专利名称：：盐酸西替利嗪搽剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪的外用制剂一搽剂。技术背景近年来由于环境污染的加重、化学品的滥用，外界有害物质刺激增多，皮肤过敏的发生率呈现逐年上涨的趋势。当外界致敏原进入机体时，激活T淋巴系统和B淋巴系统，诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺、缓激肽等过敏炎症介质，产生过敏反应，常表现为不同类型的过敏性疾病，如过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤红肿、瘙痒、起红点及过敏原引起的哮喘等。该病虽对生命安全无直接威胁，但因病因复杂，发病率高，严重影响了患者的生活质量。因此，开发治疗过敏性疾病的药物是非常重要的。'目前，在治疗过敏性疾病的临床用药中主要是第二代抗组胺药物，其中西替利嗪药物活性较强，有较好的抗过敏和抗炎作用，且具有较高的生物利用度，给药后不仅能大范围抑制荨麻疹和皮肤泛红，同时还能抑制炎性细胞向过敏反应部位移行，从而抑制后期过敏反应，是一个具有双重抗过敏作用的药物。盐酸西替利嗪最早由比利时化学联合公.司(UCB)开发，1987年首次在比利时上巿，本品上市后在欧洲一直居抗组胺药的首位。目前盐酸西替利嗪制剂中i要是普通口服制剂，如片剂、糖浆剂等，主要是通过胃肠道吸收后，再通过血液循环分布于皮肤的真皮组织中，从而拮抗炎症介质组胺的作用。达到对全身皮肤过敏性炎症的治疗作用。皮肤组织的血流分布相对较少，这使得西替利嗪的组织分布很不利于它对皮肤过敏性疾病和皮炎的治疗，口服途径大剂量应用对皮肤疾病而言可能存在严重的全身不良反应的危险，是一种不理想的给药方式。介于盐酸西替利嗪口服制剂治疗过敏性疾病存在的一些不良反应，鲁南制药集团有限公司最先开发了盐酸西替利嗪普通搽剂、脂质体搽剂、气雾剂、软膏剂(见公开号为CN1634063A专利说明书第9-13页)。盐酸西替利嗪普通搽剂主要由盐酸西替利嗪、乙醇、丙二醇、蒸馏水或磷酸盐的缓冲溶液(PBS)组成，盐酸西替利嗪脂质体搽剂主要由盐酸西替利嗪、卵磷脂、胆固醇、神经酰胺或十八胺、维生素E、薄荷脑、磷酸盐的缓冲溶液(PBS)组成，盐酸西替利嗪软膏剂主要有盐酸西替利嗪、羧甲基纤维素、甘油、尼泊金乙酯、尿素、吐温80、三乙醇胺中的几种组成，盐酸西替利嗪气雾剂主要由盐酸西替利嗪、乙醇、尿素、二氯二氟甲烷、维生素C和蒸馏水组成。这些外用制剂的发明与制备为盐酸西替利嗪开辟了新的用药途径，大大降低了不良反应。盐酸西替利嗪口服制剂(片剂、胶囊等)适用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，包括常年性变态反应性疾病，如过敏性皮肤病、寻麻疹、过敏性鼻炎、眼瘙痒、眼结膜炎和哮喘等。盐酸西替利嗪口服制剂还用于治疗各种类型皮肤科过敏性疾病。如用于慢性、人工性、寒冷性、迟发压力性、日光性寻麻疹及异位皮炎等的治疗。盐酸西替利嗪可以用于蚊虫叮咬引起的速发性风团和速发性丘团及瘙痒，但在实际使用过程中效果往往不是十分理想，在我们的日常生活中使用得不多。分析主要的原因是效果不很理想，或者蚊虫叮咬后骚痒和刺痛感短时间较剧烈，但也很快缓解消失，而口服药&需要有一个较长的起效时间。蚊虫的喙刺入皮肤后有刺痛感，蚊虫的口器内会分泌蚁酸。在刺伤处可引起水肿性红斑、丘疹或风团，在损害中央有一针头大暗红色的瘀点，压疹时不能完全褪色，在疼点周围出现苍白圈是其特征。其引起的红肿和瘙痒程度因人而异，有的人被叮咬后可毫无症状，有的仅有轻度的瘙痒和微痛，但对某些过敏者可出.现明显的红肿，甚至大片瘀斑，伴有剧烈的瘙痒和灼痛感。
