包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨的组合物的制作方法

本申请涉及2017年2月6日提交的印度临时申请201721004194，并且将该申请以其全文并入本文。本发明涉及一种卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨。此外，本发明披露了用于制备所述组合物的方法。
背景技术：
：卡培他滨是具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是口服给予的5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-dfur)系统性前药，其被转化为氟尿嘧啶。卡培他滨的分子式为c15h22fn3o6，并且分子量为359.35，并且具有以下化学结构：us4966891和us5472949披露了氟胞苷衍生物和n4-(取代的氧基羰基)-5’-脱氧-5-氟胞苷化合物，它们分别涵盖了卡培他滨及其使用方法。卡培他滨由罗氏公司(roche)在市场上作为用于口服给予的包含150或500mg卡培他滨的立即释放型片剂在商品名下销售。中的非活性成分包括：无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁和纯化水。桃色或浅桃色薄膜包衣含有羟丙基甲基纤维素、滑石、二氧化钛、和合成的黄色和红色氧化铁。卡培他滨指示用于结肠癌、转移性结直肠癌和转移性乳腺癌，作为单一疗法或组合疗法。卡培他滨的推荐标准起始剂量是每日口服两次1250mg/m2(早晚；相当于2500mg/m2总日剂量)，持续2周接着是1周的休止期，作为3周周期给予。与多西紫杉醇组合，卡培他滨的推荐剂量是每日两次1250mg/m2，持续2周接着是1周的休止期，与每3周1小时静脉输注的75mg/m2多西紫杉醇组合。卡培他滨片剂应在用餐结束后30分钟内用水吞服。目前可用的立即释放型(ir)卡培他滨组合物具有大约1.5小时的t最大和0.75小时的t1/2(图1)。此外，可用的组合物不保持恒定的血浆浓度，即难以实现稳态浓度。在给予目前可用的ir卡培他滨组合物后，卡培他滨的血浆浓度在大约6小时后达到低于最小有效浓度，这导致在给予剂量后6至12小时之间没有治疗效果。卡培他滨对癌症的治疗具有高的治疗价值。卡培他滨的ir片剂可能导致严重的胃肠道副作用。到目前为止，报道了若干种方法来克服与ir组合物相关的问题。wo2013030602披露了用于口服给予的延长释放型药物组合物，其基本上包含无定形卡培他滨或其类似物以及任选地延长释放型组分，其中该延长释放型组分以相对于该卡培他滨或其类似物的总重量小于200％w/w的量存在。wo2006110800披露了包含卡培他滨的多微粒改进释放型组合物，其中在口服递送后，该组合物以脉动方式递送卡培他滨。us20070122481披露了包含卡培他滨的多微粒改进释放型组合物，其中在口服递送后，该组合物以脉动方式递送卡培他滨。然而，仍然需要开发卡培他滨组合物，其克服与当前可用的ir片剂相关的问题并且在给予后从包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨的组合物中释放药物最高达12小时，该组合物进而应提供并且维持卡培他滨的有效血浆浓度持续大约12小时。发明目的因此，本发明的目的是提供一种卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨以及作为延长释放剂的剩余量的卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含该组合物中卡培他滨总重量中的20％的卡培他滨作为立即释放剂和80％的卡培他滨作为延长释放剂，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供一种延长释放型卡培他滨胶囊，其中该延长释放型胶囊包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨片剂和延长释放型卡培他滨片剂，其中卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12个小时。本发明的另一个目的是提供一种延长释放型卡培他滨胶囊，其中该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型片剂和80％卡培他滨作为延长释放型片剂，其中卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供用于制备延长释放型卡培他滨胶囊的方法，其中该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型片剂和80％卡培他滨作为延长释放型片剂，其中卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供卡培他滨的双层片剂，其中该双层片剂包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨层以及和延长释放型卡培他滨层，其中卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供卡培他滨的双层片剂，其中该双层片剂包含在立即释放层中的20％卡培他滨以及在延长释放层中的80％卡培他滨，其中卡培他滨的量基于该双层片剂中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供用于制备卡培他滨的双层片剂的方法，其中双层片剂包含在立即释放层中的20％卡培他滨以及在延长释放层中的80％卡培他滨，其中卡培他滨的量基于该双层片剂中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供一种包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且这些多单元包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨溶从所述卡培他滨多单元中的出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供一种包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型多单元和80％卡培他滨作为延长释放型多单元，并且卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。本发明的另一个目的是提供一种稳定的卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时，并且在使所述药物组合物经受40℃/75％rh的储存条件持续2个月的时间段后，所述药物组合物中的总杂质不超过2％w/w。