本发明涉及使用来自龙血巴豆(c.lechleri)的原花青素聚合物组合物，例如crofelemer，预防、改善和/或治疗胆汁酸腹泻或与短肠综合征(sbs)或胆囊切除相关的分泌性腹泻的方法。
背景技术：
胆汁酸腹泻
胆汁酸由胆固醇在肝脏中合成，并以缀合形式转运入胆管。然后它们积聚并储存在胆囊中，其中它们在进食刺激的胆囊收缩后流入十二指肠。递送入肠腔后，绝大多数被回肠远端吸收到门脉循环中并返回肝脏。肝细胞的特定转运系统吸收胆汁酸，然后它们又被分泌到胆汁中。该再循环过程称为肠肝循环。在此再循环过程中，大多数胆汁酸被回肠吸收。通常少于10％的肠道胆汁酸会逃脱重吸收并在粪便中消除。(pattni等人,britishmedicalbulletin,第92卷,第1期,2009年12月1日,第79–93页)。
当大量胆汁酸进入大肠时，它们会刺激结肠中的水分泌和肠蠕动，从而引起慢性腹泻的症状，称为胆汁酸腹泻或胆汁酸吸收不良。胆汁酸腹泻可继发于胃肠道疾病或可能是与胆汁酸过多产生或胆汁吸收不良有关的原发性疾病。基于目前对该病的了解，胆汁酸腹泻可分为三类。1型涉及回肠切除或回肠炎症(例如克罗恩病)继发的胆汁酸吸收不良。2型是主要形式，并且涉及特发性胆汁酸吸收不良或过度产生有关。3型是继发于各种胃肠道疾病的一种形式，包括胆囊切除术(胆囊切除)、迷走神经切断术、小肠肠细菌生长过度、放射性肠病、乳糜泻、慢性胰腺炎和囊性纤维化(pattni表2.)。
由于专门的胆汁酸转运蛋白在回肠中高度表达，因此回肠在吸收胆汁盐的糖和牛磺酸缀合形式时非常有效。(dawson等人,j.lipidresearch,2009；50(12):2340–57)。当这些专门转运蛋白的表达减少时，肠对胆汁酸重吸收的效率就会降低(1型胆汁酸吸收不良)。如果肠胃手术影响肠蠕动或小肠细菌过度生长使胆汁酸解缀合，则吸收效率较低(3型胆汁酸吸收不良)。极少数患者没有明显的潜在疾病/状况(2型胆汁酸吸收不良)，并且胆汁酸转运蛋白基因中可能有突变。(oelkers等人,j.ofclinicalinvestigation,199；99(8):1880–7)。
胆汁酸多价螯合剂是用于治疗胆汁酸吸收不良的主要活性剂。粉末状的考来烯胺、氢氧化铝和考来替泊均已使用多年。令人遗憾地，许多患者发现它们难以忍受。虽然腹泻可能会改善，但其他症状例如疼痛和腹胀可能会加重。
短肠综合征
短肠综合征(sbs)是一种复杂的病症，其特征在于由于先天不足、早产或小肠段的手术切除而导致流体和营养吸收不良。因此，患者会出现例如腹泻、营养不良、脱水以及流体和盐不平衡的症状。该病的具体症状和严重程度因人而异，这取决于患者的年龄、切除的小肠的特定部分以及切除的程度。在婴儿中，进行小肠切除以治疗适应症，例如坏死性小肠结肠炎、肠道异常和中肠扭转。在较大的儿童和成年人中，克罗恩病、血管疾病、恶性肿瘤、放射性肠炎、创伤和粘连性阻塞是与切除相关的致病指征(vanderhoof等人,gastroenterology.1997；113(5):1767-1778)。肠道损耗和肠适应性受损导致水和营养物吸收不足(schalamon等人,bestpractresclingastroenterol2003；17(6):931-942)。大多数患有sbs的患者经历使人衰弱的腹泻，严重地阻碍了他们的健康结果和生活质量。(kumpf,jpenjparenterenteralnutr.2014；38(1增刊):38s-44s)。与sbs相关的腹泻可能有多种病因，因此这些患者的腹泻处置面临挑战，并且需要改进治疗方法。尚未研究和批准用于sbs相关性腹泻的特定止泻药。