发明内容公开号为CN1634063A的专利说明书中公开的外用制剂过于宽泛，并没有公开一种在止痒效果上十分理想的制剂处方。为了提高盐酸西替利嗪搽剂药物疗效，本发明人根据盐酸西替利嗪的理化性质，优化处方，在实验过程中筛选到更为合适的辅料，提供了一种抗过敏疗效更为显著的盐酸西替利嗪新型搽剂，并且该搽剂对蚊虫叮咬引起的瘙痒非常有效。本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂对皮肤刺激小，透皮吸收快。适合不同年龄段的过敏皮肤患者使用，更适用于对药物过敏的皮肤患者。并且制备工艺简单，使用原料少，成本低，可以推广应用。本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂，丙三醇作为润湿剂，尿素作为促透剂，苯扎溴铵作为防腐剂，三种辅料联用通过皮肤局部吸收给药，有利于皮肤吸收，可以有效提高过敏皮肤的局部药物浓度，而且西替利嗪的血浆蛋白结合率达到93%以上，通过皮肤局部吸收的西替利嗪在未进入血液之前，在皮肤组织呈游离状态，更为有效的发挥其抗过敏作用。.'本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂处方中包括盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵、氯化钠和水。本发明对盐酸西替利嗪搽剂处方中的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种成分的配比进行了筛选。优选地，盐酸西替利嗪搽剂处方中盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铰、氯化钠五种成分的重量比为:盐酸西替利嗪0.l-2丙三醇'1-50尿素0.02-20苯扎溴铵0.02-0.2氯化钠0.01-2。盐酸西替利嗪搽剂由按照上述配比的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种组分与一定体积的水(比如100ml)组成。进一步优选地，盐酸西替利嗪搽剂中的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种成分的重量比为盐酸西替利嗪0.5-1.5丙三醇5-40尿素卜6苯扎溴铵0.02-0.15氯化钠0.5-1.5。'进一步优举地，盐酸西替利嗪搽剂中的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种成分的重量比为盐酸西替利嗪1丙三醇35-40尿素1-3苯扎溴铵0.08-0.12'氯化钠0.5-1.5。盐酸西替利嗪搽剂由按照上述配比的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种组分与一定体积的水(比如100ml)组成。再进一步优选地，盐酸西替利嗪搽剂中的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种成分的重量比为盐酸西替利嗪丙三醇尿素苯扎溴铵氯化钠为1:37.8:2:0.1:0.9。盐酸西替利嗪搽剂由按照上述配比的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种组分与一定体积的水(比如100ml)组成。本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂中优选的搽剂处方的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种组分的配比可以按照重量配比进行表示。优选地，盐酸西替利嗪搽剂中的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种组分按照重量的配比为盐酸西替利嗪0.5-1.5g、丙三醇5-40g、尿素l-6g、苯扎溴铵0.02-0.i5g、氯化钠0.5-1.5g。盐酸西替利嗪搽剂由按照上述配比的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种组分与一定体积的水(比如100ml)组成。再进一步优选地，盐酸西替利嗪搽剂中的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种组分按照重量的配比为盐酸西替利嗪lg，丙三醇37.8g，尿素2g，苯扎溴铵0.lg，氯化钠0.9g。盐酸西替利嗪搽剂由按照上述配比的盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵和氯化钠五种组分与一定体积的水(比如100ml)组成。本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂的PH值为4.0-7.5。