本发明的另一个目的是提供用于制备包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊的方法，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型多单元和80％卡培他滨作为延长释放型多单元，并且卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。技术实现要素：本发明提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨。此外，本发明提供了用于制备所述组合物的方法。具体实施方式本发明提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨以及作为延长释放剂的剩余量的卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含该组合物中卡培他滨总重量中的20％的卡培他滨作为立即释放剂和80％的卡培他滨作为延长释放剂，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了一种延长释放型卡培他滨胶囊，其中该延长释放型胶囊包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨片剂和延长释放型卡培他滨片剂，其中卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12个小时。在另一个实施例中，本发明提供了一种延长释放型卡培他滨胶囊，其中该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型片剂和80％卡培他滨作为延长释放型片剂，其中卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了用于制备延长释放型卡培他滨胶囊的方法，其中该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型片剂和80％卡培他滨作为延长释放型片剂，其中卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了卡培他滨的双层片剂，其中该双层片剂包含足以提供初始负荷剂量的立即释放型卡培他滨层以及和延长释放型卡培他滨层，其中卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了卡培他滨的双层片剂，其中双层片剂包含在立即释放层中的20％卡培他滨以及在延长释放层中的80％卡培他滨，其中卡培他滨的量基于该双层片剂中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了用于制备卡培他滨的双层片剂的方法，其中该双层片剂包含在立即释放层中的20％卡培他滨以及在延长释放层中的80％卡培他滨，其中卡培他滨的量基于该双层片剂中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述双层片剂中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了一种包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且这些多单元包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述卡培他滨多单元中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了一种包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型多单元和80％卡培他滨作为延长释放型多单元，并且卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备包含卡培他滨多单元的延长释放型胶囊的方法，其中这些多单元呈微片剂或丸剂或球体的形式，并且该延长释放型胶囊包含20％卡培他滨作为立即释放型多单元和80％卡培他滨作为延长释放型多单元，并且卡培他滨的量基于胶囊中卡培他滨的总量，并且卡培他滨从所述胶囊中的溶出延长最高至12小时。为了本说明书的目的，术语“延长释放”意指较长持续时间的药物释放，即不立即释放。为了本说明书的目的，术语“立即释放型卡培他滨”意指包含卡培他滨的组合物或组分或层或单元，其从该组合物或组分或层或单元中立即(即不延长释放)释放卡培他滨。为了本说明书的目的，术语“延长释放型卡培他滨”意指包含卡培他滨的组合物或组分或层或单元，其从该组合物或组分或层或单元中释放卡培他滨持续较长的持续时间，即不立即释放。根据本发明的药物组合物包含合适的赋形剂。添加合适的赋形剂以配制根据本发明的剂型，合适的赋形剂可包括但不限于粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、及其类似物。根据本发明，粘合剂可包括但不限于阿拉伯胶、卡波姆、羧甲基纤维素、微晶纤维素、共聚维酮、明胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、甲基丙烯酸铵共聚物及类似物、或其混合物。根据本发明，稀释剂可包括但不限于无水乳糖、乳糖一水合物、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸钙、硫酸钙、淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素微晶粉末及类似物、或其混合物。根据本发明，润滑剂可包括但不限于硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、轻质矿物油、聚乙二醇、蓖麻油、硬脂酰富马酸钠、淀粉、硬脂酸、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌、苯甲酸钠及类似物、或其混合物。根据本发明，助流剂可包括但不限于硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、滑石及类似物、或其混合物。在另一个实施例中，本发明提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时，并且该组合物包含结晶或无定形形式的卡培他滨。在另一个实施例中，本发明提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中通过使用改进释放型基质材料实现延长释放。根据本发明，改进释放型基质材料可包括亲水基质材料或疏水基质材料或其混合物。