新的螺内酯化合物的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月30日提交的美国临时申请62/527,829的权益，将该临时申请的内容通过全文引用并入本申请。技术背景在各种实施方案中，本发明总体上涉及一类新的螺内酯化合物、其盐、包含其的药物组合物、其合成方法及其用途。
背景技术：
：脂肪酸是活细胞正常功能的必要成分，所述功能包括膜生物合成、信号脂质的产生、翻译后修饰、能量产生和存储等。乙酰辅酶a羧化酶(acc)是一种细胞质酶，其催化乙酰辅酶a转化为丙二酰辅酶a，这是细胞中脂肪酸代谢的限速步骤。细胞质中的丙二酰辅酶a控制脂质代谢的两个下游途径，即脂肪酸的从头合成和脂肪酸β-氧化。丙二酰辅酶a是长链脂肪酸合成和延长的构件。丙二酰辅酶a还可以变构地抑制线粒体膜上的脂肪酸转运蛋白、肉毒碱棕榈酰基转移酶-1，并阻断脂肪酰基辅酶a进入线粒体。通过抑制acc，可以阻断细胞中的长链脂肪酸合成并可以刺激线粒体中的β-氧化。结果，细胞中的脂质含量降低。acc有两种亚型，即acc1和acc2，它们分别位于细胞溶质和线粒体膜中。acc蛋白由三个结构域组成，其中生物素羧化酶结构域催化与生物素羧基载体蛋白结构域共价连接的生物素的羧化反应，而羧基转移酶结构域则催化羧基基团从羧基生物素向乙酰辅酶a转移(zhang等人，科学299：2064-2067(2003))。acc1和acc2的分子质量分别为约265kda和约280kda。尽管两种亚型是在不同的组织中发现的，但acc1主要在脂肪生成组织例如肝脏、脂肪和泌乳乳腺中表达，而acc2主要在肌肉组织和心脏中表达。在啮齿动物中，acc1主要负责脂肪酸的从头合成，而acc2主要负责脂肪酸β-氧化(abu-elheiga等人，生物化学杂志272：10669-10677(1997)；abu-elheiga等人，美国国家科学院院刊92：4011-4015(1995))。在人类中，acc2亚型也在脂肪组织和肝脏中大量表达，并且能够在这些组织中从头产生脂肪(castle等人，公共科学图书馆期刊4：e4369(2009))。遗传研究表明，acc1对发育至关重要，而acc1缺乏会导致胚胎死亡(abu-elheiga等人，美国国家科学院院刊97：1444-1449(2000))。相反，尽管acc2突变小鼠由于脂肪酸氧化增加而变得越来越消瘦，但它们仍能正常生活和繁殖，并且就体重增加和胰岛素抵抗而言它们对高脂高碳水化合物饮食具有抗性(abu-elheiga等人，科学291：2613-2616(2001)；abu-elheiga等人，美国国家科学院院刊102：12011-12016(2005)；abu-elheiga等人，美国国家科学院院刊100：10207-10212(2003))。多种疾病或病症与acc1和/或acc2异常活性有关。因此，需要可以调节acc1和/或acc2活性的新型化合物。技术实现要素：在各种实施方案中，本公开提供了一种可以作为acc1和/或acc2抑制剂的螺内酯化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开还提供了药物组合物，其包括所述螺内酯化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开还提供了使用所述螺内酯化合物或其药学上可接受的盐治疗与异常acc1和/或acc2活性相关的疾病或病症的方法，例如所述疾病或病症为非酒精性脂肪肝(nash)、痤疮、肥胖、糖尿病和癌症。本公开的一些实施方案涉及一种结构式i的化合物或其药学上可接受的盐:其中r1、r2和r3如本申请中所定义。在一些实施方案中，所述结构式i的化合物为如本申请所定义的结构式i-1的化合物、结构式ia的化合物、结构式ib的化合物、结构式ic的化合物、结构式ii-1至ii-3的化合物或结构式iii-1至iii-6的化合物。在本申请所述的任一实施方案中，所述螺内酯化合物可为：1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例1)，1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例2)，1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-乙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例3)，1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-乙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例4)，1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例5)，1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例6)，7-异丙基-l’-(2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例7)，1’-(1h-吲唑-5-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例8)，7-异丙基-1’-(1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例9)，l’-(1h-吲唑-6-羰基)-7-异丙基螺-[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例10)，7-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例11)，l’-(2-乙基-1h-苯并[d]咪唑-6-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例12)，7-异丙基-1’-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例13)，5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯(实施例14)，5-(l’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸(实施例15)，5-(1’-(4,8-二甲氧基-喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸l-((乙氧基羰基)氧基)乙酯(实施例16)，5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(实施例17)，5-(1’-(4,8-二甲氧基-喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(实施例18)，5-(l’-(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯(实施例19)，5-(1’-(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸(实施例20)，5-(l’-(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1h-吲哚-6-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯(实施例21)或5-(1’-(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1h-吲哚-6-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸(实施例22)或其药学上可接受的盐。本公开的某些实施方案涉及一种药物组合物，其包括如本申请定义的结构式i的螺内酯化合物(例如，结构式i-1的化合物、结构式ia的化合物、结构式ib的化合物、结构式ic的化合物、结构式ii-1至ii-3的化合物或者结构式iii-1至iii-6的化合物，或实施例1-22中的任一个化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种其他的活性剂。本申请所述的药物组合物可被配制为用于不同的给药途径。在一些实施方案中，所述药物组合物可被配制为用于静脉内注射或输注、口服给药、吸入或局部给药。在一些实施方案中，所述药物组合物可被配制成局部用溶液、洗剂、洗发剂、透皮喷雾剂、局部用薄膜剂、泡沫剂、散剂、糊剂、海绵剂、透皮贴剂、酊剂、油性贴膏剂、乳膏剂、凝胶剂或软膏剂的形式。本公开的某些实施方案涉及一种抑制细胞中的acc1和/或acc2活性的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使所述细胞与本申请所述的螺内酯化合物或其药学上可接受的盐或本申请所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，本公开还提供了一种抑制其有需要的受试者的如下方面的方法：丙二酰辅酶a产生、细胞(例如，皮脂细胞、脂肪细胞或肝细胞)中脂肪生成、细胞(例如，在表皮、真皮和/或下皮中的皮脂细胞、角质形成细胞、脂肪细胞、黑色素细胞、鳞状细胞、默克尔细胞、朗格汉斯细胞或皮肤干细胞)增殖、成纤维细胞分化成脂肪细胞、皮脂产生或其组合。在一些实施方案中，所述受试者的特征在于患有选自如下的疾病或病症：痤疮、皮脂溢、皮脂腺增生、脂溢性角化病、皮脂腺腺瘤、皮脂腺囊肿、光化性角化病、皮脂腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、肥大型酒糟鼻、bhd综合征中的纤维毛囊瘤及其组合。在一些实施方案中，所述受试者的特征在于患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施方案中，所述方法包括给予所述受试者有效量的本申请所述的螺内酯化合物或其药学上可接受的盐或本申请所述的药物组合物。本公开的某些实施方案涉及一种治疗其有需要的受试者的与acc1和/或acc2相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括给予其有需要的受试者治疗有效量的本申请所述的螺内酯化合物(例如，结构式i的化合物、结构式i-1的化合物、结构式ia的化合物、结构式ib的化合物、结构式ic的化合物、结构式ii-1至ii-3的化合物或结构式iii-1至iii-6的化合物或实施例1-22中的任一个化合物)、或其药学上可接受的盐或本申请所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括用一种或多种额外的、针对各自的疾病或病症(例如，如本申请所述的疾病或病症)的疗法治疗其有需要的受试者。适于用本申请所述的方法治疗的非限制性疾病或病症包括皮肤病，例如与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症(例如，痤疮)、非酒精性脂肪性肝病(例如，非酒精性脂肪肝(nash))、代谢疾病或病症(例如，肥胖或糖尿病)和癌症。在下面的描述中阐述了本公开的一部分其他实施方案和优点，它们源自说明书或者可通过实施本公开而获知。本公开的实施例和优点通过所附权利要求中特别指出的元素和组合来实现和获得。应当理解，以上概述和以下详细描述都只是示例性和说明性的，并不限制所要求保护的发明。附图说明仅通过示例的方式并参考附图描述了本发明的一些实施方案。下面详细描述附图，需要强调的是，所示出的细节是作为示例并且是出于解释本发明实施方案的目的。图1呈现的条形图显示了用acc抑制剂(例如实施例14或20)进行的慢性治疗降低了c57bl/6j小鼠的肝甘油三酯(tg)。数据表示为平均值±均值标准误差。通过使用anova分析确定统计学显著性，相对于载体，**p<0.01。具体实施方式本公开大体上涉及一类新的螺内酯化合物，其可用作acc抑制剂(acc1和/或acc2抑制剂)。在各种实施方案中，本公开提供了与本申请所述新的螺内酯化合物相关的化合物、药物组合物、方法和用途。螺内酯化合物本公开的某些实施方案涉及新的螺内酯化合物。在一些实施方案中，本公开提供了结构式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中:r1和r2各自独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基(例如，任选取代的c1-6烷基)、任选取代的环烷基(例如，任选取代的c3-6环烷基)、任选取代的烯基(例如，任选取代的c2-6烯基)、任选取代的炔基(例如，任选取代的c2-6炔基)、任选取代的芳基(例如，任选取代的c6-10芳基)、任选取代的杂芳基(例如，任选取代的5-10元杂芳基)、任选取代的杂环基(例如，任选取代的4-6元杂环基)、nr10r11、coor12、conr13r14、cn、s(o)nr15或or16；其中r10和r11各自独立地为氢、任选取代的烷基(例如，任选取代的c1-6烷基)、任选取代的环烷基(例如，任选取代的c3-6环烷基)、任选取代的烷酰基(例如，任选取代的c1-6烷酰基)、任选取代的环烷酰基(例如，任选取代的c3-6环烷酰基)、任选取代的芳基(例如，任选取代的c6-10芳基)、任选取代的杂芳基(例如，任选取代的5-10元杂芳基)、任选取代的杂环基(例如，任选取代的4-6元杂环基)、coor12或conr13r14；r12、r13和r14各自独立地为氢或任选取代的烷基(例如，任选取代的c1-6烷基)；n为0、1或2；r15为任选取代的烷基(例如，任选取代的c1-6烷基)、任选取代的环烷基(例如，任选取代的c3-6环烷基)或nr10r11；r16为氢、任选取代的烷基(例如，任选取代的c1-6烷基)、任选取代的环烷基(例如，任选取代的c3-6环烷基)、任选取代的烷酰基(例如，任选取代的c1-6烷酰基)、任选取代的环烷酰基(例如，任选取代的c3-6环烷酰基)、任选取代的芳基(例如，任选取代的c6-10芳基)、任选取代的杂芳基(例如，任选取代的5-10元杂芳基)、任选取代的杂环基(例如，任选取代的4-6元杂环基)或conr13r14；且r3为任选取代的芳基(例如，任选取代的c6-10芳基)或任选取代的杂芳基(例如，任选取代的5-10元杂芳基)，条件是当r1和r2都为氢时，则r3不是任选取代的苯基。在一些实施方案中，r1和r2都为氢，条件是r3不是任选取代的苯基。在一些实施方案中，r1和r2中仅一个为氢，即结构式i中的苯环是单取代的。在一些实施方案中，r1和r2都不是氢，即结构式i中的苯环是二取代的。在一些优选实施方案中，所述结构式i的化合物为结构式i-1的化合物：其中r1、r2和r3如本申请所定义。在一些实施方案中，r1不是氢。在一些实施方案中，r1为氢。在本申请所述的任一实施方案中，r2可为氢。例如，在一些实施方案中，所述结构式i的化合物为结构式ia的化合物。其中r1和r3如本申请所定义。在一些实施方案中，r1不是氢。在一些实施方案中，r1为氢。在一些实施方案中，r1为卤素，例如f、cl、br或i。在一些实施方案中，r1为cn。当r1为卤素时，所述结构式i的化合物(例如，结构式ia的化合物)也可用作通过偶联反应(例如，钯介导的或铜介导的偶联反应)合成其他化合物的合成中间体，例如，作为r1为如下基团的结构式i的化合物的合成中间体：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、nr10r11、coor12、conr13r14、cn、s(o)nr15或or16。在一些实施方案中，r1为任选取代的烷基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c1-6烷基。在一些优选实施方案中，r1为任选取代的c1-4烷基。例如，在一些实施方案中，r1可为c1-4烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基)。在一些实施方案中，r1可为任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c1-4烷基：卤素(例如，f)和c1-4烷基。例如，r1可为任选地被1-3个氟取代的c1-4烷基，例如cf3、cf3ch2等。在一些实施方案中，r1为任选取代的烷氧基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c1-6烷氧基。在一些优选实施方案中，r1为任选取代的c1-4烷氧基。例如，r1可为c1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)。在一些实施方案中，r1可为任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c1-4烷氧基：卤素(例如，f)和c1-4烷基。例如，r1可为任选地被1-3个氟取代的c1-4烷氧基，例如cf3o、cf3ch2o等。在一些实施方案中，r1为任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c3-6环烷基。在一些实施方案中，r1为c3-6环烷基。在一些实施方案中，r1为任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c3-6环烷基：卤素(例如，f)和c1-4烷基。例如，在一些实施方案中，r1为环丙基或环丁基。在一些实施方案中，r1为任选地被1-3个氟取代的环丙基或环丁基。在一些实施方案中，r1为任选取代的环烷氧基。在一些实施方案中，r1为任选取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r1为c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r1为任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c3-6环烷氧基：卤素(例如，f)和c1-4烷基。例如，在一些实施方案中，r1为环丙氧基或环丁氧基。在一些实施方案中，r1为任选地被1-3个氟取代的环丙氧基或环丁氧基。在一些优选实施方案中，r1为卤素、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-6烷氧基、任选取代的c3-6环烷基或任选取代的c3-6环烷氧基。在一些优选实施方案中，r1为c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基或c3-6环烷氧基，其各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素和c1-4烷基。在一些优选实施方案中，r1为c1-4烷基或c1-4烷氧基，其各自任选地被1-3个氟取代。在一些实施方案中，r1为任选取代的芳基，例如任选取代的c6-12芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中，r1为任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代的c6-12芳基(例如，苯基)：卤素、羟基、氰基、任选取代的c1-4烷基、任选取代的c1-4烷氧基、任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r1为任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代的c6-12芳基(例如，苯基)：卤素(例如，f、cl)、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基、其中烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如，f)和c1-4烷基。在一些实施方案中，r1为任选取代的杂芳基。例如，在一些实施方案中，r1为任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代的5-10元杂芳基(例如，如本申请所述的5或6元杂芳基)：卤素、氰基、任选取代的c1-4烷基、任选取代的c1-4烷氧基、任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r1为任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代的5-10元杂芳基(例如，如本申请所述的5或6元杂芳基)：卤素(例如，f、cl)、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基，其中烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如，f)和c1-4烷基。在一些实施方案中，r1可为5-10元杂芳基(例如，如本申请所述的5或6元杂芳基，例如四唑基、吡啶基等)，其任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基和coor12，其中r12为氢或任选取代的c1-6烷基、任选取代的c1-4烷基、任选取代的c1-4烷氧基、任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r1可为任选取代的吡啶基(例如，2-，3-或4-吡啶基)。