优选地，本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂的PH值为5.0-7.O，进.一步优选地，本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂的PH值为6.0。本发明提供的调节盐酸西替利嗪搽剂PH值的物质为碱性的钾盐、碱性的钠盐、碱性的磷酸盐或者它们的组合。优选地，调节盐酸西替利嗪搽剂PH值的物质为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸氢二钠中的一种或几种，进一步优选地，调节PH值的物质为氢氧化钠或喊酸钠，再进一步优选地，调节ra值所用到的物质为氢氧化钠。本发明盐酸西替利嗪搽剂可以按照常规搽剂的制备方法得到。具体地，在常温常压下，先将西替利嗪溶于适量的蒸馏水中，加入处方量的丙三醇、尿素、苯扎溴铵、氯化钠，然后用氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和碳酸氢钠中的一种或几种调节PH值至4.0-7.5，同时加蒸馏水至一定体积(如100ml)。或者是将含有盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵或氯化钠的溶液混合而成。本发明通过实施例12、实施例13和实施例14分别证实了本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用、对IgE诱导的皮肤速发相(IP)和迟发相(LP)两相过敏反应模型的小鼠耳肿胀比其它盐酸西替利嗪的外用制剂有着更为显著的影响。本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂可以用于治疗蚊虫叮咬引起的皮肤局部红肿和瘙痒。本发明通过实施例15，使用本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂(10mg/ml和5mg/ml)、风油精和盐酸西替利嗪片对200名受蚊虫叮咬的志愿者进行治疗。临床结果显示，本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂对蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒总有效率达90%以上。西替利嗪搽剂高、低剂量组的平均起效时间分别为4分钟和6分钟，并且患者使用本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂后并未出现病情加重以及其它不良反应。而风油精治疗组(阳性对照组)对蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒有效率为86%，平均起效时间为15分钟，并且出现不良反应6例。结果表明，本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂对蚊虫叮咬引起的皮肤局部红肿和瘙痒具有很好的治疗效果，本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂对皮肤的刺激性较风油精小，并且见效快。在本临床实施例当中，本发明人还设置了盐酸西替利嗪片治疗组作为对照，临床结果进一步表明在治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒方面，盐酸西替利嗪搽剂治疗组与盐酸西替利嗪片治疗组相比都具有显著性差异(p<0.05)。这表明本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂在治疗蚊虫叮咬引起的局部皮肤红肿和瘙痒方面，其外用制剂盐酸西替利嗪搽剂要比口服制剂盐酸西替利嗪片具有更好的治疗效果。因此可以作为治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒的外用制剂使用。具体实施例方式以下通过具体实施例进一步说明本发明。在盐酸西替利嗪搽剂的制备实施例当中.(实施例1-11),本发明不仅仅限于该部分的实施例。