本发明涉及医药固体口服制剂
技术领域：
，具体涉及到一种盐酸西替利嗪片及其制备方法。
背景技术：
：盐酸西替利嗪是第二代h1抗组胺药，为长效的具选择性的口服强效抗变态反应药。h1受体拮抗剂具有良好的抗变态反应，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。目前盐酸西替利嗪上市剂型以片剂为主，其酸性较强，直接压片或普通湿法制粒容易粘冲，且在湿热条件下与辅料容易发生酯化降解反应。现有专利如cn103340865a、cn104800178b等公开了盐酸西替利嗪片剂的制备方法，其主要通过讲主药物被羟丙基纤维素包覆等方式，来避免了盐酸西替利嗪直接与外界环境接触，从而在制剂生产过程中不会出现因药物酸性强所造成的制剂设备腐蚀问题。然而，现有的制备工艺依然复杂，申请人在制备该药物时发现在压片过程中存在较严重的粘冲现象，容易出现分离和条痕，压缩性能、稳定性等需要解决。此外，在采用填充剂、崩解剂和润滑剂等辅料时其间并不能很好的相互作用，达到充分发挥效果的作用，导致为了改善加工工艺而加入较大量的辅料，从而影响药物的溶出度等性能，而且在制备工艺且制备过程使用了有机溶剂，实际生产存在爆炸风险和环境污染。技术实现要素：针对上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种盐酸西替利嗪片剂，由如下方法制备而成：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮水液中，然后与微晶纤维素湿法制粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，最后与药学上可用的辅料混合均匀压片；所述盐酸西替利嗪与微晶纤维素重量比为1:1-1:15。作为一种优选的技术方案，所述盐酸西替利嗪与微晶纤维素重量比为1:3-1:6。作为一种优选的技术方案，所述微晶纤维素为粉末，其粒径为150～180微米。作为一种优选的技术方案，所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。作为一种优选的技术方案，所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种；所述盐酸西替利嗪与所述填充剂的重量比例为10：(35～70)。作为一种优选的技术方案，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述盐酸西替利嗪与所述崩解剂的重量比例为10：(3～6)。作为一种优选的技术方案，所述润滑剂选自二氧化硅、滑石粉、富马酸钠、、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。作为一种优选的技术方案，所述盐酸西替利嗪与所述润滑剂的重量比例为10：(1～2)。作为一种优选的技术方案，所述填充剂为乳糖和/或甘露醇；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。作为一种优选的技术方案，其制备原料，以重量份计，包括如下组分：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。有益效果：本发明提供的方法操作简便，制备过程中不容易出现压片粘冲，不易压缩，成型性差等问题，同时溶出迅速，长时间保存后溶出度下降幅度不大，同时有关杂质增长不会变快，稳定性高。而且在制备工艺且制备过程使用了有机溶剂，实际生产存在爆炸风险和环境污染。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明中的词语“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。应当理解，除了在任何操作实例中，或者以其他方式指出的情况下，表示例如说明书和权利要求中使用的成分的量的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。针对上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种盐酸西替利嗪片剂，由如下方法制备而成：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮水液中，然后与微晶纤维素湿法制粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，最后与药学上可用的辅料混合均匀压片；所述盐酸西替利嗪与微晶纤维素重量比为1:1-1:15；优选的，所述盐酸西替利嗪与微晶纤维素重量比为1:3-1:6。本发明中的盐酸西替利嗪的化学名称为(±)-2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，是本领域技术人员所熟知的药物制备原料。本发明中的微晶纤维素(microcrystallinecellulose,mcc)是天然纤维素经稀酸水解至极限聚合度(loop)的可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒。由于微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，故具有高度的可压性。