在一些实施方案中，所述吡啶基可任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基和coor12，其中r12为氢或任选取代的c1-6烷基，任选取代的c1-4烷基，任选取代的c1-4烷氧基，任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，所述吡啶基可被coor12(例如，cooh)取代。在一些实施方案中，所述吡啶基可被cooh或在体内可被转化成羧酸基团(或其盐)的基团取代。在体内可被转化成羧酸基团(或其盐)的合适基团包括本领域已知的那些基团，例如酯、酰胺等。不希望受理论束缚，相信该羧酸官能团如吡啶基羧酸可以帮助化合物向肝脏的靶向递送，并因此可特别用于治疗例如肝脏疾病(例如，nash)，所需要的全身暴露降低。在一些实施方案中，r1可为任选取代的3-吡啶基。例如，在一些实施方案中，结构式i的化合物可为结构式ic的化合物：其中r3和r20如本申请所定义。用于结构式ic的化合物的合适的r20包括其中基团coor20为cooh(或其盐)或在体内可被转化成cooh(或其盐)的那些基团。在一些实施方案中，r20可为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基(例如，任选取代的c3-6环烷基)。在一些实施方案中，r20可为任选取代的c1-6烷基(例如，任选取代的c1-4烷基)。在一些实施方案中，r20可为氢或任选取代的c1-4烷基(例如，甲基，乙基等)。可以使用用于烷基或环烷基的各种取代基，其包括在体内不阻止酯基转化为羧酸基团(或其盐)的那些取代基。然而，优选地，选择r20基团(包括任何取代基)，使得结构式ic的化合物或所得的裂解副产物(即，不是产生的螺内酯产物)在治疗有效剂量对受试使用者没有毒性或具有可接受的毒性。在一些实施方案中，基团coor20可为简单的烷基酯(例如，甲基，乙基或其它c1-4烷基酯)。在一些实施方案中，r20可包括寡聚-或聚乙二醇链。例如，在一些实施方案中，r20可为其中p为1-500的整数(例如，1-10，1-50，1-100等，例如1，2或3)，且r21为氢，c1-4烷基(例如，甲基)或氧保护基。合适的氧保护基包括本领域已知的那些基团，例如甲基，甲氧基甲基等，例如，如在“有机合成中的保护基团”，第四版.p.g.m.wuts；t.w.greene，约翰·威利，2007以及其中所引用的参考文献中所述的那些基团。在一些实施方案中，r20可为氧取代的烷基，其形成“缩醛”结构。不希望受理论束缚，此类基团可以导致更不稳定的酯并且可以在体内更快地裂解。例如，在一些实施方案中，r20可为其中r22为c1-4烷基，和r23为氢或c1-4烷基。上面讨论的方法不限于本文描述的螺内酯核心。例如，鉴于本公开的内容，对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以将任何acc抑制剂改造成包括肝脏靶向部分，例如被cooh或在体内可被转化为羧酸基团的基团(例如酯，酰胺等)取代的吡啶基，其对治疗肝脏疾病(例如nash)特别有用。在一些实施方案中，可以将这样的acc抑制剂改造为包括本申请所述的被coor20取代的吡啶基，其可以是简单的烷基酯。在一些实施方案中，r1也可为任选取代的杂环基。例如，在一些实施方案中，r1为任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代的4-6元杂环基：卤素，氧代，任选取代的c1-4烷基，任选取代的c1-4烷氧基，任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r1为任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代的4-6元杂环基：卤素(例如，f，cl),c1-4烷基，c1-4烷氧基，c3-6环烷基和c3-6环烷氧基，其中烷基，烷氧基，环烷基和环烷氧基中的每一个任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如，f)和c1-4烷基。在一些优选实施方案中，r1为nr10r11。例如，在一些实施方案中，结构式ia的化合物为结构式ib的化合物:其中，r10，r11和r3如本申请所定义。在一些实施方案中，r10和r11之一为任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基(例如，如本申请所述)。在一些实施方案中，r10和r11之一为任选地被一个或多个(例如，1或2)独立选自以下的取代基取代的5-元杂芳基(例如，如本申请所述的具有2-4个氮原子的5-元杂芳基)：卤素、氰基和c1-4烷基。例如，在一些实施方案中，r10和r11之一为吡唑基、三唑基或四唑基。在一些实施方案中，r10和r11之一为吡唑基、三唑基或四唑基，其各自任选地被1或2个独立选自c1-4烷基(例如，甲基或乙基)的取代基取代。在任一个这些实施方案中，r10和r11中的另一个可为氢或任选取代的烷基(例如，c1-4烷基例如甲基或乙基)。其他合适的r10和r11如本申请所述。在一些实施方案中，r1可为coor12或conr13r14，其中r12、r13和r14如本申请中所定义。例如，在一些实施方案中，r1为coor12，并且r12可为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，r12可为氢或任选取代的c1-6烷基，例如任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c1-4烷基：卤素和c1-4烷基。在一些实施方案中，r1为conr13r14，并且r13和r14各自独立地为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，r13和r14各自独立地为氢或任选取代的c1-6烷基，例如任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c1-4烷基：卤素和c1-4烷基。在一些实施方案中，r1可为s(o)nr15，其中n和r15如本申请中所定义。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，r15为任选取代的烷基。在一些实施方案中，r15为任选取代的c1-6烷基，例如任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c1-4烷基：卤素和c1-4烷基。在一些实施方案中，r15为任选取代的环烷基。在一些实施方案中，r15为任选取代的c3-6环烷基，例如任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c3-6环烷基：卤素和c1-4烷基。在一些实施方案中，r15为nr10r11，r10和r11的合适基团如本申请所述。在一些实施方案中，r1可为or16，其中r16在本申请中定义。在一些实施方案中，r16为h。在一些优选实施方案中，r16为任选取代的烷基(例如，任选取代的c1-6烷基)或任选取代的环烷基(例如，任选取代的c3-6环烷基)，因此r1为如本申请所述的任选取代的烷氧基或环烷氧基。其他合适的r16如本申请中所述。适于结构式i的化合物(例如，结构式i-1的化合物、结构式ia的化合物、结构式ib的化合物或结构式ic的化合物)的r3如本申请所述。在一些实施方案中，r3为任选取代的芳基，例如，任选取代的c6-10芳基。在一些实施方案中，r3为任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的c6-10芳基：卤素、羟基、氰基、任选取代的c1-4烷基、任选取代的c1-4烷氧基、任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r3可为任选取代的苯基。在一些实施方案中，r3可为任选取代的二环芳基。例如，在一些优选实施方案中，r3为任选取代的萘基。在一些实施方案中，r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的萘基：卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基，其中烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如，f)和c1-4烷基。在一些实施方案中，r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的萘基：卤素、羟基、氰基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的萘基：氟、氯、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基和环丙基。在一些实施方案中，r3也可为任选取代的杂芳基。例如，在一些实施方案中，r3为任选取代的8-10元二环杂芳基。在一些实施方案中，r3为任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代的8-10元二环杂芳基：卤素、氰基、任选取代的c1-4烷基、任选取代的c1-4烷氧基、任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r3为任选取代的苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基。在一些实施方案中，r3为苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基、其中烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基中的每一个任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如，f)和c1-4烷基。在一些实施方案中，r3为苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r3为苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基和环丙基。优选地，本申请杂芳基的取代不会导致卤素，氰基或氧原子(例如，来自羟基，烷氧基或环烷氧基)直接连接至环杂原子，例如杂芳基的环氮原子。同样，本领域技术人员将理解，当化合物在与氮环原子相邻的碳原子上连接羟基时，该化合物可以主要以一种或多种互变异构形式存在。例如，2-羟基取代的1-甲基-苯并咪唑可主要以如下所示的形式b存在：因此，如本申请所用，取代有羟基的杂芳基应理解为在可能时包括所有互变异构形式，例如上述形式a和b。适用于r3的双环芳基或杂芳基的各种位置可用于连接至螺内酯核，例如，不紧邻远端环的位置。例如，1-和2-萘基都适于r3基团。在一些实施方案中，r3优选为2-萘基。类似地，喹啉基可具有七个不同的连接点，分别在位置2-8中的一处。在一些实施方案中，r3优选为2-喹啉基，3-喹啉基，6-喹啉基或7-喹啉基(不紧邻远端环的位置)。在一些实施方案中，r3为4-，5-或8-喹啉基。在本申请所述的任一实施方案中，r3可为任选取代的萘基，喹啉基，苯并咪唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基或吲唑基：在一些实施方案中，所述萘基，喹啉基，苯并咪唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基或吲唑基任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代：卤素，氰基，羟基，c1-4烷基，c1-4烷氧基，c3-6环烷基和c3-6环烷氧基，其中烷基，烷氧基，环烷基和环烷氧基中的每一个任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代：卤素(例如，f)和c1-4烷基。在一些实施方案中，所述萘基，喹啉基，苯并咪唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基或吲唑基任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，所述萘基，喹啉基，苯并咪唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基或吲唑基任选地被一个或多个(例如，1-3)独立选自以下的取代基取代：氟，氯，羟基，甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基和环丙基。优选地，本申请苯并咪唑基，吡咯并吡啶基，吲哚基或吲唑基的取代不导致卤素，氰基或氧原子(例如，来自羟基，烷氧基或环烷氧基)直接连接至环氮原子。在本申请所述的任一实施方案中，r3可为任选取代的萘基或喹啉基:在一些实施方案中，所述萘基或喹啉基任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基，其中烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基中的每一个任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素(例如，f)和c1-4烷基。在一些实施方案中，所述萘基或喹啉基任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，所述萘基或喹啉基任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和环丙基。在一些实施方案中，r3可为在本申请所述的任一实施方案中，r3可为:示例性螺内酯化合物本公开的某些实施方案涉及一些示例性螺内酯化合物。在一些实施方案中，本公开提供了结构式ii-1至结构式ii-3的化合物或其药学上可接受的盐:其中r3可为本申请所定义的那些取代基中的任一个。例如，在一些优选实施方案中，r3为任选取代的萘基。在一些实施方案中，r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的萘基：卤素、氰基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的萘基：氟、氯、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基和环丙基。在一些优选实施方案中，r3为任选取代的喹啉基。在一些实施方案中，r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的喹啉基：卤素、氰基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷氧基。在一些实施方案中，r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的喹啉基：氟、氯、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基和环丙基。在一些实施方案中，结构式ii-1至结构式ii-3中的r3可为其各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和环丙基。在一些实施方案中，本公开提供了一种结构式iii-1的化合物或结构式iii-2的化合物，或其药学上可接受的盐：其中r1和r2可为本申请所定义的那些取代基中的任一个。在一些实施方案中，结构式iii-1或结构式iii-2中的r2为氢。在一些实施方案中，本公开提供了一种结构式iii-3至结构式iii-6的化合物，或其药学上可接受的盐：其中r1和r2可视需要为本申请所定义的那些取代基中的任一个。在一些实施方案中，结构式iii-1至结构式iii-6任一个中的r1可为任选取代的c1-4烷基，例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，结构式iii-1至结构式iii-6任一个中的r1可为任选取代的c1-4烷氧基，例如，甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或异丙氧基。在一些实施方案中，结构式iii-1至结构式iii-6任一个中的r1可为nr10r11。在一些实施方案中，r10和r11之一为任选取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，r10和r11之一为具有2-4个环氮原子的5元杂芳基，其任选地被1或2独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基和c1-4烷基。在一些实施方案中，r10和r11之一为吡唑基、三唑基或四唑基，其各自任选地被c1-4烷基取代。在任一个这些实施方案中，r10和r11中的另一个可为氢或c1-4烷基(例如，甲基)。例如，在一些实施方案中，r10和r11之一为并且r10和r11中的另一个为氢或甲基。在一些实施方案中，结构式iii-1，结构式iii-2，结构式iii-4和结构式iii-6任一个中的r2可为氢。其他合适的r1和r2如本申请中所述。在一些实施方案中，本公开还提供了实施例1-22的化合物中的任一个或其盐(例如，药学上可接受的盐)。例如，在一些实施方案中，本公开还提供：或其药学上可接受的盐。合成方法本公开的某些实施方案涉及合成本申请所述的螺内酯化合物的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种合成结构式i的化合物的方法，其中r1，r2和r3如本申请所定义。在一些实施方案中，所述方法包括使结构式s-1的化合物或其盐与结构式s-2的酸或其活化形式(例如，酰氯，酸酐)反应以形成结构式i的化合物，其中r1，r2和r3如本申请所定义。用于该转化的合适试剂和条件是本领域已知的并且在实施例部分中举例说明，例如，使用hatu((1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐))和二异丙基胺。在一些实施方案中，所述方法包括使结构式s-3的化合物与r1g2或另一种试剂反应以形成结构式i的化合物，其中g1为卤素(优选地为br或i)，cn或nh2，和r1、r2和r3如本申请所定义，其中r1g2为能够在合适条件下与结构式s-3反应以形成结构式i的试剂。例如，在一些实施方案中，g1为卤素、r1g2可为有机锌试剂、有机硼试剂、有机锡试剂，例如，其在钯或铜催化的偶联反应条件下可与结构式s-3的化合物反应形成结构式i的化合物。在一些实施方案中，r1g2为氨基化合物，其中g2为h，和g1为卤素，和例如，r1g2在钯或铜催化的偶联反应条件下可与结构式s-3的化合物反应形成结构式i的化合物。在一些实施方案中，r2为h。在一些实施方案中，结构式s-3的化合物为结构式s-3a，其中g1和r3如本申请所定义，例如，在结构式s-3a的一些实施方案中，g1为卤素(例如，br或i)，在一些实施方案中，r1g2为在一些实施方案中，r1g2为有机硼试剂，有机锡试剂或有机金属试剂(例如有机锌试剂)，其中g2为硼酸或酯，三取代的sn或金属(如zn)离子，并且在一些实施方案中，r1可为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(例如5-或6-元杂芳基，例如2-，3-或4-吡啶基)。合适的偶联反应条件是本领域已知的，并在实施例部分中举例说明。在其中g1为cn的一些实施方案中，结构式s-3或s-3a的化合物可以与另一种试剂如叠氮化物反应形成四唑作为结构式i或ia中的r1基团。本领域技术人员可容易地根据本公开的内容获得结构式s-1的化合物。例如，结构式s-1的某些化合物可通过以下方案1制备：方案1其中pg1为氮保护基，例如苄基，r100和r101独立地为氢或c1-4烷基(例如，甲基)，和r1和r2如本申请中所定义。在一些实施方案中，r100和r101均为氢。在一些实施方案中，r100和r101之一为氢，并且r100和r101中的另一个为c1-4烷基(例如，甲基)。因此，例如，可以用强碱如n-buli处理结构式s-4的化合物，然后将其与结构式s-5的化合物反应。在适当的条件下酸处理(例如，50％乙酸和浓h2so4)后，例如，回流几个小时，可得到结构式s-6的螺环状化合物。参见，例如，yamatom.等人“抑制组胺释放的螺环[异色满哌啶]类似物的合成及构效关系,”药物化学杂志.24:194-198(1981),将该文章的内容全文通过参考并入本申请。可通过使结构式s-6的化合物脱保护获得结构式s-1的化合物。例如，当pg1为苄基时，氢化反应将结构式s-6的化合物转化成结构式s-1的化合物。其他合适的氮保护基是本领域已知的，例如，如“有机合成中的保护基团”，第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,约翰·威利,2007及其中引用的参考文献中所述。在一些实施方案中，本公开提供了通过例如以下方案2制备化合物b3和结构式s-1a的化合物或其盐的方法:方案2其中g1为卤素,例如，br或i或氰基。