在实施例12中，以舔体次数作为衡量止痒作用的指标，舔体次数越少，表示止痒效果越好；在实施例13和实施例14中，以耳肿胀度作为衡量抗炎作用的指标，数值越小，表明抗炎作用越好。实施例15，在本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂对蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒疗效观察，发明人使用有效率和无效率来表示药物的治疗效果。本发明不仅仅限于该部分的药效学实施例。实施例l盐酸西替利嗪搽剂.盐酸西替利嗉lg丙三醇10g尿素0.2g苯扎溴铵0.2g氯化钠0.lg加蒸馏水至lOOml，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至7.5。在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇10g，尿素0.2g，苯扎溴铵0.2g,氯化钠O.lg。最后加蒸馏水至100ml，充分混匀，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至7.5。实施例2盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪0.5g丙三醇5g尿素lg苯扎溴铵0.1氯化钠.0.9g加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH值至6.5。在常温常压下，称量盐酸西替利嗪0.5g，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇5g，尿素lg，苯扎溴铵O.lg，氯化钠0.9g。最后加蒸馏水至100ml，充分混匀，同时用适量的10y。的碳酸钠溶液调节PH至6.5。实施例3盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪lg丙三醇37.8g尿素2g5%苯扎溴铵溶液2ml氯化钠0.9g加蒸馏水至100ml，同时适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH值至6.0。在常温常压下，称量盐酸西替利嗪lg，溶于适量的蒸馏水中，再按照处方中各组分的配比分别加入其中，即丙三醇37.8g，尿素2g，5鬼苯扎溴铵溶液2ml，氯化钠0.9g。最后加蒸馏水至100ml,充分混匀，同时用适量的10%的氢氧化钠溶液调节PH至6.0。实施例4盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪2g丙三醇50g尿素20g苯扎溴铵0.2g氯化钠2g加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH值至5.0。制备工艺同实施例1，最后加蒸馏水至100ml，充分混匀，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH至5.0。实施例5盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪0.5g丙三醇5g9尿素lg苯扎溴铵0.02g氯化钠0.5g加蒸馏水至lOOml，同时用适量的10%氢氧化钠溶液调节ffl值至4.5。制备工艺同实施例1，最后加蒸馏水至100ml,充分混匀，同时用适量的10%氢氧化钠溶液调节PH值至4.5。实施例6盐酸西替利嗪搽剂-盐酸西替利嗪1.5g丙三醇40g尿素6g苯扎溴铵0.15g氯化钠1.5g加蒸馏水至100ml，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH至7.0。制备工艺同实施例1，最后加蒸馏水至100ml，充分混匀，同时用适量的10%的碳酸钠溶液调节PH至7.0。实施例7盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪lg丙三醇10g尿素5g苯扎溴铵0.05g氯化钠lg加蒸馏水至100ml,同时用适量的10%的碳酸氢钠溶液调节PH至5.0。