sbs是指由于小肠重要部分的物理或功能丧失而引起的吸收不良状态。儿童sbs的主要原因包括先天性或围产期疾病，例如肠腔闭锁(肠的一部分变窄或缺失)，腹壁缺损，旋转不良(腹外肠旋转)，肠扭转(肠扭曲导致的梗阻)和长节段希施斯普龙病(导致粪便堆积的结肠中受损的神经细胞)(wales,seminpediatrsurg.2010；19(1):3-9)。但是，最常见的原因是坏死性小肠结肠炎(nec)，其占婴儿sbs病例的40-50％。(thompson,viszeralmedizin.2014；30(3):174-178)。nec是一种破坏性疾病，其在很大程度上会影响早产婴儿，其中肠道被引起炎症应答的细菌入侵，最终破坏肠壁。(terrin等人,biomedresint.2014；2014:543765)。
sbs在解剖学上被定义为小于正常肠长度的30％，儿童小于75cm，成人小于200cm。(schalamon等人,bestpractresclingastroenterol.2003；17(6):931-942)。肠长度的减少导致用于营养物吸收的表面积减小，并且肠内容物的转运更快。营养物处理能力差会导致吸收不良引起的腹泻，脱水，电解质紊乱和营养不良。sbs的症状和严重程度明显不同，并取决于切除的肠的解剖部位，剩余肠的长度和吸收能力以及存在的活动性原发病。(tappenden,jpenjparenterenteralnutr.2014；38(1suppl):14s-22s)。
分泌性腹泻可能是由许多与sbs相关的刺激引起的，例如细菌感染，二羟基胆汁酸，羟基化脂肪酸或炎症介质。sbs患者可能由于末端回肠和/或回盲瓣切除而使细菌过度生长，从而使厌氧细菌迁移到小肠中。此外，抗运动性能剂和抑酸疗法通过破坏正常细菌菌群而引起细菌过度生长。(kumpf,jpenjparenterenteralnutr.2014；38(1增刊):38s-44s)。细菌的过度生长导致细菌毒素的释放，从而增加激活顶端cftrcl-通道的胞内环核苷酸水平，由此导致cl-分泌并增加肠道通透性。(thiagarajah等人,natrevgastroenterolhepatol.2015；12(8):446-457)。胆汁酸通常在回肠末端被重吸收，几乎不会到达结肠；然而，具有回肠切除术和结肠连续性的sbs患者可能会有胆汁盐溢出到结肠中。结肠细菌将这些胆汁盐早期解离刺激水和cl-进入结肠。类似地，到达结肠的脂肪酸被结肠细菌羟基化，由此使其成具有两亲性并诱导分泌。炎性介质例如前列腺素刺激结肠分泌，而细胞因子可能下调流体吸收机制。(field,jclininvest.2003；111(7):931-943)。
sbs患者因营养不良而导致感染风险增加且伤口愈合不良。(jeppesen,jpenjparenterenteralnutr.2014；38(1增刊):8s-13s)。sbs可导致低血压和早期肾衰竭。与sbs相关的许多其他慢性并发症包括肝胆疾病，代谢性骨病，小肠细菌过度生长，肠原性尿草酸盐过多和d-乳酸酸中毒。(tappenden等人,jpenjparenterenteralnutr.2014；38(1增刊):14s-22s)。因此，与sbs相关的腹泻及其相关并发症可能很严重，并且可能危及生命。
基于腹泻的混杂病因，sbs患者接受了多种抗腹泻药治疗，包括抗运动性能药、抗分泌药、抗生素和有益菌种、胆汁酸结合树脂和胰酶。这些患者的腹泻处置具有挑战性，并且止泻治疗方案必须个性化。在许多情况下，疗法可能仅是部分有效的，存在严重的副作用，具有成瘾的可能性并且具有禁忌症。必须进行方案优化并仔细考虑潜在的药物相互作用(kumpf,jpenjparenterenteralnutr.2014；38(1增刊):38s-44s)。开发具有低药物-药物相互作用可能性对药物代谢或滥用可能性具有影响的治疗sbs的药物，这可以对受试者提供重要的有益性，并显著改善患有sbs的患者的总体健康和生活质量。