在一些实施方案中，b1、b2、b3和结构式s-1a的化合物中的哌啶氮可以用氮保护基团例如苄基、boc等保护。其他合适的氮保护基团包括本领域已知的那些基团。例如，如“有机合成中的保护基团”，第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,约翰·威利,2007以及其中引用的参考文献中所述。例如，可通过方案1中所述的方法获得的化合物b1或其盐可进行硝化反应(例如，使用hno3)，从而形成化合物b2或其盐，化合物b2(或其n保护衍生物)可被还原(例如，用pd/c氢化)形成化合物b3或其盐，或其n保护衍生物。然后，化合物b3或其盐，或其n保护衍生物可以进行卤化反应，例如在典型的桑德迈尔条件(例如，重氮化，然后与cubr,cucnorcui反应)下，将胺基转化为卤素(例如，br或i)。化合物b3或结构式s-1a的化合物可以与结构式s-2的酸或其活化形式(例如，酰氯，酸酐)反应形成结构式s-3a的某些化合物。对本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基对于防止某些官能团进行不希望的反应可能是必需的。用于各种官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，多种保护基在“有机合成中的保护基团”，第4版.p.g.m.wuts；t.w.greene,约翰·威利,2007及其中引用的参考文献中描述。用于本申请所述反应的试剂是通常已知的化合物或可通过已知操作或对其显而易见的改进来制备。例如，许多试剂自商业供应商处获得，例如奥尔德里奇化学有限公司(密尔沃基,威斯康星州,美国),sigma(密苏里州圣露易斯,美国)。其他试剂可通过例如以下标准参考教材中描述的操作或对其显而易见的改进来制备：费瑟及用于有机合成的费瑟试剂,第1-15卷(约翰威利和儿子,1991),罗德的碳化合物的化学,第1-5卷和增刊(埃尔塞维尔科学出版社,1989),有机反应,第1-40卷(约翰威利和儿子,1991),march高级有机化学,(威利,第7版),和拉洛克的综合有机转化(威利-出版社,1999)。药物组合物某些实施方案涉及一种药物组合物，其包含本公开的一种或多种螺内酯化合物。药物组合物可以任选地含有药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含本公开的螺内酯化合物和药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如包封材料或添加剂例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增容剂、填充剂、矫味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、脱模剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、湿润剂及其混合物。还请参考雷明顿:药学的科学与实践,第21版,a.r.gennaro(利平科特,威廉姆斯和威尔金斯,巴尔的摩,md.,2005；通过参考并入本申请),其公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及制备该组合物的已知技术。所述药物组合物可以包括本公开的螺内酯化合物中的任何一种或多种。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含结构式i、结构式i-1、结构式ia、结构式ib、结构式ic、结构式ii-1至ii-3和结构式iii-1至iii-6中的任何一种的化合物或实施例1-22中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐。在本申请所述的任一实施方案中，所述药物组合物包含实施例1-22中任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，所述药物组合物可包含的化合物为：或其药学上可接受的盐。药物组合物可被配制为通过不同途径递送，例如口服、肠胃外、吸入、局部等。在一些实施方案中，药物组合物被配制为用于口服给药。口服制剂可以以离散单元的形式呈现、例如胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每个包含预定量的活性化合物；作为散剂或颗粒剂；作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂；或作为水包油或油包水乳剂。制备口服给药用组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如、琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单甘油酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂基富马酸酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、西黄芪胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于肠胃外给药(例如静脉内注射或输注)。肠胃外制剂可以是例如水溶液，悬浮液或乳剂。用于制备肠胃外制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如，1,3-丁二醇，蓖麻油，玉米油，棉籽油，右旋糖，胚芽油，花生油，脂质体，油酸，橄榄油，花生油，林格溶液，红花油，芝麻油，大豆油，u.s.p.或等渗氯化钠溶液，水及其混合物。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于吸入。例如、可吸入制剂可以例如被制成鼻喷雾剂、干散剂或可通过定量吸入器给药的气雾剂。用于制备吸入型制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉以及这些物质的混合物。喷雾剂可进一步包含推进剂、例如氯氟烃和挥发性未取代的烃、例如丁烷和丙烷。在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为用于局部给药。例如，局部制剂可以是以下形式：局部用溶液、洗剂、洗发剂、透皮喷雾剂、局部用薄膜剂、泡沫剂、散剂、糊剂、海绵剂、透皮贴剂、酊剂、油性贴膏剂、乳膏剂、凝胶剂或软膏剂。用于制备局部制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌及其混合物。例如，本申请所述的局部制剂可以具有一种或多种“亲脂性溶剂”，其用作进入毛囊皮脂腺单位中的载体。可用于本发明的亲脂性溶剂可与水和/或低级链(例如，c1-6)醇混溶。在一些实施方案中，亲脂性溶剂可为二醇，例如，丙二醇。在一些实施方案中，亲脂性溶剂可为聚乙二醇，例如，平均分子量(例如，mn或mw)范围为200至20000道尔顿。在一些实施方案中，亲脂性溶剂是二醇醚，例如，二乙二醇单乙醚(卡必醇)。本申请所述的局部制剂也可以具有一种或多种“填充剂”。非限制性的有用填充剂包括水和低级(例如，c1-6)醇，包括乙醇、2-丙醇和正丙醇。在一些实施方案中，所述填充剂是水、乙醇和/或2-丙醇。本申请所述的局部制剂还可以具有一种或多种用于提供润湿效果的“保湿剂”。非限制性的有用保湿剂包括甘油、多元醇和硅油。在一些实施方案中，所述局部制剂包含一种或多种选自甘油、丙二醇和环甲硅油的保湿剂。本申请所述的局部制剂还可以具有增加最终制剂粘度的胶凝剂。在一些实施方案中，所述胶凝剂还可以用作乳化剂。非限制性的有用凝胶剂包括纤维素类、丙烯酸酯聚合物类和丙烯酸酯共聚物类，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、普朗尼克pf127聚合物、卡波姆980、卡波姆1342和卡波姆940。在一些实施方案中，所述局部制剂包含一种或多种选自以下的胶凝剂：羟丙基纤维素(ef,gf和/或hf)、普朗尼克pf127、卡波姆980和卡波姆1342(tr-1、tr-2和/或etd2020)。本申请所述的局部制剂还可以具有一种或多种抗氧化剂、自由基清除剂和/或稳定剂。非限制性的有用实例包括丁羟甲苯、丁羟茴香醚、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、维生素e、乙酸维生素e、维生素e-tpgs、抗坏血酸、托可索仑和没食子酸丙酯。本申请所述的局部制剂还可以具有一种或多种表现出抗菌和/或抗真菌特性的防腐剂。非限制性的有用实例包括重氮烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、edta四钠和对羟基苯甲酸乙酯。本申请所述的局部制剂还可以具有一种或多种螯合剂。本申请使用的非限制性实例包括edta、依地酸二钠、依地酸二钾、环糊精、依地酸三钠、依地酸四钠、柠檬酸、柠檬酸钠、葡萄糖酸和葡萄糖酸钾。多种量的活性成分和赋形剂适用于本申请所述的局部制剂。例如，在一些实施方案中，所述局部制剂可包含按制剂的总重量计约0.001wt％至约5wt％(例如，约0.01wt％至约1wt％，约0.01wt％至约0.5wt％)的本公开的螺内酯。在一些实施方案中，所述局部制剂可包括以下成分(以制剂总重量的重量百分比计)：所述药物组合物可以包括各种量的本公开的螺内酯化合物，这取决于各种因素例如化合物的预期用途和效力。例如，在一些实施方案中，所述药物组合物可以以有效抑制体外细胞，体内细胞或离体细胞中的acc1和/或acc2活性的量包含本公开的螺内酯化合物。在一些实施方案中，与对照相比，所述量可有效实现对acc1和/或acc2活性的约10％，约20％，约50％，约70％，约90％，约99％(或所列举的值之间的任何范围)抑制。在一些实施方案中，所述药物组合物可包含一定量的本公开的螺内酯化合物，当将其给予有需要的受试者(例如，人)时，所述量可有效抑制受试者的一种或多种活性。在一些实施方案中，所述一种或多种活性选自乙酰辅酶a羧化酶acc1和/或acc2活性；脂肪生成；表皮、真皮和/或下皮中的细胞(例如，脂肪细胞、黑色素细胞、角质形成细胞、鳞状细胞、默克尔细胞、朗格汉斯细胞或皮肤干细胞)的增殖；人皮脂细胞的增殖；人角质形成细胞的增殖；皮层和/或皮下层中成纤维细胞分化成脂肪细胞；皮脂产生；炎症及其组合。在一些实施方案中，所述药物组合物可包含一定量的本公开的螺内酯化合物，当将其给予有需要的受试者(例如，人)时，所述量(a)有效抑制受试者细胞(例如，皮脂细胞,脂肪细胞)中的乙酰辅酶a羧化酶acc1和/或acc2活性；(b)有效抑制受试者的脂肪生成(例如，皮脂细胞的脂肪生成、脂肪细胞的脂肪生成等)；(c)有效抑制细胞增殖，例如受试者的表皮、真皮和/或下皮中的脂肪细胞、黑色素细胞、角质形成细胞、鳞状细胞,默克尔细胞,朗格汉斯细胞或皮肤干细胞的增殖；(d)有效抑制受试者的人皮脂细胞的增殖；(e)有效抑制受试者的人角质形成细胞的增殖；(f)有效抑制受试者皮层和/或皮下层中的成纤维细胞分化成脂肪细胞；(g)有效抑制受试者的皮脂产生；(h)有效抑制受试者的炎症，或它们的任意组合。在一些实施方案中，所述受试者的特征在于患有选自如下的疾病或病症：痤疮、皮脂溢、皮脂腺增生、脂溢性角化病、皮脂腺腺瘤、皮脂腺囊肿、光化性角化病、皮脂腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、肥大型酒糟鼻、bhd综合征中的纤维毛囊瘤和它们的组合。在一些实施方案中，所述受试者的特征在于患有nash。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本公开的螺内酯化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本公开的螺内酯化合物和药学上可接受的赋形剂。如本申请所用，治疗有效量的本公开的螺内酯化合物是有效治疗如本申请所述的疾病或病症的量，其可取决于治疗的接受者，所治疗的疾病或病症以及其严重程度，含有该化合物的组合物，给药时间，给药途径，治疗持续时间，化合物效力，其清除速率以及是否与另一种药物共同给药。所述药物组合物可用于治疗多种疾病或病症。适于所述治疗的非限制性的疾病或病症包括皮肤病(例如与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症)、非酒精性脂肪性肝病或病症、代谢疾病或病症和增殖性疾病例如癌症。非限制性的合适的与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症包括例如，痤疮、皮脂溢、皮脂腺增生、脂溢性角化病、皮脂腺腺瘤、皮脂腺囊肿、光化性角化病、皮脂腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、肥大型酒糟鼻、bhd综合征中的纤维毛囊瘤和它们的组合。非限制性的合适的非酒精性脂肪性肝病或病症包括例如，非酒精性脂肪肝(nash)。非限制性的合适的代谢疾病或病症包括例如，肥胖和/或糖尿病。除了本公开的螺内酯化合物之外，所述药物组合物还可以包括一种或多种活性剂。本公开的螺内酯化合物和一种或多种活性剂可在单一剂型(例如，在单个药丸、片剂、胶囊剂、局部软膏剂、凝胶剂、糊剂、乳膏剂等)中或在分开的剂型中。例如，本公开的螺内酯化合物可为口服或局部制剂，而一种或多种活性剂可在相同制剂或不同的口服或局部制剂中。当呈不同剂型时，本公开的螺内酯化合物和一种或多种活性剂可包含在试剂盒中。多种活性剂可与本公开的螺内酯化合物组合在药物组合物中。例如，在一些实施方案中，所述一种或多种活性剂适于治疗与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症，例如痤疮。非限制性的有用实例包括抗生素(例如，克林霉素、红霉素、甲硝哒唑、磺胺醋酰或多西环素和米诺环素等四环素)、类视黄醇(例如，阿达帕林、异维a酸、维生素a、他扎罗汀或维a酸)和它们的组合。在一些实施方案中，所述一种或多种活性剂以有效治疗与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症例如痤疮的量存在。在一些实施方案中，一种或多种活性剂适于治疗代谢疾病或非酒精性脂肪性肝病。所述活性剂的非限制性的有用实例包括血管紧张素ii受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶b抑制剂、ccr2趋化因子拮抗剂、ccr5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇溶解剂、二酰基甘油o-酰基转移酶1(dgat1)抑制剂、二肽基肽酶iv(dppiv)抑制剂、法尼醇x受体(fxr)激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素样肽1(glpl)激动剂、谷胱甘肽前体、丙型肝炎病毒ns3蛋白酶抑制剂、hmgcoa还原酶抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hsdl)抑制剂、il-ιβ拮抗剂、il-6拮抗剂、il-10激动剂、il-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、瘦素类似物、5-脂肪氧合酶抑制剂、lpl基因刺激剂、赖氨酸氧化酶同系物2(loxl2)抑制剂、pde3抑制剂、pde4抑制剂、磷酸脂酶c(plc)抑制剂、ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、rho相关蛋白激酶2(rock2)抑制剂、葡萄糖钠转运蛋白-2(sglt2)抑制剂、硬脂酰辅酶a去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(tnf-α)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体和它们的组合。在一些具体的实施方案中，所述一种或多种活性剂可选自乙酰水杨酸、阿利泼金、3β-花生酰氨基-7α,12α-二-羟基-5β-胆甾烷-24-酸、阿托伐他汀、blx-1002、塞尼韦洛、7-((2r,4ar,5r,7ar)-2-((3s)-1,1-二氟-3-甲基戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊(b)吡喃-5-基)庚酸、考来维仑、恩利卡生、依那普利、gft-505、gr-md-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、imm-124e、kd-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、mgl-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg化伊洛白介素、吡格列酮、px-102、依碳酸瑞格列净、shp-626、索利霉素、泰鲁司特、trx-318、熊去氧胆酸、vby-376和它们的组合。在一些实施方案中，以治疗有效量存在的一种或多种活性剂可用于治疗非酒精性脂肪性肝病(例如，nash)。在一些实施方案中，所述一种或多种活性剂以治疗有效量存在，用于治疗代谢性疾病(例如，肥胖和/或糖尿病)。治疗方法本公开的螺内酯化合物用于抑制细胞中的acc1和/或acc2活性，并用于治疗与acc1和/或acc2活性相关的疾病或病症(例如，代谢性疾病、与异常皮脂产生相关的疾病或非酒精性脂肪性肝病)。在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞中acc1和/或acc2活性的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使细胞与有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，所述细胞可以在体外(例如，人类细胞系)、体内(例如，人受试者中的人类细胞)或离体(来自人受试者的人类细胞)。如果全身给药，并且各自的化合物的血药浓度(或局部给药以及局部浓度)接近或高于其各自的ic50值(将蛋白质结合考虑在内)，则可以检测或推测体内对acc1和/或acc2活性的抑制作用。在一些实施方案中，抑制acc1和/或acc2的活性还可以抑制细胞中丙二酰辅酶a的产生、脂肪生成、细胞增殖，成纤维细胞分化成脂肪细胞、皮脂产生和/或炎症，它们牵涉在疾病或病症中，例如与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症(例如，痤疮和本申请所述的其他疾病)，代谢疾病(例如，肥胖，糖尿病和本申请所述的其他疾病)、非酒精性脂肪性肝病(例如，nash)和癌症。因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞中脂肪生成的方法。在一些实施方案中，该方法包括使细胞(例如人细胞)与有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，所述细胞是皮脂细胞、脂肪细胞或肝细胞。在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制细胞增殖的方法。在一些实施方案中，该方法包括使细胞(例如人细胞)与有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，所述细胞为脂肪细胞、黑色素细胞、角质形成细胞、鳞状细胞、默克尔细胞、朗格汉斯细胞和/或皮肤干细胞。在一些实施方案中，所述细胞为表皮、真皮和/或下皮中的脂肪细胞、黑色素细胞、角质形成细胞、鳞状细胞、默克尔细胞、朗格汉斯细胞和/或皮肤干细胞。在一些实施方案中，所述细胞为人皮脂细胞。在一些实施方案中，所述细胞为人角质形成细胞。在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制成纤维细胞(例如，人成纤维细胞)分化为脂肪细胞的方法。在一些实施方案中，该方法包括使成纤维细胞与有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，该方法抑制皮层和/或皮下层中的成纤维细胞分化成脂肪细胞。在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制皮脂产生的方法。在一些实施方案中，该方法包括使皮脂细胞(例如人皮脂细胞)与有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物接触。在一些实施方案中，本公开还提供了一种抑制有需要的受试者(例如，人受试者)的acc1和/或acc2活性和一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6或全部)活性的方法，其中所述一种或多种活性选自(a)受试者的脂肪生成(例如，皮脂细胞的脂肪生成、脂肪细胞的脂肪生成,肝细胞的脂肪生成等)；(b)受试者表皮,真皮和/或下皮中的细胞增殖，例如脂肪细胞、黑色素细胞、角质形成细胞、鳞状细胞、默克尔细胞、朗格汉斯细胞或皮肤干细胞的增殖；(c)受试者的人皮脂细胞的增殖；(d)受试者的人角质形成细胞的增殖；(e)受试者的皮层和/或皮下层中的成纤维细胞分化成脂肪细胞；(f)受试者的皮脂产生；(g)受试者的炎症,和它们的组合，所述方法包括给予所述受试者有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述受试者的特征在于患有选自如下的疾病或病症：痤疮、皮脂溢、皮脂腺增生、脂溢性角化病、皮脂腺腺瘤、皮脂腺囊肿、光化性角化病、皮脂腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、肥大型酒糟鼻、bhd综合征中的纤维毛囊瘤和它们的组合。