制备工艺同实施例1，最后加入适量的蒸馏水至100ml，充分混匀，同时用适量的10%的碳酸氢钠溶液调节ra至5.0。实施例8盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪丙三醇10g100g尿素40g苯扎溴铵0.9g氯化钠8g加蒸馏水至1000ml，同日，用适量10%氢氧化钠溶液调节PH至5.5。制备工艺同实施例i，最后加入适量的蒸馏水至iooomi，充分混匀，同时用适量ioy。氢氧化钠溶液调节ra至5.5。实施例9盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪3g丙三醇200g尿素10g苯扎溴铵.lg氯化钠9g加蒸馏水至1000g，同时用适量的10%的氣氧化钠溶液将PH值调为7.0。制备工艺同实施例1，最后加入适量的蒸馏水至1000g，充分混匀，同时用适量的10，的氢氧化钠溶液将PH值调至7.0。'实施例10盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪10g丙三醇350g尿素10g苯扎溴铵0.8g氯化钠5g加蒸馏水至1000ml,同时用适量10%氢氧化钠溶液调节ra至6.5。制备工艺同实施例l，最后加入适量的蒸馏水至1000ml，充分混匀，同时用适量10%氢氧化钠溶液调节PH至6.5。实施例11盐酸西替利嗪搽剂盐酸西替利嗪10g丙三醇400g尿素30g苯扎溴铵1.2g氯化钠15g加蒸馏水至1000ml，同时用适量10%氢氧化钠溶液调节PH至6.0。制备工艺同实施例l，最后加入适量的蒸馏水至1000ml，充分混匀，同时用适量10%氢氧化钠溶液调节PH至6.0。实施例12盐酸西替利嗪搽剂对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用研究1.实验目的-验证盐酸西替利嗪搽剂对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用研究。2.受试药物2.1盐酸西替利嗪普通搽剂，具体制备方法参照公开号为CN1634063A说明书中的实施例5，盐酸西替利嗪的浓度为10mg/ml;2.2盐酸西替利嗪脂质体搽剂，具体制备方法参照公开号为CN1634063A说明书中的实施例3，盐酸西替利嗪的浓度为12mg/ml;2.3盐酸西替利嗪气雾剂，具体制备方法参照公开号为CN1634063A说明书中的实施例9，盐酸西替利嗪的浓度为10mg/ml;2.4盐酸西替利嗪搽剂I，旱体制备方法按照本发明实施例3，盐酸西替利嗪的浓度为10mg/ml;3.组别设置与给药3.1正常对照组，外用生理盐水；3.2模型对照组，外用生理盐水；3.3西替利嗪气雾剂组，外用盐酸西替利嗪气雾剂；3.4西替利嗪脂质体搽剂组，外用盐酸西替利嗪脂质体搽剂；3.5西替利嗪普通搽剂组，外用盐酸西替利嗪普通搽剂；3.6西替利嗪新搽剂组，外用盐酸西替利嗪搽剂I。注以上各组均为等体积(0.025ml)给予相应药物或生理盐水。4.实验方法取体重20-25g小鼠60只，随机分为正常对照组、模型对照组、西替利嗪气雾剂组、西替利嗪普通搽剂组、西替利嗪脂质体搽剂组和西替利嗪新搽剂组共六组，每组10只，雌雄各12半。所有小鼠颈背部用鄉硫化钠脱毛，脱毛面积为1.5cm*2cm，然后将各组对应的外用药物等体积的(0.025ml)涂或洒于小鼠颈背部脱毛区固定部位(1.5cm*2Cm)，正常对照组、模型对照组涂等体积的生理盐水。30分钟后，将除正常对照组外的所有小鼠皮下注射浓度为0.01%的4-氨基吡啶(4-AP)，给药剂量lmg/kg。给药完毕后，将鼠分别放入鼠笼内，30s左右小鼠即出现反复扭头舔两侧背部的行为，即舔体反应。以小鼠连续舔体至出现短暂停顿作为舔体一次计算，记录给4-AP后30分钟内小鼠的舔体次数。以舔体次数作为衡量止痒作用的指标。比较组间差异性。5.实验结果.实验结果表明，与模型组相比，各西替利嗪给药组对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型止痒作用的均有显著性差异。与西替利嗪气雾剂组、西替利嗪脂质体搽剂组和西替利嗪普通搽剂组相比，盐酸西替利嗪新搽剂组对4-氨基吡n定(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型的止痒作用具有显著性差异(见表l)。