PEG包覆光敏剂IR780改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备及产品和应用的制作方法

本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种peg包覆光敏剂ir780改性的磷酸钙骨水泥的制备方法及其产品和应用。

背景技术：

光热治疗是一种肿瘤治疗的新方法，它利用具有较高光热转化效率的材料，通过靶向识别技术使材料富集在肿瘤组织附近，在外部光源照射下，将近红外光能转化为热能进而杀死肿瘤细胞。ir780作为一种近红外小分子染料，凭借其优秀的光学特性受到了广泛的关注。由于肿瘤细胞质膜的电位较正常细胞更高，在有机阴离子转运体多肽的作用下，ir780能够优先聚集在肿瘤细胞内部；同时，ir780可以选择性进入肿瘤细胞的线粒体中，在近红外激光照射下可以产生大量的活性氧类和高热，从而破坏肿瘤细胞。因此，ir780已经被报道应用于肿瘤成像、光动力治疗和光热治疗。但ir780具有疏水性，在水中分散性较差，限制了其在临床上的应用。

磷酸钙骨水泥磷酸钙类骨水泥由于其具备良好的生物相容性以及骨诱导性，在骨损伤修复方面具有广阔的应用前景。在临床应用中，载药的骨水泥在治疗由癌症引起的骨缺损有良好表现，使用微创注射的方法，可将包载抗癌药物的骨水泥植入肿瘤部位，破坏局部的肿瘤组织。聚乙二醇（peg）具有良好的水溶性、分散性和保湿性，可作为固体分散剂使用，提高不溶性固体的分散性；此外，peg作为磷酸钙骨水泥的改性剂，可以改善骨水泥的可注射性。针对以上背景，本发明提出了一种光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法，以peg改善ir780水中分散性较差的缺陷，使负载ir780的可注射型骨水泥具备良好的光热治疗能力。

技术实现要素：

针对现有技术的不足，本发明目的在于提供一种peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法。

本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥产品。

本发明的又一目的在于：提供一种上述产品的应用。

本发明目的通过下述方案实现：将ir780分散于peg水溶液，冷冻干燥，制备得到peg包裹的ir780粉末；将该粉末按比例与磷酸钙骨水泥的粉剂混合均匀，与固化液混合后，制备得到负载的ir780的磷酸钙骨水泥。

具体为：一种peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法，包含以下步骤：

（1）配制质量分数为1%的peg溶液，称取ir780粉末，使其质量与peg质量比为1:1，搅拌均匀后，进行冷冻干燥；

（2）采用固相反应法将磷酸氢钙与碳酸钙按摩尔比2:1混合后，在1250-1400℃煅烧2-4h并急速冷却至室温，制备α-tcp粉末；

（3）在α-tcp粉末中加入质量分数0.1-2%的peg改性ir780粉末，与固化液混合后，制备得到可注射性良好的ir780改性的磷酸钙骨水泥。

溶液配制和混合方式为室温下的磁力搅拌。

步骤（1）所述的peg分子量为2000-10000。

步骤（1）所述的ir780化学名为2-[2-[2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2-亚基)亚乙基]-1-环己烯-1-基]乙烯基]-3,3-二甲基-1-丙基吲哚碘化物。

步骤（3）所述的α-tcp与peg改性ir780粉末的混合方式为110rpm干法球磨。

本发明提供一种peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥，根据上述任一所述方法制备得到。

本发明提供一种peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥在骨修复中对肿瘤组织进行局部光热治疗的应用。

本发明提供一种peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥的制备方法，开发出一种满足临床需求的新型光热治疗材料。

使用peg改善ir780的分散性，使其在植入后容易扩散至肿瘤组织，同时，peg能提高磷酸钙骨水泥的可注射性。改性后的磷酸钙骨水泥可通过微创手术直接植入病变椎体，在近红外光激发下，进行肿瘤的局部光热治疗，为临床治疗骨科肿瘤提供了一种新的途径。

附图说明

图1是本发明制备的改性磷酸钙骨水泥在体外的光热升温曲线。

具体实施方式

以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。

对比例1

（1）α-tcp粉末制备：

按摩尔比2:1称量磷酸氢钙粉末和碳酸钙粉末，使用适量无水乙醇为介质湿法球磨，转速400rpm，球磨时间4h，球磨珠与粉末质量比为3:1。原料混合液通过旋转蒸发除去乙醇，置于60℃烘箱中干燥24h。将干燥后的粉末置于马弗炉中，1400℃煅烧2h后取出，在鼓风环境下急速冷却。将冷却后的粉末以无水乙醇为介质湿法球磨，转速400rpm，球磨时间为6h，球磨珠与粉末质量比为4:1。粉末悬浊液置于80℃烘箱中充分干燥，制备得到α-tcp粉末。

（2）光热曲线测试：

将所制备的骨水泥调和浆0.1ml注射至96孔板中，每孔加入100μlpbs缓冲液，用780nm激光器照射一段时间后记录溶液温度，激光器探头在孔上方固定位置，不接触液面，绘制时间-温度曲线。

实施例1

一种peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥，按以下步骤制备：

（1）称取分子量10000的peg0.05g，溶解于5ml水中，配制1%peg水溶液，将0.05g光敏剂ir780粉末于上述水溶液中分散，进行冷冻干燥，产物用研钵混合均匀，得peg改性ir780粉末。

（2）将对比例1制备的α-tcp与质量分数2%的peg改性ir780粉末混合，得到骨水泥粉末，将其与质量分数2.5%的na2hpo4溶液按2g/ml的固液比进行调和，调和浆移入注射器中，可注射性为95%以上；将调和浆置于100%湿度环境中固化，参照标准astmc191测定其初凝时间为10min。按对比例1（2）所述方法测试光热曲线，得到结果如图1所示。

本发明制备的改性磷酸钙骨水泥在体外的光热升温曲线见图1，体系在780nm近红外光激发下180s内可升温至45℃，对局部肿瘤细胞有良好的杀伤效果。

实施例2

一种peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥，按以下步骤制备：

称取分子量2000的peg0.05g，溶解于5ml水中，配制1%peg水溶液，将0.05g光敏剂ir780粉末于上述水溶液中分散，进行冷冻干燥，产物用研钵混合均匀，得peg改性ir780粉末。

将对比例1（1）制备的α-tcp与质量分数2%的peg改性ir780粉末混合，得到骨水泥粉末，将其与质量分2.5%的na2hpo4溶液按2g/ml的固液比进行调和，调和浆移入注射器中，可注射性为90%以上；将调和浆置于100%湿度环境中固化，参照标准astmc191测定其初凝时间为10min。

实施例4

一种peg包覆光敏剂ir780改性的可注射型磷酸钙骨水泥，按以下步骤制备：

称取分子量10000的peg0.05g，溶解于5ml水中，配制1%peg水溶液，将0.05g光敏剂ir780粉末于上述水溶液中分散，进行冷冻干燥，产物用研钵混合均匀，得peg改性ir780粉末。

将对比例1（1）制备的α-tcp与质量分数0.1%的peg改性ir780粉末混合，得到骨水泥粉末，将其与质量分数2.5%的na2hpo4溶液按2g/ml的固液比进行调和，调和浆移入注射器中，可注射性为78%；将调和浆置于100%湿度环境中固化，参照标准astmc191测定其初凝时间为8min。