在一些实施方案中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者的与acc1和/或acc2相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物。多种疾病或病症都与不希望的或异常的(例如，过度活跃的)acc1和/或acc2活性相关，并且可以通过本申请所述的方法进行治疗。治疗皮肤病的方法皮肤是人体最大的器官，可在外部环境和宿主之间提供分界面。脂质在皮肤渗透性和抗菌屏障的形成和维持中起着至关重要的作用。皮肤的正常功能由角质层中主要由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸组成的疏水性细胞外脂质基质维持，这可防止体内水分和电解质的流失。皮脂腺是产生皮脂并将其分泌到滤泡管中的器官，其到达皮肤表面以维持皮肤作为屏障的正常功能。寻常痤疮(痤疮)是一种影响许多人的常见皮肤病。痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，主要表现为开放性或闭锁性粉刺(黑头和白头)和炎症性病变，包括丘疹，脓疱或结节(也称为囊肿)。zaenglein,a.等人,美国皮肤病学会杂志,74:945-73(2016)。在痤疮的发生中起重要作用的关键致病因素是滤泡性角化过度、痤疮丙酸杆菌的微生物定植、皮脂产生以及涉及先天和后天免疫的复杂炎症机制。痤疮可以具有不同的严重程度，例如轻度、中度和重度。病情的严重程度受多种因素影响，包括季节影响和心理影响。可以使用多种疗法来治疗痤疮例如中度至重度痤疮。参见，例如，zaenglein,a.等人,美国皮肤病学会杂志,74:945-73(2016)。这些疗法包括例如，(1)抗生素(口服或局部)例如四环素、多西环素、米诺环素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑(tmp/smx)、甲氧苄啶、红霉素、克林霉素、壬二酸、氨苯砜、阿奇霉素、阿莫西林和头孢氨苄；(2)激素药物，例如含有雌激素和黄体酮的联用口服避孕药，例如，乙炔基雌二醇/诺孕酯、乙炔基雌二醇/乙酸炔诺酮/富马酸亚铁、乙炔基雌二醇/屈螺酮和乙炔基雌二醇/屈螺酮/左甲基四氢叶酸酯；(3)口服类维生素a，例如口服异维a酸(13-顺式-视黄酸)；(4)局部治疗剂，例如过氧化苯甲酰(bp)、水杨酸、抗生素、抗生素与bp的组合、类视黄醇(例如，维a酸、阿达帕林、他扎罗汀)、含bp的类维生素a、含抗生素的类维生素a、壬二酸和砜类药物(例如，氨苯砜)等；和(5)其他药物，例如螺内酯、氟他胺、病灶内皮质类固醇(曲安奈德)、羟基乙酸蜕皮剂、水杨酸蜕皮剂和间苯二酚和水杨酸。然而，目前可用于痤疮的疗法存在明显的缺陷。皮肤病疗法对于诸如轻度至中度的痤疮不是完全有效的，并且在这些疗法中使用的许多药物产生皮肤刺激性或具有其他副作用。参见，例如，zaenglein、a.等人、美国皮肤病学会杂志、74:945-73(2016)。例如，由于牵连在涉及潜在炎症性肠病副作用的诉讼中，维甲酸于2009年从美国市场上下架。也已经描述了减少皮脂产生作为治疗痤疮的一种手段，结果表明，使用抑制皮脂产生的非类维生素a可以使痤疮明显改善。参见,例如，美国专利号8,884,034，专利权人为daynard,t.等人(2014),引用了zouboulis,c.c.等人,“齐留通,一种口服5-脂氧合酶抑制剂，直接减少皮脂生成”,皮肤病学杂志(2005),第210卷,pp.36-38；和zouboulis,c.c.等人,“一种痤疮治疗的新概念：使用齐留通(一种口服5-脂氧合酶抑制剂)的初步研究”,皮肤医学期刊.(2003),第139卷,pp.668-670。皮脂腺充满了成熟的皮脂细胞，其主要被细胞液中的脂滴占据，并经历了全分泌。为了维持皮脂腺的正常功能，成熟的皮脂细胞不断从表皮干细胞再生。皮脂细胞的过度活跃，包括皮脂的增殖、分化和产生会引起不同的皮肤病，包括痤疮、皮脂溢、皮脂腺增生、脂溢性角化病、皮脂腺腺瘤、皮脂腺囊肿、光化性角化病、皮脂腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、肥大型酒糟鼻和bhd综合征中的纤维毛囊瘤等。尽管脂质代谢在皮肤中是活跃的，但是尚未充分阐明皮肤(特别是在皮脂腺)中acc的表达水平和酶活性。还不知道抑制acc1和/或acc2是否会干扰上述皮肤病的发生和发展。us2016/0220557公开了用于治疗痤疮的acc抑制剂。最近，由于显示出无意义的药效学响应，终止了pf-06423264的1期痤疮试验。进一步地，尽管olumacostatglasaretil虽然显示了ii期阳性数据，但在iii期研究中并未达到其主要终点。尽管有人提议将olumacostatglasaretil用作(5-(四癸基氧基)-2-呋喃甲酸(一种声称的acc抑制剂)的前药，但就olumacostatglasaretil观察到的作用可能不是由于抑制了acc。尽管存在上述事实，但本发明人发现，acc蛋白在人皮肤的皮脂腺中大量且特异性地表达。该结果首次揭示了acc蛋白在人皮肤结构中的位置，并提供了证据证明，通过向皮脂腺给予acc抑制剂(例如通过局部给予acc抑制剂)抑制皮脂腺中的acc可以抑制脂质积累和与皮脂细胞中脂质的过度生产有关的疾病的发展。因此，在一些实施方案中，本公开的螺内酯化合物也可通过例如局部给予治疗与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性有关的疾病或病症。如实施例部分中所示，本公开的有代表性的示例螺内酯化合物是acc1和/或acc2的抑制剂。此外，本公开的有代表性的示例螺内酯化合物显示抑制皮脂细胞的活性，例如皮脂细胞的脂肪生成。因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物。非限制性的合适的与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症包括例如，痤疮、皮脂溢、皮脂腺增生、脂溢性角化病、皮脂腺腺瘤、皮脂腺囊肿、光化性角化病、皮脂腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、肥大型酒糟鼻、bhd综合征中的纤维毛囊瘤和它们的组合。多种给药途径都是合适的，例如口服或局部给药。所述方法可以使用本公开的螺内酯化合物作为活性剂，或将其用于与另一种疗法组合使用。在一些实施方案中，本公开的螺内酯化合物是给予受试者的唯一活性剂，用于治疗与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症。在一些实施方案中，该方法是组合疗法，并且进一步包括用一种或多种额外的有效治疗与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症的疗法对受试者进行治疗。当在组合疗法中使用时，可将本公开的螺内酯化合物与一种或多种其他疗法同时、之前或之后给予受试者。本公开的螺内酯化合物和一种或多种其他疗法可通过相同或不同的途径给予受试者。例如，在一些实施方案中，本公开的螺内酯化合物可为局部给药，而一种或多种其他疗法(例如，其他活性剂)可为口服给药。在一些具体实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的痤疮的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者给予(例如局部)治疗有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法是组合疗法，并且进一步包括用痤疮用其他疗法治疗受试者。任何已知的用于治疗痤疮的疗法可作为组合疗法的一部分，本申请举例说明了它们中的一些。例如，在一些实施方案中，所述方法进一步包括向受试者给予抗生素(局部或全身)、类维生素a(局部或全身)，或它们的组合。在一些实施方案中，所述抗生素为克林霉素、红霉素、甲硝哒唑、磺胺醋酰、如多西环素和米诺环素的四环素或它们的组合。在一些实施方案中，所述类维生素a为阿达帕林、异维a酸、维生素a、他扎罗汀、维a酸或它们的组合。其他合适的抗生素和类视黄醇是本领域已知的并且在本申请中举例说明。治疗其他疾病的方法还发现，acc1和/或acc2活性的抑制与各种代谢性疾病、非酒精性脂肪性肝病和/或癌症相关和/或可用于治疗这些疾病。参见例如，美国专利号8,288,405和griffith等人,药物化学杂志57:10512-10526(2014)(肥胖,糖尿病)；harriman等人,美国国家科学院院刊113:e1796-1805(2016)(非酒精性脂肪肝(nash),和svensson等人,自然医学22,1108-1119(2016)(癌症)。因此，本公开的一些实施方案涉及本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物治疗代谢性疾病、非酒精性脂肪性肝病和/或癌症的用途。多种给药途径都是合适的，例如口服给药或局部给药。该方法可使用本公开的螺内酯化合物作为活性剂，或将其用于与另一种疗法结合。在一些实施方案中，本公开的螺内酯化合物是给予受试者以治疗代谢性疾病、非酒精性脂肪性肝病和/或癌症的唯一活性剂。在一些实施方案中，所述方法为组合疗法，并且进一步包括用一种或多种额外的有效治疗代谢性疾病、非酒精性脂肪性肝病和/或癌症的疗法治疗受试者。当在组合疗法中使用时，本公开的螺内酯化合物可与一种或多种其他疗法同时、在其之前或在其之后给予受试者。本公开的螺内酯化合物和一种或多种其他疗法可通过相同或不同的途径给予受试者。例如，在一些实施方案中，本公开的螺内酯化合物可为局部给药，而一种或多种其他疗法(例如，活性剂)可为口服给药。在一些具体实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者(例如，人受试者)的与肥胖和/或肥胖相关的病症(例如，超重、体重增加或体重维持)的方法。肥胖和超重通常由体重指数(bmi)定义，该指数与体内总体脂相关并预测疾病的相对风险。bmi是通过用体重(千克)除以身高(米)的平方(kg/m2)来计算。超重通常被定义为bmi25-29.9kg/m2，肥胖通常被定义为bmi30kg/m2。参见，例如，国家心脏，肺和血液协会,成人超重和肥胖的鉴别、评估和治疗的临床指南,证据报告,washington,d.c.:美国健康与人类服务部,nih公开号98-4083(1998)。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者给予(例如，口服)治疗有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物。在一些实施方案中，本公开还提供了一种治疗有需要的受试者(例如，人受试者)的糖尿病和/或糖尿病相关病症的方法，例如1型(胰岛素依赖型糖尿病，也被称为“iddm”)和2型(非胰岛素依赖性糖尿病，也称为“niddm”)糖尿病等。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者给予(例如，口服)治疗有效量的本公开的螺内酯化合物或本申请所述的药物组合物。在一些实施方案中，本公开还提供了一种治疗有需要受试者(例如，人受试者)的非酒精性脂肪性肝病例如nash的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者给予(例如，口服)治疗有效量的本公开的螺内酯化合物(例如结构式ic的化合物或实施例14-22的化合物)或本申请所述的药物组合物。在一些实施方案中，治疗肥胖、肥胖相关的病症、糖尿病、糖尿病相关的病症和/或非酒精性脂肪性肝病的方法可为组合疗法。例如，所述方法可包括向受试者给予一种或多种治疗有效量的其他活性剂以治疗各自的疾病或病症。用于所述组合疗法的非限制性的有用药物包括血管紧张素ii受体拮抗剂,血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶b抑制剂、ccr2趋化因子拮抗剂、ccr5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇溶解剂、二酰基甘油o-酰基转移酶1(dgat1)抑制剂、二肽基肽酶iv(dppiv)抑制剂、法尼醇x受体(fxr)激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素样肽1(glpl)激动剂、谷胱甘肽前体、丙型肝炎病毒ns3蛋白酶抑制剂、hmgcoa还原酶抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hsdl)抑制剂、il-ιβ拮抗剂、il-6拮抗剂、il-10激动剂、il-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、瘦素类似物、5-脂肪氧合酶抑制剂、lpl基因刺激剂、赖氨酸氧化酶同系物2(loxl2)抑制剂、pde3抑制剂、pde4抑制剂、磷酸脂酶c(plc)抑制剂、ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、rho相关蛋白激酶2(rock2)抑制剂、葡萄糖钠转运蛋白-2(sglt2)抑制剂、硬脂酰辅酶a去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(tnf-α)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体和它们的组合。例如，在一些实施方案中，所述一种或多种其他药物可选自乙酰水杨酸、阿利泼金、3β-花生酰氨基-7α,12α-二-羟基-5β-胆甾烷-24-酸、阿托伐他汀、blx-1002、塞尼韦洛、7-((2r,4ar,5r,7ar)-2-((3s)-1,1-二氟-3-甲基戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊(b)吡喃-5-基)庚酸、考来维仑、恩利卡生、依那普利、gft-505、gr-md-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、imm-124e、kd-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、mgl-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg化伊洛白介素、吡格列酮、px-102、依碳酸瑞格列净、shp-626、索利霉素、泰鲁司特、trx-318、熊去氧胆酸、vby-376、和它们的组合。在一些实施方案中，本公开还提供了一种治疗癌症的方法。示例性实施方案本公开还提供了以下示例性实施方案e1-e52。1.一种结构式i的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:r1和r2各自独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-6环烷基、任选取代的c2-6烯基、任选取代的c2-6炔基、任选取代的c6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的4-6元杂环基、nr10r11、coor12、conr13r14、cn、s(o)nr15或or16；其中r10和r11各自独立地为氢,任选取代的c1-6烷基,任选取代的c3-6环烷基,任选取代的c1-6烷酰基,任选取代的c3-6环烷酰基,任选取代的c6-10芳基,任选取代的5-10元杂芳基,任选取代的4-6元杂环基,coor12,或conr13r14；r12,r13和r14各自独立地为氢或任选取代的c1-6烷基；n为0,1或2；r15为任选取代的c1-6烷基,任选取代的c3-6环烷基或nr10r11；r16为氢,任选取代的c1-6烷基,任选取代的c3-6环烷基,任选取代的c1-6烷酰基,任选取代的c3-6环烷酰基,任选取代的c6-10芳基,任选取代的5-10元杂芳基,任选取代的4-6元杂环基或conr13r14；且r3为任选取代的c6-10芳基或任选取代的5-10元杂芳基,条件是当r1和r2都为氢时，则r3不是任选取代的苯基。2.如e1所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r1为卤素,任选取代的c1-6烷基,任选取代的c1-6烷氧基,任选取代的c3-6环烷基或任选取代的c3-6环烷氧基。3.如e1或e2所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为c1-4烷基,c1-4烷氧基,c3-6环烷基或c3-6环烷氧基，其各自任选地被1-3独立选自以下的取代基：卤素和c1-4烷基。4.如e1-3中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为c1-4烷基或c1-4烷氧基，其各自任选地被1-3个氟取代。5.如e1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为任选地被1或2个独立选自以下的取代基取代的5-10元杂芳基：卤素,氰基,任选取代的c1-4烷基,任选取代的c1-4烷氧基,任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。6.如e1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为任选地被1或2个独立选自以下的取代基取代的4-6元杂环基：卤素、氧代、任选取代的c1-4烷基,任选取代的c1-4烷氧基,任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。7.如e1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为nr10r11。8.如e7所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r10和r11之一为任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基。9.如e7所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r10和r11之一为任选地被1或2个独立选自以下的取代基取代的5-元杂芳基：卤素,氰基和c1-4烷基。10.如e7所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r10和r11之一为具有2-4个环氮原子的5-元杂芳基，其任选地被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素,氰基和c1-4烷基。11.如e7所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r10和r11之一为吡唑基、三唑基或四唑基，其各自任选地被1或2个独立选自c1-4烷基的取代基取代。12.如e1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r2为h。13.如e1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的c6-10芳基：卤素,任选取代的c1-4烷基,任选取代的c1-4烷氧基,任选取代的c3-6环烷基,和任选取代的c3-6环烷氧基。14.如e1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r3为任选取代的8-10元二环杂芳基。15.如e1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r3为萘基或喹啉基，其各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素,氰基,任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷氧基。16.如e1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐,其中r3为萘基或喹啉基，其各自任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：氟,氯,羟基,甲基,乙基,三氟甲基,三氟甲氧基,甲氧基,乙氧基和环丙基。17.