表l盐酸西替利嗪搽剂I和其它外用制剂对4-氨基吡啶(4-AP)诱发小鼠舔体反应模型止痒作用的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>与模型对照组相比，P〈0.05;与模型对照组相比，p〈0.01;A与西替利嗪气雾剂组相比，P〈0.05;A与西替利嗪脂质体搽剂组相比，p〈0.05;"与西替利嗪普通搽剂组相比，P<0.05。实施例13盐酸西替利嗪搽剂对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应模型的影响1.实验目的验证盐酸西替利嗪搽剂对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应模型的影响。2.受试药物2.1盐酸西替利嗪软膏剂，具体制备方法参照公开号为CN1634063A说明书中的实施例8，盐酸西替利嗪的含量为0.3%;'2.2盐酸西替利嗪搽剂II，.具体制备方法按照本发明实施例9，盐酸西替利嗪的含量为0.3%。3.组别设置与给药3.l正常对照组，外用生理盐水；3.2模型对照组，外用生理盐水；3.3西替利嗪软膏剂组，外用盐酸西替利嗪软膏剂；3.4西替利嗪新搽剂组，外用盐酸西替利嗪搽剂n。注以上各组给药(或生理盐水)的剂量均为0.05g。4.实验方法取20-25g小鼠40只，分成4组，即正常对照组、模型对照组、西替利嗪软膏剂组和西替利嗪新搽剂组，每组10只，雌雄各半。正常对照组小鼠耳脱毛(lcm*lCm)。其它各组小鼠尾静脉注射anti-DNPIgE单克隆抗体0.5ml,24小时后两耳分别涂以0.15%DNFB溶液50ul进行激发。并且于激发前lh以测厚仪(哈尔滨刃具厂，精度l,m)分别测定并记录)j、鼠双侧耳的厚度(yra),然后分别将等量(o.o5g)的盐酸西替利嗪软膏剂和盐酸西替利嗪搽剂n涂于小鼠耳脱毛区(lcm*lCm),正常对照组、模型对照组小鼠耳脱毛区涂等量的(0.05g)生理盐水。并于激发后lh以测厚仪(哈尔滨刃具厂，精度lum)分别测定各组小鼠双侧耳的厚度(Um)。以DNFB激发后lh小鼠耳的厚度与激发前lh小鼠耳的厚度的差值作为DNFB激发后lh小鼠耳肿胀度(um)。以小鼠耳肿胀度(nin)作为盐酸西替利嗪对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应影响的指标。对小鼠耳肿胀度进行t检验，比较组间差异性。5.实验结果'实验结果表明，与模型组相比，西替利嗪软膏剂和盐酸西替利嗪新搽剂对IgE诱导的库肤速发相(IP)过敏反应模型的小鼠耳肿胀度都有着显著的影响。与西替利嗪软膏剂组相比，西替利嗪新搽剂组对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应模型的小鼠耳肿胀度影响有显著差异，表明盐酸西替利嗪搽剂II的抗过敏疗效更为显著(见表2)。表2盐酸西替利嗪搽剂II和盐酸西替利嗪软膏剂对IgE诱导的皮肤速发相(IP)过敏反应模型的耳肿胀度比较_组别设置数量DNFB激发后lh耳肿胀度(um)正常对照组100.6±0.4模型对照组10西替利嗪软膏剂组10西替利嗉新搽剂组10**与模型对照组相比，P〈0.01;"与西替利嗪软膏剂组相比，p<0.05。实施例14盐酸西替利嗪搽剂对IgE诱导的皮肤迟发相(LP)过敏反应模型的影响1.实验目的验证盐酸西替利嗪搽剂对IgE诱导的皮肤迟发相(LP)过敏反应模型的影响。2.受试药物盐酸西替利嗪普通搽剂，具体制备方法参照公开号为CN1634063A说明书中的实施例5，盐酸西替利唪的浓度为10mg/ml;盐酸西替利嗪搽剂m，具体制备方法按照本发明实施例7，盐酸西替利嗪的浓度为10mg/ml;3.组别设置与给药3.1正常对照组，外用生理盐水；3.2模型对照组，外用生理盐水；3.3西替利嗪普通搽剂组，.外用盐酸西替利嗪普通搽剂；3.3西替利嗪新搽剂组，外用盐酸西替利嗪搽剂III。注以上各组均为等体积给药，0.025ml。4.实验方法取20-25g小鼠40只，分成4组，即正常对照组、模型对照组、西替利嗪普通搽剂组和西替利嗪新搽剂组，每组10只，雌雄各半。正常对照组小鼠耳脱毛(lcm*lcm)。