本发明中的聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，本发明中的聚维酮主要和微晶纤维素等协同作用下，起到粘合的使用，将盐酸西替利嗪溶解在其水溶液中，然后再和微晶纤维素、辅料等作用，提高药物的可压缩性和压缩成型性。优选使用聚维酮k30(其平均分子量为3.8×104)，其中的k值代表相应的聚维酮平均分子量范围，其k值的大小直接影响其水溶液的黏度，影响药物与微晶纤维素、辅料等之间的分散性、药物流动性等性能。由于盐酸西替利嗪酸性较强，直接压片或普通湿法制粒容易粘冲，且在湿热条件下与辅料容易发生酯化降解反应。通过调控盐酸西替利嗪与微晶纤维素重量比可以避免盐酸西替利嗪直接与外界环境接触，从而在制剂生产过程中不会出现因药物酸性强所造成的制剂设备腐蚀问题，也有利于控制产品溶出速度。同时有助于降低流出药物中总杂质的含量，提高药效，避免带来其它副作用。申请人发现微晶纤维素的粒径与药物在压片过程中的赋形效果、成型性、稳定性等密切相关。当微晶纤维素的粒径过大的时候，其流动性变差，不能很好的分散在盐酸西替利嗪的聚维酮水溶液中，导致药物在压片过程中冲碎，不易成型。而当微晶纤维素的粒径过小的时候，水分子容易渗透到其聚合物微观结构内部，影响其与盐酸西替利嗪、聚维酮、辅料微粒之间的氢键结合力，在制备过程中药片表面变软，尤其是在较高湿度环境下容易出现粘冲等现象。在一些实施方式中，所述微晶纤维素为粉末，其粒径为150～180微米。其可以对微晶纤维素进行进一步粉碎、过筛等步骤来进一步精制得到粒径较均一的粉末。其中150～180微米的粒径约与80～100目大小粒径类似，两者所取得的效果基本一致。在一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。在一些实施方式中，所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种；所述盐酸西替利嗪与所述填充剂的重量比例为10：(35～70)；优选的，所述填充剂为甘露醇和/或乳糖。在一些实施方式中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述盐酸西替利嗪与所述崩解剂的重量比例为10：(3～6)；优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方式中，所述润滑剂选自二氧化硅、氢化蓖麻油、滑石粉、富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠(cas：4070-80-8)中的一种或多种；优选的，所述盐酸西替利嗪与所述润滑剂的重量比例为10：(1～2)；进一步优选的，所述润滑剂为硬脂富马酸钠和/或硬脂酸镁；进一步优选的，所述硬脂富马酸钠和硬脂酸镁的重量比例为(0.5～0.6)：1。此外，还可以通过将甘露醇、二氧化硅和硬脂富马酸钠之间的特定比例复配，从而改善盐酸西替利嗪片剂的可压缩性，成型性等性能。其中，甘露醇、二氧化硅和硬脂富马酸钠的重量份比例为40：0.6：0.8。申请人发现采用硬脂酸镁和富马酸钠的混合物作为润滑剂，其润滑效果很好，但是其之间的相容性较差影响成型性。而在片剂制备工艺中加入一定量的氢化蓖麻油可以有效改善粘冲、成型等问题，但是会严重降低片剂的溶出度。申请人意料不到的发现在硬脂酸镁和富马酸钠混合的同时加入少量的氢化蓖麻油，可以在不降低溶出度的前提下，显著改善粘冲、成型效果。在一些实施方式中，所述润滑剂为富马酸钠、硬脂酸镁和氢化蓖麻油的混合物；进一步优选的，其重量比例为0.5：1：0.1。在一些实施方式中，所述填充剂为乳糖和/或甘露醇；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。在一些实施方式中，其制备原料，以重量份计，包括如下组分：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。盐酸西替利嗪片在制备过程中要求物料具有很好的流动性和可压性，本发明中通过对填充剂和润滑剂的复配时药物在制备过程中加压初期，颗粒被紧压，发生移动或滑动从而解除更为紧密；随着压力的增加颗粒间的距离和间隙进一步缩小并产生塑性变形，当压力达到一定值的时候颗粒间的距离足够小，通过分子间的引力足以使颗粒固结成为整体的片剂，避免出现片剂被压碎，不成型等情况。同时，通过降低药物颗粒之间的摩擦力改善药物粉末的流动性，避免物料附着于冲头表面引起加工不便，同时避免出现物料流动性差，难以顺利压入压片机的模孔，或者流入量忽多忽少，造成片剂重量差异过大及含量不均匀。通过崩解剂、润滑剂、填充剂等原料之间的复配调整，可以利用物料之间的相互作用改善片剂的加工性能和稳定性，同时提高盐酸西替利嗪的溶出速度和溶出度，使其有效发挥其作用，而且有助于减少药物溶出过程中的相应杂质溶出含量，避免药物在治疗过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等过程中出现其它副作用。下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。实施例实施例1实施例1提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水液中，将微晶纤维素投入流化床中使用盐酸西替利嗪水溶液进行流化床制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量乳糖、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，压片。