一种结构式ia的化合物,或其药学上可接受的盐,其中:r1为氢,卤素,氰基,任选取代的c1-6烷基,任选取代的c3-6环烷基,任选取代的c2-6烯基,任选取代的c2-6炔基,任选取代的c6-10芳基,任选取代的5-10元杂芳基,任选取代的4-6元杂环基,nr10r11,coor12,conr13r14,cn,s(o)nr15或or16；其中r10和r11各自独立地为氢,任选取代的c1-6烷基,任选取代的c3-6环烷基,任选取代的c1-6烷酰基,任选取代的c3-6环烷酰基,任选取代的c6-10芳基,任选取代的5-10元杂芳基,任选取代的4-6元杂环基,coor12或conr13r14；r12,r13和r14各自独立地为氢或任选取代的c1-6烷基；n为0,1或2；r15为任选取代的c1-6烷基,任选取代的c3-6环烷基或nr10r11；r16为氢,任选取代的c1-6烷基,任选取代的c3-6环烷基,任选取代的c1-6烷酰基,任选取代的c3-6环烷酰基,任选取代的c6-10芳基,任选取代的5-10元杂芳基,任选取代的4-6元杂环基或conr13r14；且r3为任选取代的c6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基,条件是当r1为氢时，则r3不是任选取代的苯基。18.如e17所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为任选取代的c1-4烷基。19.如e17或e18所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为甲基,乙基,异丙基或叔丁基。20.如e17所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为任选取代的c1-4烷氧基。21.如e20所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1为甲氧基,三氟甲氧基,乙氧基或异丙氧基。22.如e17所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有结构式ib,其中r10和r11之一为任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基。23.如e22所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r10和r11之一为任选取代的5或6元杂芳基。24.如e22所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r10和r11之一为具有2-4个环氮原子的5-元杂芳基，其任选地被1或2个选自卤素,氰基和c1-4烷基的取代基取代。25.如e22所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r10和r11之一为吡唑基、三唑基或四唑基，其各自任选地被c1-4烷基取代。26.如e22所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r10和r11之一为并且r10和r11中的另一个为氢或甲基。27.如e17-26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3为任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代的c6-10芳基：卤素,氰基,任选取代的c1-4烷基,任选取代的c1-4烷氧基,任选取代的c3-6环烷基和任选取代的c3-6环烷氧基。28.如e17-26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3为任选取代的8-10元二环杂芳基。29.如e17-26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3为萘基或喹啉基，其任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素,氰基,任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的c1-4烷氧基、任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的c3-6环烷氧基。30.如e17-26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3为其各自任选地被1-3独立选自以下的取代基取代：氟,氯,羟基,甲基,三氟甲基,乙基,甲氧基,三氟甲氧基,乙氧基和环丙基。31.如e17-26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3为32.如e17-26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述化合物选自:33.一种药物组合物，其包含e1-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。34.如e33所述的药物组合物，其被配制为静脉内注射或输注,口服给药,吸入或局部给药。35.如e33或e34所述的药物组合物，其被配制成以下形式：局部用溶液,洗剂,洗发剂,透皮喷雾剂,局部用薄膜剂,泡沫剂,散剂,糊剂,海绵剂,透皮贴剂,酊剂,油性贴膏剂,乳膏剂,凝胶剂或软膏剂。36.如e33-35中任一项所述的药物组合物，其包含一定量的e1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述量有效抑制有需要的人的一种或多种活性，其中所述一种或多种活性选自乙酰辅酶a羧化酶acc1和/或acc2活性、脂肪生成、表皮、真皮和/或下皮中的细胞(例如，脂肪细胞、黑色素细胞、角质形成细胞、鳞状细胞、默克尔细胞、朗格汉斯细胞或皮肤干细胞)的增殖、人皮脂细胞的增殖、人角质形成细胞的增殖、皮层和/或皮下层中的成纤维细胞分化成脂肪细胞、皮脂生成、炎症和它们的组合。37.一种抑制有需要的受试者的一种或多种活性的方法，其中所述一种或多种活性选自乙酰辅酶a羧化酶(acc1和/或acc2)活性、丙二酰辅酶a产生、脂肪生成、皮脂细胞的增殖、角质形成细胞的增殖、表皮、真皮和/或下皮中的细胞(例如，脂肪细胞、黑色素细胞、角质形成细胞、鳞状细胞、默克尔细胞、朗格汉斯细胞和皮肤干细胞)的增殖、皮层和/或皮下层中的成纤维细胞分化成脂肪细胞、炎症和它们的组合，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的e1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或e33-36中任一项所述的药物组合物。38.如e37所述的方法,其中e1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或e33-36中任一项所述的药物组合物被局部给予受试者。39.一种治疗有需要的受试者的与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的e1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或e33-36中任一项所述的药物组合物。40.如e39所述的方法,其中所述疾病或病症为痤疮、皮脂溢、皮脂腺增生、脂溢性角化病、光化性角化病、皮脂腺腺瘤、皮脂腺囊肿、皮脂腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、肥大型酒糟鼻、bhd综合征中的纤维毛囊瘤或它们的组合。41.如e39或40所述的方法，其中所述疾病或病症为痤疮。42.如e39-41中任一项所述的方法，其中e1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或e33-36中任一项所述的药物组合物被局部给予受试者。43.如e39-42中任一项所述的方法，其进一步包括用一种或多种额外的有效治疗与异常皮脂细胞和/或角质形成细胞活性相关的疾病或病症的疗法治疗所述受试者。44.如e39-42中任一项所述的方法，其进一步包括向所述受试者给予治疗有效量的抗生素(例如，克林霉素、红霉素、甲硝哒唑、磺胺醋酰或多西环素和米诺环素等四环素)或类维生素a(例如，阿达帕林、异维a酸、维生素a、他扎罗汀或维a酸)以治疗痤疮和/或炎症。45.一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝病(例如，非酒精性脂肪肝(nash))的方法,所述方法包括向受试者给予治疗有效量的e1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或e33-36中任一项所述的药物组合物。46.如e45所述的方法，其进一步包括向所述受试者给予一种或多种额外的治疗有效量的药物以治疗非酒精性脂肪性肝病。47.如e45或e46所述的方法，其中所述一种或多种额外的药物选自血管紧张素ii受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶b抑制剂、ccr2趋化因子拮抗剂、ccr5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇溶解剂、二酰基甘油o-酰基转移酶1(dgat1)抑制剂、二肽基肽酶iv(dppiv)抑制剂、法尼醇x受体(fxr)激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素样肽1(glpl)激动剂、谷胱甘肽前体、丙型肝炎病毒ns3蛋白酶抑制剂、hmgcoa还原酶抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hsdl)抑制剂、il-ιβ拮抗剂、il-6拮抗剂、il-10激动剂、il-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、瘦素类似物、5-脂肪氧合酶抑制剂、lpl基因刺激剂、赖氨酸氧化酶同系物2(loxl2)抑制剂、pde3抑制剂、pde4抑制剂、磷酸脂酶c(plc)抑制剂、ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、rho相关蛋白激酶2(rock2)抑制剂、葡萄糖钠转运蛋白-2(sglt2)抑制剂、硬脂酰辅酶a去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(tnf-α)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体和它们的组合。48.如e46-47中任一项所述的方法，所述一种或多种额外的药物选自乙酰水杨酸、阿利泼金、3β-花生酰氨基-7α,12α-二-羟基-5β-胆甾烷-24-酸、阿托伐他汀、blx-1002、塞尼韦洛、7-((2r,4ar,5r,7ar)-2-((3s)-1,1-二氟-3-甲基戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊(b)吡喃-5-基)庚酸、考来维仑、恩利卡生、依那普利、gft-505、gr-md-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、imm-124e、kd-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、mgl-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg化伊洛白介素、吡格列酮、px-102、依碳酸瑞格列净、shp-626、索利霉素、泰鲁司特、trx-318、熊去氧胆酸、vby-376和它们的组合。49.一种治疗有需要的受试者的肥胖和/或糖尿病的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的e1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或e33-36中任一项所述的药物组合物。50.如e49所述的方法，其进一步包括向所述受试者给予一种或多种额外的有效量的药物以治疗肥胖和/或糖尿病。51.如e50所述的方法，其中所述一种或多种额外的药物选自血管紧张素ii受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、组织蛋白酶b抑制剂、ccr2趋化因子拮抗剂、ccr5趋化因子拮抗剂、氯离子通道刺激剂、胆固醇溶解剂、二酰基甘油o-酰基转移酶1(dgat1)抑制剂、二肽基肽酶iv(dppiv)抑制剂、法尼醇x受体(fxr)激动剂、半乳凝素-3抑制剂、胰高血糖素样肽1(glpl)激动剂、谷胱甘肽前体、丙型肝炎病毒ns3蛋白酶抑制剂、hmgcoa还原酶抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hsdl)抑制剂、il-ιβ拮抗剂、il-6拮抗剂、il-10激动剂、il-17拮抗剂、回肠胆汁酸钠协同转运蛋白抑制剂、瘦素类似物、5-脂肪氧合酶抑制剂、lpl基因刺激剂、赖氨酸氧化酶同系物2(loxl2)抑制剂、pde3抑制剂、pde4抑制剂、磷酸脂酶c(plc)抑制剂、ppar-α激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、rho相关蛋白激酶2(rock2)抑制剂、葡萄糖钠转运蛋白-2(sglt2)抑制剂、硬脂酰辅酶a去饱和酶-1抑制剂、甲状腺激素受体β激动剂、肿瘤坏死因子α(tnf-α)配体抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、转谷氨酰胺酶抑制剂前体或它们的组合。52.如e50-51中任一项所述的方法，其中所述一种或多种额外的药物选自乙酰水杨酸、阿利泼金、3β-花生酰氨基-7α,12α-二-羟基-5β-胆甾烷-24-酸、阿托伐他汀、blx-1002、塞尼韦洛、7-((2r,4ar,5r,7ar)-2-((3s)-1,1-二氟-3-甲基戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊(b)吡喃-5-基)庚酸、考来维仑、恩利卡生、依那普利、gft-505、gr-md-02、氢氯噻嗪、二十碳五烯酸乙酯(乙基二十碳五烯酸)、imm-124e、kd-025、利拉利汀、利拉鲁肽、巯乙胺、mgl-3196、奥贝胆酸、奥利索西、peg化伊洛白介素、吡格列酮、px-102、依碳酸瑞格列净、shp-626、索利霉素、泰鲁司特、trx-318、熊去氧胆酸、vby-376和它们的组合。定义应当理解，对于所有部分及其组合，维持适当的化合价。还应当理解，本申请的可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识符的另一个具体实施方案相同或不同。适合于结构式i的化合物(例如，结构式i-1、结构式ia、结构式ib、结构式ic、结构式ii-1至结构式ii-3或结构式iii-1至结构式iii-6)中的r1、r2和r3的基团都是经独立选择的。可以将本发明描述的实施例进行组合。这样的组合是预期的并且在本发明的范围内。例如，预期的是，针对r1、r2和r3中任一个的实施方案可与针对r1、r2和r3中任意另一个基团所定义的实施方案组合。符号无论是用作键还是显示为垂直于(或以其它方式相交于)键，都表示所显示的部分与分子其余部分连接的点。如本申请所用，术语“本公开的螺内酯化合物”是指本申请所述的结构式i(例如，结构式i-1、结构式ia、结构式ib、结构式ic、结构式ii-1至结构式ii-3或结构式iii-1至结构式iii-6)的化合物中的任一个、其同位素标记的化合物、其可能的立体异构体(包括非对映异构体，对映异构体和外消旋混合物)、其互变异构体、其构象异构体和/或其药学上可接受的盐(例如，酸加成盐例如hcl盐或碱加成盐例如na盐)。本公开的螺内酯化合物的水合物和溶剂化物被认为是本公开的组合物，其中所述化合物分别与水或溶剂缔合。如本申请所用，短语化合物的“给药”、“给予”化合物或这些短语的其他变化形式是指向需要治疗的个体提供化合物或该化合物的前药。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有一个至十二个碳原子的直链或支链的脂肪族烃(即c1-12烷基)或指定碳原子数的直链或支链的脂肪族烃(即，c1烷基例如甲基、c2烷基例如乙基、c3烷基例如丙基或异丙基等)。在一个实施方案中，所述烷基基团是直链c1-10烷基基团。在另一个实施方案中，所述烷基基团是支链c3-10烷基基团。在另一个实施方案中，所述烷基基团是直链c1-6烷基基团。在另一个实施方案中，所述烷基基团是支链c3-6烷基基团。在另一个实施方案中，所述烷基基团是直链c1-4烷基基团。在另一个实施方案中，所述烷基基团是支链c3-4烷基基团。在另一个实施方案中，所述烷基基团是直链或支链c3-4烷基基团。非限制性示例性c1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。非限制性示例性c1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烷基”，是指上述定义的烷基为未被取代或被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基取代的，所述取代基各自独立地选自例如，卤素(例如，f)、氧代、硝基、氰基、ora、co2ra、oco2ra、oso2nrbrc、so3ra、oso3ra、os(o)nre、nrbrc、c(＝o)nrbrc、oc(＝o)nrbrc、so2nrbrc、oc(＝o)rd、c(＝o)rd、s(o)nre、c(＝nrf)nrbrc、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基各自进一步任选地被1-5个rg取代，其中n为0、1或2，并且ra、rb、rc、rd、re、rf和rg如本申请中所定义。在一个实施方案中，任选取代的烷基被三个取代基取代，例如三个氟。在一个实施方案中，任选取代的烷基被一个取代基取代。在一个实施方案中，任选取代的烷基被两个取代基取代。如本申请所用，ra、rd和re的每一个在每次出现时独立地选自氢、c1–10烷基、c1–10卤代烷基、c2–10烯基、c2–10炔基、c3–10环烷基、3–14元杂环基、c6–14芳基和5–14元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个rg基团取代。如本申请所用，rb、rc和rf中的每一个在每次出现时独立地选自氢、硝基、氰基、oraa、co2raa、so3raa、nrbbrcc、c(＝o)nrbbrcc、so2nrbbrcc、oc(＝o)rdd、c(＝o)rdd、s(o)nree、c(＝nrff)nrbbrcc、c1–10烷基、c1–10卤代烷基、c2–10烯基、c2–10炔基、c3–10环烷基、3–14元杂环基、c6–14芳基和5–14元杂芳基，或者rb和rc，或者rf与rb和rc中的一个一起形成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个rg基团取代，其中n为0、1或2，并且raa、rbb、rcc、rdd、ree和rff如本申请中所定义。在一些实施方案中，rb和rc中的至少一个选自氢、c1–10烷基、c1–10卤代烷基、c2–10烯基、c2–10炔基、c3–10环烷基、3–14元杂环基、c6–14芳基和5–14元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个rg基团取代。在一些实施方案中，rb和rc二者均独立地选自氢、c1–10烷基、c1–10卤代烷基、c2–10烯基、c2–10炔基、c3–10环烷基、3–14元杂环基、c6–14芳基和5–14元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个rg基团取代。如本申请所用，rg在每次出现时独立地选自卤素(例如，f)、硝基、氰基、oraa、co2raa、nrbbrcc、c(＝o)nrbbrcc、so2nrbbrcc、nrbb(so2nrbbrcc)、oso2nrbbrcc、nrbb(so3raa)、so3raa、oso3raa、nrbb(s(o)nree)、o(s(o)nree)、oc(＝o)rdd、oco2raa、nrbbco2raa、oc(＝o)nrbbrcc、nrbb(c(＝o)rdd)、c(＝o)rdd、s(o)nree、c(＝nrff)nrbbrcc、-nrhh-c(＝o)nrbbrcc、-nrhh-c(＝nrff)nrbbrcc、c1–6烷基、c1–6卤代烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、c3–10环烷基、c6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代，或者两个偕位rgg取代基可一起形成＝o或＝s、其中n为0、1或2，并且raa、rbb、rcc、rdd、ree、rff、rgg和rhh如本申请中所定义。如本申请所用，raa、rbb、rcc、rdd、ree、rff和rhh中的每一个在每次出现时独立地选自氢、c1–6烷基、c1–6卤代烷基、c2–6烯基、c2–6炔基、c3–6环烷基、4–6元杂环基、c6–10芳基和5–10元杂芳基，或者rbb和rcc、rff和rhh、rff与rbb和rcc中的一个，或者rhh与rbb和rcc中的一个一起形成4–6元杂环基或5–10元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代。