其它各组小鼠尾静脉注射anti-DNPIgE单克隆抗体0.5ml，24小时后两耳分别涂以0.15WNFB溶液50ul进行激发。并且于激发前lh和激发后12h先后两次分别将等体积(0.025ml)盐酸西替利嗪普通搽剂和盐酸西替利嗪搽剂m涂于小鼠耳脱毛区(lcm*lcm)，正常对照组、模型对照组小鼠耳脱毛区涂等体积的丰理盐水。并分别于激发前lh和激发后lh、12h、24h以测厚仪(哈尔滨刃具厂，精度lym)测定各组小鼠双侧耳的厚度(um)。以DNFB激发后24h小鼠耳厚度(ym)与激发前lh小鼠耳厚度(wm)的差值作为激发后24h的小鼠耳肿胀度(um)。以小鼠耳肿胀度(wm)作为盐酸西替利嗪对IgE诱导的皮肤迟发相(LP)过敏反应影响的指标。对小鼠耳肿胀度进行t检验，比较组间差异性。12.8±3.2来*7.8±2.4承承i4.3±2.2'155.实验结果实验结果表明，与模型组相比，西替利嗪普通搽剂组和盐酸西替利嗪新搽剂组对IgE诱导的皮肤迟发相(LP)过敏反应模型的小鼠耳肿胀度影响都有着显著差异。与西替利嗪普通搽剂相比，西替利嗪新搽剂组对IgE诱导的皮肤迟发相(LP)过敏反应模型的小鼠耳肿胀度影响有显著差异，表明盐酸西替利嗪搽剂m的抗过敏疗效更为显著(见表3)。表3盐酸西替利嗪搽剂in和盐酸西替利嗪普通搽剂对IgE诱导的皮肤迟发相(LP)过敏反应模型的耳肿胀度比较组别设置数量DNFB激发后24h耳肿胀度(iim)正常对照组100.5±0.4模型对照组1023.2±3.4西替利嗪普通搽剂组10*承16.0±2.4西替利嗪新搽剂组10承氺一7.4±2.8"与模型对照组相比，P〈0.01;，与西替利嗪普通搽剂组相比，p〈0.05。实施例15盐酸西替利嗪搽剂对蚊虫叮咬引起的皮肤红肿和瘙痒的疗效观察1.临床表现蛟虫的喙刺入皮肤后有刺痛感，蚊虫的口器内会分泌蚁酸。在刺伤处可引起水肿性红斑、丘疹或风团，在损害中央有一针头大暗红色的瘀点，压疹时不能完全褪色，在疼点周围出现苍白圈是其特征。其引起的红肿和瘙痒程度因人而异，有的人被叮咬后可毫无症状，有的仅有轻度的瘙痒和微痛，但对某些过敏者可出现明显的红肿，甚至大片瘀斑，伴有剧烈的瘙痒和灼痛感。'2.临床资料.本组蚊虫叮咬患者200例，年龄2-70岁，男120例，女患者80例。除蚊虫叮咬引起的皮肤局部红肿和瘙痒外，所有患者身体体征正常，进行本次治疗之前7天内未使用过其它任何药物。3.治疗方法'3.1治疗药物盐酸西替利嗪搽剂I(具体制备方法按照本发明实施例3)，盐酸西替利嗪的浓度为10mg/ml;盐酸西替利嗪搽剂IV(具体制备方法按照本发明实施例2)，盐酸西替利嗪的浓度为5mg/ml;盐酸西替利嗪片(规格10mg/片，鲁南制药集团股份有限公司提供)；风油精(规格5ml/瓶，福建太平洋制药有限公司提供)3.2用法与用量搽剂高剂量组患者50例，给与盐酸西替利嗪搽剂I涂于患处，每日两次，早晚各一次；搽剂低剂量组患者50例，给与盐酸西替利嗪搽剂IV涂于患处，每日两次，早晚各一次；风油精治疗组患者50例，该组患者分别给予风油精。患者将风油精涂于患处。每日2次，早晚各一次；.西替利嗪片治疗组患者50例，该组患者分别给予盐酸西替利嗪片(10mg/片)。儿童每天口服半片，一次半片(5mg)，成年患者每天口服一片(10mg)，注意事项见盐酸西替利嗪片说明书。3.3不良反应应急处理如果使用该产品后，病情加重者或者出现其它皮肤损害者，立即停止用药并就医。4.疗效分析4.1疗效标准4.1.1痊愈临床症状全部消失，无红肿，无瘙痒，且随访72h内无复发为痊愈；4.1.2好转临床症状明显改,，肿块至少减少1/3，瘙痒明显减轻，18h内无复发为好转；4.1.3无效使用两天后，临床症状无明显改善为无效。4.2数据记录与处理.分别记录该病例西替利嗪搽剂高剂量治疗组、低剂量治疗组、西替利嗪片治疗组和风油精治疗组的治愈人数、好转人数(不包括治愈人数)、无效人数和平均起效时间(分钟，min),其中各治疗组平均起效时间为从给药到瘙痒症状明显减轻的时间。数据处理如下治愈率=治愈人数/该类型病例总数乂100%;好转率=好转人数/该类型病例总数乂100%;.无效率z无效人数/该类型病例总数X100%有效率=治愈率+好转率'并应用统计软件SPSS11.0进行各治疗组的有效率的x,检验。若x、x、.。5,f3.84，'以p<0.05具有统计学差异性。