改进释放型基质材料可以按重量计以延长释放型卡培他滨总重量的10％至50％的量存在。根据本发明，改进释放基质材料可包括但不限于具有不同粘度等级的羟丙基甲基纤维素(hpmc)；例如，hpmck4m、hpmck100m、hpmck100lv、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、疏水聚合物、蜡、脂肪、长链脂肪酸、脂肪醇或相应的酯或醚或它们的混合物、及类似物、或其混合物。在另一个实施例中，本发明提供了一种卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中通过在卡培他滨多单元上使用改进释放型包衣实现延长释放。根据本发明，改性释放型包衣材料可包括ph依赖性包衣材料或非ph依赖性包衣材料或其混合物。改进释放型包衣材料可以按重量计以延长释放型卡培他滨总重量的3％至30％的量存在。根据本发明，改进释放型包衣材料可包括但不限于烷基纤维素，例如像乙基纤维素，或纤维素酯，例如像乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯，聚甲基丙烯酸酯，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸铵共聚物，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，虫胶，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，及类似物，或其混合物。在另一个实施例中，本发明提供了一种稳定的卡培他滨药物组合物，其中所述组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时，并且在使所述药物组合物经受40℃/75％rh的储存条件持续2个月的时间段后，所述药物组合物中的总杂质不超过2％w/w。实例已仅通过举例方式描述了本发明，并且应该认识到，落入所附权利要求的范围和精神内并且基于本文的披露内容对于本领域技术人员显而易见的对其的修改也被认为在本发明的范围内。实例1：包含立即释放型(ir)卡培他滨片剂和延长释放型(er)卡培他滨片剂的延长释放型胶囊。a)延长释放型片剂和立即释放型片剂的组合物b)将预定数量的立即释放型片剂和延长释放型片剂填充到合适的胶囊中。用于制备延长释放型胶囊的方法：a)普通颗粒的制备：1.将卡培他滨、无水乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素6cps通过适当的筛筛分并且适当混合。2.将羟丙基甲基纤维素6cps溶解在纯化水中并且用于步骤1的材料的制粒。3.将湿物质在干燥器中干燥。4.使干燥的颗粒通过适当的筛。b)延长释放型片剂的制备：5.将羟丙基甲基纤维素k4mcr通过适当的筛筛分并且与步骤4中获得的颗粒适当混合。6.将硬脂酸镁通过适当的筛筛分并且与步骤5中获得的材料适当混合。7.使用适当的工具将步骤6的润滑共混物压缩以产生延长释放型片剂。c)立即释放型片剂的制备：8.将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠通过适当的筛筛分并且与步骤4中获得的颗粒适当混合。9.将硬脂酸镁通过适当的筛筛分并且与步骤8中获得的材料适当混合。10.使用适当的工具将步骤9的润滑共混物压缩以产生立即释放型片剂。d)延长释放型胶囊的制备11.将适当数量的延长释放型片剂和立即释放型片剂填充到空的硬明胶胶囊中。实例2：包含立即释放型(ir)卡培他滨片剂和延长释放型(er)卡培他滨片剂的延长释放型胶囊。a)延长释放型片剂和立即释放型片剂的组合物b)将预定数量的立即释放型片剂和延长释放型片剂填充到合适的胶囊中。浓度er片剂ir片剂胶囊壳500mg8片er片剂2片ir片剂ehg尺寸‘00150mg4片er片剂1片ir片剂ehg尺寸‘0el用于制备延长释放型胶囊的方法：1.通过与实例1类似的方法，即从步骤1至步骤10，制备实例2的延长释放型胶囊。2.将合适数量的片剂填充到胶囊壳中，即(a)对于制备500mg胶囊，将8片er片剂和2片ir片剂填充到空的硬明胶胶囊尺寸’00中，以及(b)对于制备150mg胶囊，将4片er片剂和1片ir片剂填充到空的硬明胶胶囊尺寸’0el中实例3：包含立即释放型(ir)卡培他滨层和延长释放型(er)卡培他滨层的双层片剂。用于制备双层片剂的方法：a)普通颗粒的制备：1.将卡培他滨、无水乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素6cps通过适当的筛筛分并且适当混合。2.将羟丙基甲基纤维素6cps溶解在纯化水中并且用于步骤1的材料的制粒。3.将湿物质在干燥器中干燥。4.使干燥的颗粒通过适当的筛。b)层i(er层)的制备：5.将羟丙基甲基纤维素k4mcr通过适当的筛筛分并且与步骤4中获得的颗粒适当混合。6.将硬脂酸镁通过适当的筛筛分并且与步骤5中获得的材料适当混合。7.使用双层压缩机将步骤6的润滑共混物用于制备层i(er层)以制备双层片剂。c)层ii(ir层)的制备：8.将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠通过适当的筛筛分并且与步骤4中获得的颗粒适当混合。9.将硬脂酸镁通过适当的筛筛分并且与步骤8中获得的材料适当混合。10.使用双层压缩机将步骤9的润滑共混物用于制备层ii(ir层)以制备双层片剂。实例4：包含立即释放型(ir)卡培他滨层和延长释放型(er)卡培他滨层的双层片剂。用于制备双层片剂的方法：通过与实例3类似的方法制备实例4的双层片剂。实例5：包含立即释放型(ir)卡培他滨片剂和延长释放型(er)卡培他滨片剂的延长释放型胶囊。a)延长释放型片剂和立即释放型片剂的组合物b)将预定数量的立即释放型片剂和延长释放型片剂填充到合适的胶囊中。ehg＝空的硬明胶(胶囊)用于制备双层片剂的方法：通过与实例2类似的方法制备实例5的延长释放型胶囊。实例2的溶出研究结果：使用900ml磷酸盐缓冲液ph6.8作为溶出介质在ii型溶出装置usp中在37℃和50rpm下进行根据实例2制备的胶囊的溶出研究。获得的溶出研究结果列表如下：实例5的溶度研究结果：使用900ml两种不同的溶出介质，即(1)磷酸盐缓冲液ph6.8和(2)乙酸盐缓冲液ph4.5，在ii型溶出装置usp中在37℃和50rpm下进行根据实例5制备的胶囊的溶出研究。获得的溶出研究结果列表如下：实例5的稳定性研究结果：在40℃/75％rh下持续2个月进行根据实例5制备的胶囊的稳定性研究。获得的稳定性结果如下。nd＝未检出，bql＝低于定量限相关物质-a、b、c是如官方药典(即usp32)中提到/定义的因此，可以根据本发明制备卡培他滨药物组合物，其中该组合物包含立即释放型卡培他滨和延长释放型卡培他滨，其中卡培他滨从所述组合物中的溶出延长最高至12小时。当前第1页12