如本申请所用，rgg在每次出现时独立地选自卤素(例如，f)、硝基、氰基、羟基、nh2、n(h)(c1–6烷基)、n(c1–6烷基)(c1–6烷基)、n(h)(c3–6环烷基)、n(c1–6烷基)(c3–6环烷基)、n(c3–6环烷基)(c3–6环烷基)、o-c1–6烷基、c1–6烷基、c1–6卤代烷基、o-c1–6卤代烷基、任选地被1-5个独立选自卤素、c1-4烷基和c3–6环烷基的取代基取代的c3–6环烷基、任选地被1-5个独立选自卤素、c1-4烷基和c3–6环烷基的取代基取代的o-c3–6环烷基、任选地被1-3个独立选自卤素、氧代、c1-4烷基和c3–6环烷基的取代基取代的4–6元杂环基、任选地被1-5个独立选自卤素、氰基、c1-4烷基和c3–6环烷基的取代基取代的c6–10芳基和任选地被1-5个独立选自卤素、氰基、c1-4烷基和c3–6环烷基的取代基取代的5–10元杂芳基、或者两个偕位rgg取代基可一起形成＝o或＝s。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指饱和的和部分不饱和的(含有一个或两个双键)环状脂肪族烃，其含有1-3个环，每个环具有3-12碳原子(即，c3-12环烷基)或具有指定碳数。在一个实施方案中，所述环烷基具有两个环。在一个实施方案中，所述环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，所述环烷基为c3-8环烷基。在另一个实施方案中，所述环烷基为c3-6环烷基。非限制性的示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷基、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷基”是指如上定义的环烷基为未取代的或被一个或多个(例如，一个、两个或三个)各自独立地选自例如以下的取代基取代的：卤素(例如，f)、氧代、硝基、氰基、ora、co2ra、oco2ra、oso2nrbrc、so3ra、oso3ra、os(o)nre、nrbrc、c(＝o)nrbrc、oc(＝o)nrbrc、so2nrbrc、oc(＝o)rd、c(＝o)rd、s(o)nre、c(＝nrf)nrbrc、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基各自进一步任选地被1-5个rg取代，其中n为0、1或2，和ra、rb、rc、rd、re、rf和rg如本申请中所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的环烷基被三个取代基取代。在一个实施方案中，所述任选取代的环烷基被二个取代基取代。在另一个实施方案中，所述任选取代的环烷基被一个取代基取代。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指包含一个、两个或三个碳-碳双键的如上定义的烷基基团。在一个实施方案中，所述烯基为c2-6烯基基团。在另一个实施方案中，所述烯基为c2-4烯基基团。非限制性的示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烯基”是指如上定义的烯基为未取代的或被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代的，所述取代基各自独立地选自例如，卤素(例如，f)、氧代、硝基、氰基、ora、co2ra、oco2ra、oso2nrbrc、so3ra、oso3ra、os(o)nre、nrbrc、c(＝o)nrbrc、oc(＝o)nrbrc、so2nrbrc、oc(＝o)rd、c(＝o)rd、s(o)nre、c(＝nrf)nrbrc、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基各自进一步任选地被1-5个rg取代，其中n为0、1或2和ra、rb、rc、rd、re、rf和rg如本申请中所定义。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键的如上定义的烷基基团。在一个实施方案中，所述炔基具有1个碳-碳叁键。在一个实施方案中，所述炔基为c2-6炔基基团。在另一个实施方案中，所述炔基为c2-4炔基基团。非限制性的示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的炔基”是指如上定义的炔基为未取代的或被一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代的，所述取代基各自独立地选自例如卤素(例如，f)、氧代、硝基、氰基、ora、co2ra、oco2ra、oso2nrbrc、so3ra、oso3ra、os(o)nre、nrbrc、c(＝o)nrbrc、oc(＝o)nrbrc、so2nrbrc、oc(＝o)rd、c(＝o)rd、s(o)nre、c(＝nrf)nrbrc、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基各自进一步任选地被1-5个rg取代，其中n为0、1或2、并且ra、rb、rc、rd、re、rf和rg如本申请中所定义。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选的实施方案中，所述卤代烷基为被1、2或3个氟原子取代的烷基。在一个实施方案中，所述卤代烷基为c1-10卤代烷基。在一个实施方案中，所述卤代烷基为c1-6卤代烷基。在一个实施方案中，所述卤代烷基为c1-4卤代烷基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的任选取代的烷基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指式ora1的基团,其中ra1为烷基。如本申请所用，术语“任选取代的烷氧基”是指式ora1的基团，其中ra1为任选取代的烷基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷氧基”是指式ora1的基团,其中ra1为环烷基。如本申请所用，术语“任选取代的环烷氧基”是指式ora1的基团，其中ra1为任选取代的环烷基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6-14个碳原子的单环、二环或三环芳族环系(即，c6-14芳基)。在一个实施方案中，所述芳基为c6-12芳基。在一个实施方案中，所述芳基选自苯基和萘基。在一个实施方案中，所述芳基为萘基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的芳基”是指如上定义的芳基为未取代的或被1-5个取代基取代的，所述取代基各自独立地选自例如，卤素(例如，f)、硝基、氰基、ora、co2ra、oco2ra、oso2nrbrc、so3ra、oso3ra、os(o)nre、nrbrc、c(＝o)nrbrc、oc(＝o)nrbrc、so2nrbrc、oc(＝o)rd、c(＝o)rd、s(o)nre、c(＝nrf)nrbrc、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基各自进一步任选地被1-5个rg取代，其中n为0、1或2，并且ra、rb、rc、rd、re、rf和rg如本申请中所定义；或所述取代基中的两个一起形成与芳基稠合的任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环。如本申请所用，术语“杂芳基”或“杂芳烃”是指具有5-14个环原子(即，5-至14-元杂芳基)和1、2、3或4个独立选自氧，氮和硫杂原子的单环、二环或三环芳族环系。在一个实施方案中，所述杂芳基具有3个杂原子，例如，3个氮原子。在另一个实施方案中，所述杂芳基具有2个杂原子，例如，2个氮原子、1个氮原子和1个氧原子、或者1个氮原子和1个硫原子。在另一个实施方案中，所述杂芳基具有1个杂原子，例如，1个氮原子。在一个实施方案中，所述杂芳基有5个环原子，例如吡唑基。在另一个实施方案中，所述杂芳基有6个环原子，例如，吡啶基。非限制性的示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫吨基、2h-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻唑基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一个实施方案中，所述杂芳基选自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基),呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基),吡咯基(例如，lh-吡咯-2-基和lh-吡咯-3-基),咪唑基(例如，2h-咪唑-2-基和2h-咪唑-4-基),吡唑基(例如，lh-吡唑-3-基,1h-吡唑-4-基和lh-吡唑-5-基),吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基),嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基),噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基),异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基),噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)。在一个实施方案中，所述杂芳基为具有8-10个环原子的二环杂芳基，例如，具有1、2或3个氮环原子的二环杂芳基，例如喹啉基。如本申请所用，术语“杂芳基”还意在包括可能的n-氧化物。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂芳基”是指如上定义的杂芳基为未取代的或被一个或多个(例如，1、2、3、4或5)取代基取代的，所述取代基各自独立地选自例如，卤素(例如，f)、硝基、氰基、ora、co2ra、oco2ra、oso2nrbrc、so3ra、oso3ra、os(o)nre、nrbrc、c(＝o)nrbrc、oc(＝o)nrbrc、so2nrbrc、oc(＝o)rd、c(＝o)rd、s(o)nre、c(＝nrf)nrbrc、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基各自进一步任选地被1-5个rg取代，其中n为0、1或2，并且ra、rb、rc、rd、re、rf和rg如本申请中所定义；或所述取代基中的两个一起形成与杂芳基稠合的任选取代的环烷基或任选取代的杂环基环。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有一个、两个或三个环的饱和或部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)环状基团，其具有3-14个环(即3-14元杂环)和至少一个杂原子。每个杂原子独立地选自氧，硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子，该氮原子可被季铵化。术语“杂环基”意在包括环状脲基例如咪唑烷-2-酮、环状酰胺基例如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺和环状氨基甲酸酯基团例如噁唑烷-2-酮。在一个实施方案中，杂环基为包含一个环和一个或两个氧和/或氮原子的4-、5-、6-、7-或8-元环状基团。在一个实施方案中，杂环基是含有一个环和一个或两个氮原子的5-或6元环状基团。在一个实施方案中，杂环基是含有两个环和一个或两个氮原子的8-、9-、10-、11-或12元环状基团。杂环基可任选地通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂环基”是指上述定义的杂环基为未取代的或被一个或多个(例如，1、2、3、4或5)取代基取代的，所述取代基各自独立地选自例如，卤素(例如，f)、氧代、硝基、氰基、ora、co2ra、oco2ra、oso2nrbrc、so3ra、oso3ra、os(o)nre、nrbrc、c(＝o)nrbrc、oc(＝o)nrbrc、so2nrbrc、oc(＝o)rd、c(＝o)rd、s(o)nre、c(＝nrf)nrbrc、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基各自进一步任选地被1-5个rg取代，其中n为0、1或2，并且ra、rb、rc、rd、re、rf和rg如本申请中所定义；或所述取代基中的两个一起形成与杂环基稠合的任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环。取代可发生在任何可用的碳或氮原子上，并且可形成螺环。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷酰基”是指式c(＝o)-rd1的基团，其中rd1为烷基基团。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烷酰基”是指c(＝o)-rd1，其中rd1为任选取代的烷基。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷酰基”是指式c(＝o)rd1的基团，其中rd1为环烷基基团。如本申请所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷酰基”是指c(＝o)rd1，其中rd1为任选取代的环烷基基团。如本申请所用，术语“盐”既包括内盐也包括外盐。在一些实施方案中，所述盐为内盐，即两性离子结构。在一些实施方案中，所述盐是外盐。在一些实施方案中，所述外盐是具有合适的平衡离子的药学上可接受的盐。用于药物用途的合适的平衡离子是本领域已知的。如本申请所用，术语“治疗”、“进行治疗”、“发生治疗”等是指消除、减少或改善疾病或病症及其相关症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除与其相关的疾病、病症或症状。如本申请所用，术语“治疗”、“进行治疗”、“发生治疗”等可包括“预防性治疗”，其是指降低受试者疾病或病症再发展的可能性或降低先前已得到控制的疾病或病症复发的可能性，所述受试者没有疾病或病症，但其具有疾病或病症再发展或复发的风险或者易于发生这种情况。术语“治疗”和同义词考虑向需要治疗的受试者施用本文所述的治疗有效量的化合物。术语“发生抑制”、“进行抑制”、“抑制”或“抑制剂”是指化合物减少、减慢、停止或阻止特定生物学过程的活性的能力(例如，细胞中acc酶相对于载体的活性)。本申请所用的术语“受试者”(在本申请中或可称为“患者”)是指已经成为治疗、观察或实验对象的动物，优选地为哺乳动物，最优选地为人。实施例优选实施方案的各种起始原料，中间体和化合物可以适当地使用常规技术例如沉淀，过滤，结晶，蒸发，蒸馏和色谱法进行分离和纯化。这些化合物的表征可以使用常规方法进行，例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱分析。在核磁共振波谱中，如果精细分裂不能完全分解，一些信号可能被表征为单重态。下文更详细地描述了合成本申请所述产物的步骤的示例性实施方案。实施例1.合成1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮化合物a4(7-异丙基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-鎓氯化物(31mg,0.106mmole)，其是按照与文献(参见yamatom.等人，“抑制组胺释放的螺环[异色满哌啶]类似物的合成及构效关系,”药物化学期刊.24:194-198(1981))中报道的那些操作类似的操作从化合物a1和a2制备的、4,8-二甲氧基-2-萘甲酸(26mg,0.107mmole),diea(45ul,0.265mmole)和hatu(47mg,0.125mmole)在dmf(0.75ml)中混合并在室温放置4小时。将反应混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释并用0.1nhcl(2x),饱和nahco3(2x)和盐水洗涤。蒸发有机溶剂后，将所得粗产物在tlc上色谱分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:10)洗脱。收集产品区段并用乙酸乙酯洗涤得到实施例1，真空干燥后其为白色粉末(45mg).nmr(cdcl3)δ:7.99(d,1h)；7.89(s,1h)；7.84(d,1h)；7.45(m,2h)；7.19(d,1h)；6.91(s,1h)；6.90(d,1h)；4.4-4.6(br,1h)；4.04(s,3h)；4.00(s,3h)；3.45-3.9(br,2h)；3.06(s,2h)；2.98(pent,1h)；1.55-2.15(br,4h)；1.29(d,6h)。实施例2.合成1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮按照与实施例1中所述类似的操作制备实施例2，使用7-异丙基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-鎓氯化物和4,8-二甲氧基喹啉-2-羧酸。将制备型tlc用meoh/乙酸乙酯(1:10)洗脱。nmr(cdcl3)δ:7.99(d,1h)；7.80(d,1h)；7.50(t,1h)；7.45(dd,1h)；7.20(d,1h)；7.19(s,1h)；7.11(d,1h)；4.56(brd,1h)；4.15(br,1h)；4.12(s,3h)；4.06(s,3h)；3.69(brt,1h)；3.48(brt,1h)；3.08(s,2h)；2.98(pent,1h)；2.11-2.14(m,2h)；1.97-2.00(m,2h)；1.29(d,6h).实施例3.合成1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-乙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮按照与实施例1中所述类似的操作制备实施例3，使用7-乙基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-鎓氯化物和4,8-二甲氧基-2-萘甲酸。将制备型tlc用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1)洗脱。nmr(cdcl3)δ:7.96(brs,1h)；7.89(brs,1h)；7.84(d,1h)；7.46(d,1h)；7.42(t,1h)；7.18(d,1h)；6.91(s,1h)；6.905(d,1h)；4.4-4.7(br,1h)；4.04(s,3h)；4.01(s,3h)；3.45-3.95(br,2h)；3.06(s,2h)；2.71(q,2h)；1.5-2.2(br,4h)；1.28(t,3h)。实施例4.合成1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-乙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮按照与实施例1中所述类似的操作制备实施例4，使用7-乙基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-鎓氯化物和4,8-二甲氧基喹啉-2-羧酸。将制备型tlc用meoh/乙酸乙酯/(1:10)洗脱。nmr(cdcl3)δ:7.96(brs,1h)；7.80(d,1h)；7.51(t,1h)；7.42(dd,1h)；7.20(d,1h)；7.19(s,1h)；7.11(d,1h)；4.55-4.58(m,1h)；4.05-4.15(m,1h)；4.12(s,3h)；4.06(s,3h)；3.68(m,1h)；3.48(m,1h)；3.08(s,2h)；2.72(q,2h)；2.1-2.2(m,2h)；1.9-2.0(m,2h)；1.28(t,3h)。实施例5.合成1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮步骤1.7-硝基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯通过文献报道的方法(参见，例如，yamatom.等人，“抑制组胺释放的螺环[异色满哌啶]类似物的合成及构效关系”，药物化学期刊，24:194-198(1981))获得的螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮盐酸盐(25.3g)与h2so4(60ml)在0℃混合，然后在0℃以下加入kno3(12g)的h2so4(50ml)溶液。