比较各_治疗组组间差异性。4.3治疗结果临床结果显示，本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂对蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒有效率达90%以上，盐酸西替利嗪搽剂的高剂量组(10mg/ml)、低剂量组(5mg/ml)的平均起效时间分别为6分钟和4分钟，并且患者使用本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂后并未出现病情加重以及其它不良反应。而风油精治疗组对蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒有效率为86%，平均起效时间为15分钟，甚至出现不良反应6例。这进一步表明盐酸西替利嗪搽剂对皮肤的刺激性较风油精小，并且见效快。与盐酸西替利嗪片治疗组相比，在治疗有效率方面，盐酸西替利嗪搽剂高、低剂量组对治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒都具有显著性差异(P<0.05)。这表明在治疗蚊虫叮咬引起的红肿和瘙痒方面，盐酸西替利嗪搽剂比盐酸西替利嗪片具有更好的治疗效果。结果见表4。表4盐酸西替利嗪搽剂及其它治疗组对蚊虫叮咬引起的皮肤局部红肿和瘙痒的治疗效果治疗组例数平均起效治愈率/%有效率/%无效率/%不良反应例时间/min.数风油精治疗50157886146组西替利嗪片50—7468322组.搽剂低剂量5068090A100组搽剂高剂量5048294*a60组.^与盐酸西替利嗪片治疗组相比，P〈0.05;a与风油精治疗组相比，p〈0.05。权利要求1.一种含有盐酸西替利嗪的搽剂，其特征在于它含有盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵、氯化钠和水。2.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪搽剂，其特征在于盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵、氯化钠五种组分的重量比为-盐酸西替利嗪丙三醇苯扎溴铵氯化钠0.1-2'1-500.02-200.02-0.20.01-2。3.如权利要求2所述的盐酸西替利嗪搽剂，其特征在于盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵、氯化钠五种组分的重量比为盐酸西替利嗪0.5-1.5丙三醇5-40尿素1-6苯扎溴铵0.02-0.15氯化钠0.5-1.5。4.如权利要求3所述的盐酸西替利嗪搽剂，其特征在于盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵、氯化钠五种组分的重量比为盐酸西替利嗪1丙三醇35-40尿素1-3苯扎溴铵0.08-0.12氯化钠0.5-1.5。5.如权利要求4所述的盐酸西替利嗪搽剂，其特征在于盐酸西替利嗪、丙三醇、尿素、苯扎溴铵、氯化钠五种组分的重量比为盐酸西替利嗪1丙三醇37.8苯扎溴铵0.1氯化钠0.9。6.如权利要求1-5任一所述的盐酸西替利嗪搽剂，其特征在于盐酸西替利嗪搽剂的PH值为4.0-7.5。7.如权利要求6所述的盐酸西替利嗪搽剂，其特征在于盐酸西替利嗪搽剂的PH值为5.0-7.0。全文摘要本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪外用制剂—搽剂。本发明针对现有的一些盐酸西替利嗪外用制剂存在的组织渗透能力差、达靶部位的药量有限等缺陷，并根据盐酸西替利嗪的理化性质，优化处方，在实验过程中筛选到更为合适的辅料，提供了一种抗过敏疗效更为显著的盐酸西替利嗪搽剂。本发明提供的盐酸西替利嗪搽剂制备工艺简单，成本较低，对皮肤几乎没有刺激性，并且对蚊虫叮咬引起的局部皮肤红肿和瘙痒具有很好的治疗效果。文档编号A61K9/08GK101623253SQ200910165840公开日2010年1月13日申请日期2009年8月12日优先权日2009年8月12日发明者赵志全申请人:鲁南制药集团股份有限公司