实施例2实施例2提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，压片。实施例3实施例3提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为100目(约150微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，压片。实施例4实施例4提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇和氢化蓖麻油混合均匀，压片。实施例5实施例5提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、二氧化硅和硬脂富马酸钠混合均匀，压片。实施例6实施例6提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和富马酸钠混合均匀，压片。对比例1对比例1提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：制备工艺：盐酸西替利嗪与微晶纤维素、乳糖和二氧化硅混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀、粉末直接压片。对比例2对比例2提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在纯化水中，将微晶纤维素和乳糖在高效湿法制粒机中混合均匀，加入盐酸西替利嗪水液湿法制粒、干燥和整粒，最后加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀、压片。对比例3对比例3提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在纯化水中，将微晶纤维素和预胶化淀粉在高效湿法制粒机中混合均匀，加入盐酸西替利嗪水液湿法制粒、干燥和整粒，最后加入二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀、压片。对比例4对比例4提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇和二氧化硅混合均匀，压片。对比例5对比例5提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、硬脂酸镁和富马酸钠混合均匀，压片。对比例6对比例6提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂富马酸钠混合均匀，压片。对比例7对比例7提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为80目(约180微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，压片。对比例8对比例8提供了一种盐酸西替利嗪片剂，其制备原料包括如下组分：所述微晶纤维素的平均粒径为130目(约115微米)。制备工艺：盐酸西替利嗪溶解在聚维酮k30水中，将微晶纤维素投入高效湿法制粒机中使用盐酸西替利嗪水溶液进行湿法制粒、干燥和整粒得到盐酸西替利嗪预处理颗粒，然后与处方量交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、二氧化硅和硬脂酸镁混合均匀，压片。性能测试1、压片，观察片面和冲头表面，根据压片表面是否出现粘冲、条痕等方面来评价其成型性能，打1～5分，5分成型性能最好，1分成型性能最差。2、检测有关物质和溶出度，溶出度测定方法：第二法(桨法)装置，溶出温度37℃，介质体积900ml的水，50rpm转速，取样时间点为15min。同时进行60℃，rh75％影响因素放样10天考察有关物质和溶出度。表1影响因素0天测定结果粘冲情况有关物质(总杂)溶出度实施例150.1％98％实施例250.1％99％实施例350.1％99％实施例450.1％95％实施例550.1％99％实施例650.1％99％对比例110.1％98％对比例230.4％98％对比例330.3％97％对比例430.1％99％对比例520.1％99％对比例640.1％99％对比例710.1％99％对比例820.1％98％表2影响因素10天测定结果从上述表格中可以看出本发明提供的方法操作简便，制备过程中不容易出现压片粘冲，不易压缩，成型性差等问题，同时溶出迅速，长时间保存后溶出度下降幅度不大，同时有关杂质增长不会变快，稳定性高。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对发明作其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或更改为等同变化的等效实施例，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改，等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。当前第1页12