一个小时以后，将反应混合物倒入冰水中，通过添加na2co3将ph调整至10。将混合物用boc2o处理并用ea(200ml)萃取，分离ea相并蒸发，得到7-硝基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(20g)，其为浅黄色固体。步骤2.7-氨基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯将7-硝基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(20.3g)和pd/c(1g)在meoh(150ml)中的混合物用h2(50psi)处理3小时。过滤反应混合物并蒸发滤液得到7-氨基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(15g)，其为浅黄色固体。步骤3.7-碘-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯在50℃，向7-氨基-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(2.6g),nal(2.6g),i2(1.3g)和cul(0.5g)在乙腈(20ml)中的混合物中滴加叔丁腈(2.4g)。一小时之后，将反应混合物倒入na2s2o3溶液中并用mtbe(30ml)萃取，干燥有机相并使其通过硅胶垫，蒸发得到7-碘-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，其为浅黄色油状物(2.2g).nmr(cdcl3)δ:8.44(s,1h)；7.89(d,1h)；7.01(d,1h)；3.9(br,2h)；3.3(br,2h)；2.98(s,2h)；1.94(br,2h)；1.65(br,2h)；1.49(s,9h)。步骤4.制备化合物b5(7-碘-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-鎓氯化物)将7-碘-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(500mg)用4nhcl/二氧六环(5ml)处理几分钟。通过旋转蒸发除去过量的试剂和溶剂，并将残余物真空干燥，得到白色固体b5。分析型hplc表明起始物质完全消失，具有一个主要产物峰。该物质无需进一步纯化即可使用。步骤5.制备化合物b7(1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-碘螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮)按照与实施例1中相同的操作将7-碘-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-鎓氯化物(48mg,0.126mmole),4,8-二甲氧基-2-萘甲酸(31mg,1.07eq.)偶联。该粗产物无需纯化即可用于下一步骤。步骤6.制备实施例5将化合物b7,即1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-碘螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(～78mg,0.13mmol)与1-甲基-1h-吡唑-5-胺(15mg,1.07eq.),cs2co3(60mg,1.3eq.),brettphosepdg1甲基叔丁基醚加和物(aldrich,8mg,0.07eq.)在dmf(1.5ml)中混合，加热至90-100℃保持4小时。将反应混合物过滤，将蒸发后所得粗制产物加载在制备型tlc板(2块板)上并用meoh/乙酸乙酯(1:10)洗脱得到实施例5，干燥后其为白色粉末。nmr(cdcl3)δ:7.90(s,1h)；7.84(d,1h)；7.57(m,2h)；7.47(t,1h)；7.17(d,1h)；7.07(d,1h)；6.86(d,1h)；6.85(s,1h)；6.20(brs,1h):6.1(brs,1h)；4.51(m,1h)；4.0-4.1(br,1h)；4.07(s,3h)；4.05(s,3h)；3.6-3.9(br,2h)；3.85(s,3h)；3.02(s,2h),2.2(br,1h)；1.7-2.16(br,3h)。实施例6.合成1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮实施例6按照与实施例5相同的操作来制备，但将4,8-二甲氧基-2-萘甲酸替换为4,8-二甲氧基喹啉-2-羧酸。nmr(cdcl3)δ:7.80(d,1h)；7.5(m,3h)；7.19(s,1h)；7.12(s,1h)；7.12(t,1h)；6.95(dd,1h)；6.11(d,1h)；5.74(br,1h)；4.52-4.59(m,1h)；4.05-4.15(m,1h)；4.12(s,3h)；4.04(s,3h)；3.77(s,3h)；3.60-3.72(m,1h)；3.39-3.50(m,1h)；3.04(s,2h)；1.9-2.15(m,4h)。实施例7.合成7-异丙基-1’-(2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮使用与实施例1相同的操作制备实施例7，用2-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸代替4,8-二甲氧基-2-萘甲酸。nmr(cdc13)δ:8.00(s,1h)；7.52(s,1h)；7.46(d,1h)；7.44(d,1h)；7.24(d,1h)；7.20(d,1h)；4.52(br,1h)；3.7(br,1h)；3.5(br,2h)；3.05(s,2h)；2.99(hep,1h)；2.54(s,3h)；1.6-2.2(br,4h)；1.28(d,6h)。实施例8.合成1’-(1h-吲唑-5-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮使用与实施例相同的操作制备实施例8，用1h-吲唑-5-羧酸代替4,8-二甲氧基-2-萘甲酸。nmr(cdcl3)δ:8.13(s,1h)；7.99(s,1h)；7.88(s,1h)；7.5(d,1h)；7.48(d,1h)；7.45(d,1h)；7.19(d,1h)；4.55(br,1h)；3.4-3.7(br,3h)；3.04(s,2h)；2.99(hept,1h)；1.9-2.1(br,2h)；1.7-1.8(br,2h)；1.29(d,6h)。实施例9.合成7-异丙基-1’-(1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮使用与实施例1相同的操作制备实施例9，用1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羧酸代替4,8-二甲氧基-2-萘甲酸。nmr(cdcl3)δ:9.89(s,1h)；8.54(d,1h)；8.02(s,1h)；7.76(d,1h)；7.47(d,1h)；7.21(d,1h)；7.20(dd,1h)；6.99(s,1h)；4.59(br,2h)；3.4-4.0(br,2h)；3.08(s,2h)；3.00(hept,1h)；2.16(br,2h)；1.83(br,2h)；1.30(d,6h)。实施例10.合成l’-(1h-吲唑-6-羰基)-7-异丙基螺-[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮使用与实施例1相同的操作制备实施例10，用1h-吲唑-6-羧酸代替4,8-二甲氧基-2-萘甲酸。nmr(cdcl3)δ:10.76(s,1h)；8.13(s,1h)；7.99(s,1h)；7.80(d,1h)；7.62(s,1h)；7.45(d,1h)；7.20(d,1h)；7.19(d,1h)；4.6(br,1h)；3.64(br,2h)；3.46(br,1h)；3.03(s,2h)；3.0(hept,1h)；1.6-2.2(m,4h)；1.29(d,6h)。实施例11.合成7-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮使用与实施例1相同的操作制备实施例11，用6-甲氧基喹啉-3-羧酸代替4,8-二甲氧基-2-萘甲酸。nmr(cdcl3)δ:8.81(s,1h)；8.15(s,1h)；8.03(d,1h)；7.99(s,1h)；7.46(d,1h)；7.45(d,1h)；7.20(d,1h)；7.10(s,1h)；4.6(br,1h)；3.98(s,3h)；3.7(br,2h)；3.5(br,1h)；3.05(s,2h)；2.99(hept,1h)；1.6-2.2(br,4h)；1.30(d,6h)。实施例12.合成1’-(2-乙基-1h-苯并[d]咪唑-6-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮使用与实施例1相同的操作制备实施例12，用2-乙基-1h-苯并[d]咪唑-6-羧酸代替4,8-二甲氧基-2-萘甲酸。nmr(cdc13)δ:7.99(s,1h)；7.55(br,1h)；7.48(br,1h)；7.46(d,1h)；7.24(d,1h)；7.19(d,1h)；4.55(br,1h)；3.7(br,1h)；3.5(br,2h)；3.04(s,2h)；2.99(hept,1h)；2.90(q,2h)；1.6-2.18(br,4h)；1.42(t,3h)；1.27(d,6h)。实施例13.合成7-异丙基-l’-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮使用与实施例1相同的操作制备实施例13，用3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-羧酸代替4,8-二甲氧基-2-萘甲酸。nmr(cdc13)δ:9.19(s,1h)；8.0(s,1h)；7.45(d,1h)；7.05-7.2(m,4h)；4.53(br,1h)；3.58(br,3h)；3.46(s,3h)；3.06(s,2h)；2.99(hept,1h)；2.02(br,2h)；1.72(br,2h)；1.3(d,6h)。实施例14.合成5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯步骤1.制备7-(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯向密封管中加入在溶剂(甲苯/水/甲醇:10ml/lml/3ml)混合物中的7-碘-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯(2.2g,4.96mmol),5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸(2.0g,11mmol),nahco3(2.2g,26mmol),pd(pph3)4(50mg)。将其在90℃加热2小时。蒸发溶剂后，将残余物通过硅胶柱来纯化，得到7-(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-1’-羧酸叔丁酯，其为白色固体。nmr(cdc13)δ:9.26(s,1h)；9.07(s,1h)；8.55(d,1h)；8.42(s,1h)；7.86(d,1h)；7.42(d,1h)；4.03(s,3h)；3.85-3.98(br,2h)；3.3-3.44(br,2h)；3.11(s,2h)；1.95-2.04(br,2h)；1.65-1.76(br,2h)；1.44(s,9h)。步骤2.5-(1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯盐酸盐将7-(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-l’-羧酸叔丁酯(1.7g)溶解在乙酸乙酯(15ml)中并在室温用4nhc1的ea溶液(10ml)处理几分钟。蒸发反应混合物的溶剂得到5-(1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯盐酸盐，其为黄色固体(1.6g)。步骤3.5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯在室温下，向4,8-二甲氧基喹啉-2-羧酸(0.233g)的dcm(10ml)溶液中加入草酰氯(1ml,过量)，将所得溶液搅拌2小时。蒸发溶剂和过量试剂，得到相应地酰氯，其为固体。将上述固体转移到在0℃冷却的5-(1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯盐酸盐(0.4g),三乙胺(2ml)的dcm(10ml)混合物中。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入冰水。将水层用dcm(15ml)萃取，并将合并的有机相用mgso4干燥。蒸发溶剂后的粗产物通过柱纯化进行纯化，得到5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯，其为灰白色固体。nmr(cdc13)δ:9.23(s,1h)；9.03(s,1h)；8.52(s,1h)；8.38(s,1h)；7.85(d,1h)；7.75(d,1h)；7.4-7.5(m,2h)；7.16(s,1h)；7.06(d,1h)；4.58(br,1h)；4.18(br,1h)；4.1(s,3h)；4.05(s,3h)；4.02(s,3h)；3.66(br,1h)；3.45(br,1h)；3.16(s,2h)；1.9-2.2(br,4h)。实施例15.合成5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸将naoh溶液(2m,0.5ml)加入到5-(l’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯(91mg)的meoh(5ml)悬浮液中。当所有固体都溶解时，将混合物加热至50℃保持30分钟。hplc证实起始原料完全转化。将反应混合物用浓hcl(35％，0.15ml)中和，并蒸发至干。将残余物再次用4nhc1/ea溶液(2ml)处理5分钟。将该混合物减压蒸发至干。残余物用meoh/ea(1：1)溶解。过滤除去白色固体。蒸发溶剂并从乙腈/水中冻干，得到5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸，其为白色蓬松固体。nmr(dmso-d6)δ:9.21(d,1h)；9.12(d,1h)；8.56(t,1h)；8.28(d,1h)；8.14(dd,1h)；7.76(d,1h)；7.63(t,1h)；7.62(d,1h)；7.41(s,1h)；7.40(d,1h)；4.28(br,1h)；4.17(s,3h)；4.02(s,3h)；3.3-3.6(br,3h)；3.30(s,2h)；1.8-2.1(br,4h)。实施例16.合成5-(l’-(4,8-二甲氧基-喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸1-((乙氧基羰基)氧基)乙酯将5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸(22mg),碳酸1-氯乙基乙酯(30ul),cs2co3(126mg)和ki(50mg)于丙酮(0.8ml)中的悬浮液加热至55℃，保持40小时。通过制备型tlc(1:20meoh:ea)纯化粗产物，得到5-(l’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸1-((乙氧基羰基)氧基)乙酯，其冻干后为蓬松固体。nmr(cdcl3)δ:9.27(s,1h)；9.07(s,1h)；8.53(s,1h)；8.40(s,1h)；7.86(dd,1h)；7.81(d,1h)；7.50(t,1h)；7.47(d,1h)；7.21(s,1h)；7.11(d,1h)；7.10(q,1h)；4.6(br,1h)；4.29(q,2h)；4.2(br,1h)；4.12(s,3h)；4.05(s,3h)；3.7(br,1h)；3.5(br,1h)；3.21(s,2h)；1.9-2.2(m,4h)；1.74(d,3h)；1.36(t,3h)。实施例17.合成5-(l’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯将5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸(31mg),1-碘-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(75μl),cs2co3(136mg)于丙酮(1.0ml)中的悬浮液加热至55℃，保持18小时。通过制备型tlc(1:10meoh:ea)纯化粗产物得到5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯，其冻干后为蓬松固体。nmr(cdcl3)δ:9.28(d,1h)；9.06(d,1h)；8.56(t,1h)；8.41(d,1h)；7.87(dd,1h)；7.80(d,1h)；7.49(t,1h)；7.46(d,1h)；7.21(s,1h)；7.10(d,1h)；4.6(br,1h)；4.60(t,2h)；4.2(br,1h)；4.12(s,3h)；4.06(s,3h)；3.91(t,2h)；3.7(m,7h)；3.54(t,2h)；3.48(br,1h)；3.39(s,3h)；3.21(s,2h)；1.9-2.2(m,4h)。实施例18.合成2-(2-甲氧基乙氧基)乙基5-(l’-(4,8-二甲氧基-喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)吡啶-3-甲酸酯将5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸(28mg,0.05mmol),1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(68mg,0.37mmol),cs2co3(140mg,0.43mmol)；ki(40mg)在丙酮(0.8ml)中的悬浮液在55℃加热24小时。过滤出固体并蒸发滤液。将残余物溶解在dcm(约1ml)中并负载在制备型tlc板上，用meoh:ea(3:20)洗脱得到5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯，其为白色固体。nmr(cdcl3)δ:9.28(d,1h)；9.06(d,1h)；8.56(t,1h)；8.41(d,1h)；7.87(dd,1h)；7.80(d,1h)；7.49(t,1h)；7.46(d,1h)；7.21(s,1h)；7.10(d,1h)；4.6(br,1h)；4.60(t,2h)；4.2(br,1h)；4.12(s,3h)；4.06(s,3h)；3.91(t,2h)；3.74(t,2h)；3.5(br,1h)；3.61(t,2h)；3.48(br,1h)；3.41(s,3h)；3.20(s，2h)；1.9-2.2(m，4h)。实施例19.合成5-(l’-(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯实施例19的5-(1’-(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯是由5-(1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯盐酸盐和8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-羧酸按照与实施例14相同的方式制备的。nmr(cdcl3)δ:9.26(d,1h)；9.08(d,1h)；8.56(t,1h)；8.42(d,1h)；8.04(dd,1h)；7.88(dd,1h)；7.48(t,1h)；7.46(d,1h)；7.22(s,1h)；7.20(dd,1h)；4.67(br,1h)；4.5(br,1h)；4.12(s,3h)；4.03(s,3h)；3.79(m,1h)；3.5(m,1h)；3.2(s,2h)；3.09(m,1h)；1.9-2.2(m,4h)；1.12(br,2h)；0.83(br,2h)。实施例20.合成5-(1’-(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸实施例20的5-(1’-(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸是由5-(l’-(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯按照与实施例15相同的方式制备的。