，杨氏模量接近1.3-1.1gpa，因此匹配schoendiamond结构和ti-6al-4v材料，孔隙率从75％渐变为80％，杨氏模量预测为1.5-1.1gpa。

(2)首先确认孔隙率随空间变化方程为：

f(x＝0)＝0.75

其中，x为空间坐标，l为多孔结构在x方向总长，联立schoendiamond隐函数方程生成schoendiamond极小曲面梯度多孔结构。

利用算法分辨曲面内外，对曲面内侧边界进行边界封闭，形成极小曲面杆状实体模型；或对曲面赋予厚度，形成极小曲面薄壁实体模型；

(3)根据精度要求，确立三角面片最小边长，对模型进行重划分，生成stl文件；

(4)选取粒径分布在10-50μm范围内的ti-6al-4v钛合金粉末。该粉末具有球形或者近球形的表面。激光源为光纤激光，设置激光功率为100w，光斑直径为50μm。在氩气的保护下，对钛合金粉末进行slm成形。

(5)待工件完成后，进行原位退火，去除工件内部的热应力。将工件从slm腔室中取出，压缩空气吹、用毛刷刷或用水冲洗等手段，清除多孔结构表面的浮粉，并采用线切割工艺将工件从基板上分离，并进行陶瓷珠喷砂处理，从而最终得到具有钛合金梯度多孔植入体。

实施例4：

(1)根据患者受损部位为髋关节，要求多孔结构孔隙为50％-90％，杨氏模量接近5.0-2.0gpa，因此匹配schoendiamond结构和氧化铝陶瓷材料，孔隙率从50％渐变为60％，杨氏模量预测为5.0-2.0gpa。

(2)首先确认孔隙率随空间变化方程为：

f(x＝0)＝0.5；

其中，x为空间坐标，l为多孔结构在x方向总长，联立schoendiamond隐函数方程生成schoendiamond极小曲面梯度多孔结构。

利用算法分辨曲面内外，对曲面内侧边界进行边界封闭，形成极小曲面杆状实体模型；或对曲面赋予厚度，形成极小曲面薄壁实体模型；

(3)根据精度要求，确立三角面片最小边长，对模型进行重划分，生成stl文件；

(4)制作氧化铝陶瓷浆料。设置激光功率为10w，光斑直径为100μm，层厚为30μm，并进行光固化成形。

(5)待工件完成后，将工件从基板上取下，并置于酒精中清洗；随后进行烧结去除多余浆料并固化陶瓷；最后进行表面打磨，得到氧化铝梯度多孔植入体。

实施例5：

(1)根据患者受损部位为椎间盘关节，要求多孔结构孔隙为60％-80％，杨氏模量接近8.0-5.0gpa，因此匹配schoendiamond结构和peek高分子材料，孔隙率从60％渐变为75％，杨氏模量预测为8.5-5.0gpa。

(2)首先确认孔隙率随空间变化方程为：

f(x＝0)＝0.6；

其中，x为空间坐标，l为多孔结构在x方向总长，联立schoendiamond隐函数方程生成schoendiamond极小曲面梯度多孔结构。

利用算法分辨曲面内外，对曲面内侧边界进行边界封闭，形成极小曲面杆状实体模型；或对曲面赋予厚度，形成极小曲面薄壁实体模型；

(3)根据精度要求，确立三角面片最小边长，对模型进行重划分，生成stl文件；

(4)定制peek丝盘，并进行融熔沉积成形。

(5)待工件完成后，将工件从基板上取下，并置于酒精中清洗；最后进行表面打磨，得到peek材料梯度多孔植入体。

本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。