nmr(dmso-d6)δ:9.19(s,1h)；9.09(s,1h)；8.53(s,1h)；8.27(s,1h)；8.12(d,1h)；7.97(d,1h)；7.58(d,1h)；7.51(t,1h)；7.26(d,1h)；7.23(s,1h)；4.3(br,2h)；4.12(s,3h)；3.85(br,1h)；3.55(br,1h)；3.33(s,2h)；3.09(m,1h)；1.9(m,4h)；1.09(m,2h)；0.82(m,2h)。实施例21.合成5-(1’-(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1h-吲哚-6-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯实施例21的5-(1’-(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1h-吲哚-6-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯是由5-(1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯盐酸盐和1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1h-吲哚-6-羧酸按照与实施例14相同的方式制备的。nmr(cdc13)δ:9.24(s,1h)；9.04(s,1h)；8.54(s,1h)；8.40(s,1h)；7.85(d,1h)；7.42(d,1h)；7.22(s,1h)；6.82(s,1h)；6.50(s,1h)；4.02(s,3h)；3.90(s,3h)；3.6(br,4h)；3.23(br,1h)；3.14(s,2h)；2.42(s,3h)；1.6-2.1(br,4h)；1.0(m,4h)。实施例22.合成5-(1’-(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1h-吲哚-6-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸实施例22的5-(1’-(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1h-吲哚-6-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸是由5-(l’-(1-环丙基-4-甲氧基-3-甲基-1h-吲哚-6-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯按照与实施例15相同的方式制备的。nmr(dmso-d6)δ:9.15(s,1h)；9.07(s,1h)；8.50(s,1h)；8.23(s,1h)；8.07(d,1h)；7.52(d,1h)；7.12(s,1h)；6.98(s,1h)；6.49(s,1h)；3.9(br,1h)；3.81(s,3h)；3.68(br,1h)；3.6(br,1h)；3.4(br,1h)；3.3(br,1h)；3.25(s,2h)；2.3(s,3h)；1.8(br,4h),0.8-1.0(m,4h)。制剂实施例1.本公开的化合物可被配制成局部制剂，例如洗剂。示例性配方如下所示：制剂#1:(w/w％)水60％二乙二醇单乙醚31％甘油6％卡波姆9803％活性成分(实施例6)0.1％或0.05％制剂#2:(w/w％)生物实施例1.小鼠acc酶活性测定通过利用羧化酶结构域中的生物素化来纯化acc蛋白。使用co2吸入法对8-12周龄的雄性c57bl/6j小鼠(jackson实验室)进行安乐死，并将肝脏立即在干冰上冷冻。向100mg肝脏中加入1ml冰冷却的组织裂解缓冲液(20mmtris-hclph7.5,150mmnacl,1mmna2edta,1mmegta,1％triton,2.5mm焦磷酸钠,1mmβ-甘油磷酸盐,1mmna3vo4,1μg/ml亮肽素,1片蛋白酶抑制剂混合物(roche)/10ml裂解缓冲液)，然后在冰上用powergen125匀浆机(飞世尔科技)匀浆。在冰上孵育30分钟后，使组织裂解液通过带有181/2g针头的10ml注射器10次以剪切dna。然后在冰上搅拌的情况下，在10分钟内，通过向10ml肝脏裂解物中添加880mg硫酸铵粉末(sigma)，使所述裂解物经受17.5％–35％饱和硫酸铵沉淀。将样品在4℃以14,000rpm(eppendorf)离心10分钟，收集上清液，在冰上搅拌的情况下，在10分钟内，通过向10ml所述上清液中添加880mg硫酸铵粉末进行进一步沉淀。将样品在4℃以14,000rpm离心10分钟。丢弃上清液，并将沉淀物溶解在10ml样品缓冲液(100mmtris-hcl,ph7.5,1mmedta,0.1mmdtt,0.5mnacl和5％甘油)中。然后向样品中加入1ml的链球菌磁珠浆液(金斯瑞)，并在4℃旋转1小时。丢弃上清液，并将珠子用样品缓冲液洗涤3次。然后通过添加在样品缓冲液中制备的10ml2mm生物素(普洛麦格)来洗脱蛋白。然后通过使用slide-a-lyzertm透析盒10kmwco(赛默飞世尔科技公司)在4℃将洗脱液透析1小时，其中更换了3次200ml透析缓冲液(50mmhepes,ph7.5,0.1mmdtt,1.0mmedta和10％甘油)。然后，使用bca蛋白测定试剂盒(pierce)对总蛋白浓度进行定量。对于acc酶活性测定，将在dmso中一式两份制备的1μl系列稀释的化合物与8μl经透析的样品在37℃混合10分钟。将91μl的反应缓冲液(50mmhepesph7.5，10mmmgcl2，2.0mmdtt，0.5mm乙酰辅酶a，4.0mmatp，15mm13c-nahco3，0.75mg/mlbsa，0.5mm柠檬酸钠)加入管中，充分混合。在37℃孵育1小时后，将300μl冰冷却的淬灭缓冲液(乙腈：甲醇＝1：1，20μm氨磺丁脲作为内标)加入每个试管中，且充分混合以终止反应。将样品以14,000rpm离心10分钟(eppendorf)，并将上清液加载到lc-ms/ms上以定量丙二酰-13c-辅酶a(gao等人,色谱杂志b,生物医学和生命科学中的分析技术853,303-313(2007))。生物实施例2通过使用纯化的人acc1和acc2蛋白(bps生物科学)进行人acc酶活性测定。将acc1和acc2蛋白在24.5μl反应缓冲液(50mmhepesph7.5、10mmmgcl2、2.0mmdtt，4.0mmatp，15mm13c-nahco3、0.75mg/mlbsa，0.5mm柠檬酸钠)中稀释，acc1和acc2的终浓度分别为0.4μg/ml和0.48μg/ml。对于每个反应，一式两份或一式三份地在dmso中制备0.5μl系列稀释的化合物，并与上述24.5μl含acc蛋白的反应混合物在37℃混合10分钟。同时，新制备了25μl反应缓冲液+乙酰辅酶a(终浓度：5μm)，并将其加入上述25μl混合物中以引发反应。在37℃孵育1-2小时后，加入100μl冰冷却的含丙二酰13c3辅酶a的10％tca(终浓度：40nm，sigma-aldrich)以终止反应。为了进行lc-ms/ms分析，将300μl淬灭缓冲液(乙腈：甲醇＝1：1，20μm氨磺丁脲作为内标)加入每个试管中并充分混合。然后将样品以14,000rpm离心10分钟(eppendorf)，并将上清液加载到lc-ms/ms上以对丙二酰13c辅酶a进行定量(gao等人,色谱杂志b,生物医学和生命科学中的分析技术853,303-313(2007))。生物实施例3.通过lc-ms/ms对丙二酰辅酶a进行定量shimadzulc系统用于样品分析，该系统由系统控制器(shimadzucbm-20a)，自动进样器(shimadzusil-20a)，泵a和b(shimadzulc-20ad)，柱温箱(shimadzucto-20a)和分析柱(phenomenexgemini5μc1811a,100×2mm)组成。液相色谱仪(lc)以二元梯度模式运行,流速为200μl/min，其中使用流动相a(5mm醋酸铵和5mmdmba水溶液(1,3-二甲基丁基胺)和b(甲醇))。在absciexqtrap4000lc-ms/ms三重四极杆质谱仪(应用生物系统)上分析样品。在mrm分别在854.2/347.1和855.1/246.1跃迁之后，以正离子模式监测丙二酰胺辅酶a和丙二酰-13c-辅酶a。在3秒内，用50％h2o，25％mecn，25％丙酮和5mm乙酸铵将产物和内标物共洗脱到质谱仪上。使用analyst1.5.2软件对离子色谱图进行积分。将峰面积比与标准曲线进行比较，并计算丙二酰辅酶a的最终细胞浓度或丙二酰-13c辅酶a的生产率，以皮摩尔/毫克蛋白/分钟为单位。生物实施例4.acc抑制剂对人皮脂细胞中丙二酰辅酶a细胞水平的影响在37℃，在补充有5％co2的加湿水套培养箱(低温冰箱)中，使人皮脂细胞(celprogen)在生长介质(dmem，含有4.5g/l葡萄糖,0.584g/ll-谷氨酰胺(sigma),100个单位/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素(gibco),10％胎牛血清(gibco))中生长直至100％融合。将在152cm2细胞培养皿(康宁公司)中生长的细胞用0.25％胰蛋白酶-edta(gibco)进行胰蛋白酶处理，以800rpm离心10分钟(eppendorf)，然后重悬于4ml生长培养基中。向dmso中的1μl系列稀释化合物中加入99μl细胞(悬浮在生长介质中的约50万个细胞)并充分混合，然后在细胞培养箱中孵育30分钟。然后将细胞以800rpm离心10分钟，然后向每个孔中加入70μl10％的三氯乙酸以裂解细胞并沉淀蛋白质。通过lc-ms/ms对丙二酰辅酶a的细胞水平进行定量。生物实施例5.acc抑制剂对人皮脂细胞的脂肪生成的影响将人皮脂细胞(celprogen)在含有生长介质的胶原蛋白涂覆的96孔微量培养板(白色/透明底,康宁公司biocoat)中生长，直至100％融合。将培养介质更换为生长介质，并添加了100μm花生四烯酸(sigma)和10μm罗格列酮(tocris)，以及在dmso中制备的化合物(在生长介质中以1：1000稀释)。用化合物处理细胞96小时，其中在48小时后改变含有化合物的介质。处理完成后，用200μl磷酸盐缓冲盐水(pbs)洗涤细胞，然后加入100μl4％甲醛(sigma)进行固定，并在室温孵育1小时。然后将细胞用pbs洗涤3次。通过在37℃孵育1小时，将微量板用在pbs中制备的100μl尼罗红溶液(2mg/ml,1:400稀释)染色，然后用pbs洗涤3次。在激发光492nm和发射光595nm(tecanspectrofluorplus)读取荧光。通过dmso载体对照的百分比(％)计算化合物对皮脂细胞中的脂肪生成的影响。生物实施例6.acc抑制剂对人皮脂细胞和角质形成细胞的增殖的影响将人皮脂细胞(celprogen)和角质形成细胞(atcc)在含有生长介质的96孔微量培养板(康宁公司)中进行生长，直至约50％融合。将所述介质更换为混合有在dmso中连续稀释的化合物(1：1000稀释)的生长介质。处理24小时后，将介质更换为100μl无酚红的dmem，并使用mtt细胞增殖检测试剂盒(分子探针公司)对细胞数量进行定量。向每个孔中加入10μl12mmmtt储备溶液，并将微量板在37℃孵育4小时。然后，将100μlsds-hcl溶液添加到每个孔中，并使用移液管充分混合。将微量板在细胞培养箱中于37℃孵育4小时。再次使用移液管混合微量板，并在570nm读取吸光度(dynexmrxemagellanbiosciences)。通过dmso载体对照的百分比(％)计算化合物对人角质形成细胞的增殖的影响。生物实施例7.acc抑制剂对3t3-l1脂肪细胞的脂肪生成的影响将3t3-l1成纤维细胞(zen-bio)在含有生长介质的96孔微量培养板(康宁公司)中进行生长，直至约90-100％融合。将培养介质更换为分化介质(一种生长介质，补充有3-异丁基-1-甲基黄嘌呤500μm,地塞米松1μm,胰岛素10μg/ml和罗格列酮2μm)以及在dmso中制备的系列稀释化合物(1：1000稀释)。孵育2天后，将介质更换为维持介质(一种生长介质，补充有10μg/ml胰岛素)加上在dmso中制备的系列稀释化合物(1：1000稀释)，保持约1周，每2天更换一次介质。处理完成后，弃去培养介质，向每个孔中加入200μl0.01％sds，振摇1小时以裂解细胞。然后将细胞裂解物转移至400μl福尔奇溶液(氯仿：甲醇＝2：1)中并充分混合。在2,000rpm离心20分钟后，将200μl的下层有机相转移到装有10μl样品缓冲液(氯仿：曲拉通-100＝3：1)的板上。在氮气流下吹干样品，加入200μl甘油三酸酯(tg)定量试剂(赛默飞世尔科技公司)，混合，并在37℃孵育30分钟。通过读取在535nm处的吸光度(dynexmrxemagellanbiosciences)确定tg浓度，并根据标准曲线计算tg浓度。生物实施例8.用于人皮肤组织的ihc染色将福尔马林固定的、石蜡包埋的人皮肤组织载玻片(amsbio和普赛生物)在65℃烘烤30分钟，并通过如下方式进行脱蜡/水化处理：在二甲苯的三次洗液中孵育,每次5分钟；在100％乙醇的两次洗液中孵育，每次10分钟，在95％乙醇的两次洗液中孵育，每次10分钟，和最后在dh2o的两次洗液中孵育，每次5分钟。然后将载玻片在1倍抗原暴露液(载体实验室)中煮沸10分钟。在dh2o中洗涤后，将载玻片用兔igg同种型对照抗体或兔单克隆抗-acc(18μg/ml，1：50稀释，细胞发信号技术)在室温染色1小时或在4℃过夜染色。然后将切片用洗涤缓冲液洗涤3次，每次5分钟，用兔用啮齿动物hrp-聚合物(深圳邦健生物医疗)和dabquantochromagen和底物(赛默飞世尔科技公司)使其显深棕色，以揭示acc蛋白的表达。用苏木精(ricca化学)对载玻片进行复染色，脱水并通过使用vectamount(载体实验室)用盖玻片密封。照片是使用zeissprimostar和nikond800拍摄的。在上述对人体皮肤的研究中，人正常皮肤结构(包括表皮层、真皮层和皮下层)的ihc染色图像分析表明acc蛋白在皮脂腺中大量且特异性表达。这是关于acc蛋白在人类皮肤结构中的位置的第一份报告，它表明，将acc抑制剂递送至皮脂细胞(例如通过acc抑制剂的局部给药)会特异性抑制皮脂腺中的acc，从而提供了一种抑制脂质积累和与皮脂细胞中脂质过度产生有关的疾病的进展的有效方法。另一方面，人正常皮肤的ihc染色图像显示acc蛋白在人正常皮肤的角质形成细胞中没有大量表达。人原位鳞状细胞癌与邻近皮肤组织(包括皮脂腺)的免疫组织化学(ihc)染色的图像显示鳞状细胞癌中的肿瘤细胞，皮脂腺和表皮鳞状细胞被染色，具有同等的深棕色密度，这表明acc蛋白的大量表达。最后，在人脂溢性角化病的免疫组织化学(ihc)染色的图像中，在该疾病中明显存在角蛋白层，并且角蛋白层旁边的角质形成细胞被染成深色，这表明在角化病这样的皮肤病中，角质形成细胞中的acc蛋白大量表达。生物实施例9.仓鼠皮肤组织的油红o染色通过将洗剂涂施在耳朵上，使用载体或化合物(0.01,0.05和0.1％于载体中)对8-12周龄的雄性仓鼠进行处理(n＝4)，其中左耳施用载体，右耳施用化合物，每日一次(qd)，进行14天。在通过使用co2吸入进行安乐死后，将耳朵固定在o.c.t.compound上并以5μm冷冻切片(leicacm1900)。按照供应商(abcam)的说明，使用油红o试剂盒对载玻片进行染色。使用改良的梅尔氏苏木精(美国mastertechscientific)对载玻片进行复染色，并使用aqua-mount(lerner实验室)进行密封。使用imagej(nih)对脂滴染色面积进行定量。生物实施例10.小鼠和仓鼠中的体内pk/pd研究组织pk/pd。通过将洗剂施用在背部皮肤上，使用载体或化合物(于载体中0.01、0.05和0.1％)对8-12周龄的雄性c57bl/6小鼠进行处理(n＝5)。在处理后10、30、60、180、360和1440分钟，通过使用co2吸入将动物安乐死，并取皮肤以测量化合物和丙二酰辅酶a的水平。称取约100mg皮肤在200μl10％tca中匀浆，以14,000rpm离心10分钟。将上清液(10μl)加载至lc/ms，以对化合物和丙二酰辅酶a进行定量。标准pk。用在载体中制备的化合物6(5％dmso+10％solutol+85％pbs，ph＝7.4)处理经插管的雄性cd-1小鼠，剂量为1mg/kg静脉注射(iv)(5ml/kg)或5mg/kg口服给药(10ml/kg)。在给药后的0.083,0.25,0.5,1,2,4,8和24小时，收集血样(20μl)，并与60μl0.1m柠檬酸钠混合。使用乙腈提取后，通过lc-ms/ms对化合物6的血药浓度进行定量。使用6.4计算pk参数。生物实施例11.实施例14和15的化合物在小鼠中的pk研究用雄性c57小鼠进行了药代动力学研究。将化合物(实施例14和实施例15)分别配制成5％dmso+10％solutolhs15+85％盐水，并分别以1mpk的剂量静脉注射(5ml/kg)和10mpk的剂量口服灌胃(10ml/kg)。用lc-ms对不同时间点的血浆样品进行定量。报告的数据为三只小鼠的平均值。下面表1和2分别示出了在1mpk静脉注射和10mpkpo灌胃之后在雄性c57小鼠中实施例14的血浆浓度(ng/ml)和pk参数。也测量了实施例15的酸化合物的血浆浓度(ng/ml)并报告如下。表1.1mpk静脉注射后，雄性c57小鼠中实施例14的血浆浓度(ng/ml)和pk参数表2.以10mpk口服灌胃后，雄性c57小鼠中实施例14的血浆浓度(ng/ml)和pk参数下面的表3和表4分别示出了在雄性c57小鼠中，在以1mpk静脉注射和以10mpk口服灌胃之后，实施例15的血浆浓度(ng/ml)和pk参数。表3.以1mpk静脉注射后，雄性c57小鼠中实施例15的血浆浓度(ng/ml)和pk参数表4.以10mpk口服灌胃后，雄性c57小鼠中实施例15的血浆浓度(ng/ml)和pk参数生物实施例12.用acc抑制剂长期治疗可降低c57bl/6j小鼠的肝脏甘油三酸酯用载体(0.5％甲基纤维素或peg400)或实施例14(30mg/kg体重，在peg400中制备的给药溶液)和实施例20(20mg/kg体重，在0.5％甲基纤维素中制备的给药溶液)于上午约9:00通过口服灌胃处理9周龄左右的雄性c57bl/6j小鼠(杰克逊实验室)，每天一次，持续2周。实施例14和实施例20的浓度分别为15mg/ml和2mg/ml。实施例14和实施例20的剂量体积分别为每公斤体重2ml和每公斤体重10ml。处理14天后，在给药后2小时，在co2中对动物实施安乐死，将肝脏冷冻并置于干冰上。通过如下方法测量肝脏tg：用氯仿：甲醇2：1(v/v)提取脂质，然后用infinitytm甘油三酸酯试剂(赛默飞世尔科技公司)定量。图1所示的结果表明，实施例14和20均降低了c57bl/6j小鼠的肝脏tg。表5一些实施例的数据表5中的数据通过按照本申请中公开的方法和/或本领域已知的那些标准技术获得的。根据生物实施例1和2测量acc酶活性；根据生物实施例4测量皮脂细胞中的丙二酰辅酶a；根据生物实施例7测量对3t3-l1脂肪细胞的脂肪生成的影响；根据生物实施例5测量对皮脂细胞的脂肪生成的影响；根据生物实施例6测量对皮脂细胞的增殖的影响；根据生物实施例10测量小鼠pk；并且使用标准技术测量血浆蛋白结合(人或小鼠)。应当理解，旨在用于解释权利要求的是“具体实施方式”部分而不是“
发明内容”和“摘要”部分。
发明内容部分和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个示例性实施例但不是全部，因此，无意于以任何方式限制本发明和所附权利要求。上面已经借助功能性构件描述了本发明，这些功能性构件用于说明如何执行特定功能及其关系。为了描述的方便，在这里已经任意定义了这些功能性构件的边界。只要能够适当地执行了特定的功能及其关系，就可以定义其他边界。对于以上位概念描述的本发明的那些方面，所有单独的下位概念被单独地视为本发明的独立方面。如果本发明的方面被描述为“包含”特征，则实施方案也被认为涵盖“由….组成”或“基本上由….组成”的特征。前面对具体实施方式的描述如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术人员的知识而容易地修改和/或改编此类具体实施方式的各种应用，而无需过度实验，也不会脱离本发明的一般概念。因此，基于本文提出的教导和指导，这样的改编和修改意图在所公开的实施方案的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文中的措词或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。本发明的广度和范围不应由任何上述示例性实施方案限制，而应仅根据所附权利要求及其等同物来限定。本文描述的所有不同方面、实施方案和选项可以以任何和所有变体形式组合。本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，就如同每篇出版物，专利或专利申请被具体且单独地通过引用并入一样。如果本申请中某个术语的任何含义或定义与通过引用并入的文档中同一术语的任何含义或定义冲突，则以本申请中赋予给该术语的含义或定义为准。当前第1页1 2 3