因此，与胆汁酸腹泻、小肠切除、胆囊切除术和sbs相关的腹泻代表了需要更有效处置的重要的和尚未满足的临床需求。
技术实现要素：
本文公开了使用来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物，尤其是crofelemer，预防、改善和/或治疗患有胆汁酸腹泻、短肠综合征(sbs)、与小肠切除有关的腹泻或胆囊切除术后腹泻的受试者的腹泻的方法和组合物。
在一个方面，本文提供治疗受试者的胆汁酸腹泻的方法，包含向有此需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物，优选地是crofelemer，以治疗或减轻受试者的腹泻。在其他实施方案中，通过向患有胆汁酸腹泻的受试者、优选人施用原花青素聚合物组合物、特别是crofelemer来提供胆汁酸腹泻的治疗方法，其中该施用导致受试者的营养状况、水合和/或电解质平衡改善。在其他实施方案中，治疗受试者的中胆汁酸腹泻包含向有需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆的原花青素聚合物组合物的组合物，优选为crofelemer，以治疗或减轻受试者的腹泻。在其他实施方案中，提供了用于在有需要的受试者中治疗胆汁酸腹泻的组合物，其包含原花青素聚合物组合物，特别是crofelemer。
在某些实施方案中，受试者患有1型、2型或3型胆汁酸腹泻。在某些实施方案中，受试者患有sbs。在某些实施方案中，受试者患有小肠细菌过度生长、放射性肠病、乳糜泻或慢性胰腺炎。在某些实施方案中，受试者进行了迷走神经切断术、胆囊切除术、回肠切除术、十二指肠切除术或空肠切除术。在某些实施方案中，受试者没有炎性肠病、炎症性肠综合症或克罗恩病。
在某些实施方案中，如通过测定摄入后几天体内放射性标记的高胆酸牛磺酸硒所示的，受试者在其粪便中具有高于正常水平的胆汁酸含量，低于正常水平的胆汁酸吸收，或在其血液中具有高于正常水平的7-α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(c4)。
在另一个方面，本文提供了治疗受试者的sbs的方法，包含向有此需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物，优选地是crofelemer，以治疗或改善婴儿、少年、青少年或成人的sbs。在实施方案中，通过将原花青素聚合物组合物、特别是crofelemer施用于患有sbs的受试者、优选地为人来提供sbs的治疗方法，其中所述施用导致受试者的营养状况、水合和/或电解平衡质改善。在其他实施方案中，提供了用于在有此需要的受试者中治疗sbs的组合物，并且其包含原花青素聚合物组合物，特别是crofelemer。
sbs可能是由于手术切除或先天性异常所致。在一个实施方案中，待治疗的受试者为婴儿，且小肠切除术为坏死性小肠结肠炎、肠道异常或肠中肠扭转的治疗结果。在具体的实施方案中，sbs由肠闭锁、腹壁缺损、旋转不良、肠扭转、长节段希施斯普龙病导致。在另一个具体的实施方案中，sbs由坏死性小肠结肠炎导致。在某些实施方案中，待治疗的受试者是出生1周内、出生2周内、出生1个月内或出生6个月内的婴儿。在某些实施方案中，婴儿早产或过早出生。
在一个实施方案中，接受治疗的对象是非婴儿的少年、青少年或成人，且小肠切除术是克罗恩病、血管疾病、恶性肿瘤、放射性肠炎、创伤或粘连性阻塞的治疗结果。
在具体的实施方案中，所治疗的受试者具有小于30％的正常小肠长度，小于25％的正常小肠长度，小于20％的正常小肠长度，或小于15％的正常小肠长度，并且，在某些实施方案中，剩余了正常小肠长度的至少2％、至少3％、至少5％或至少10％。
在具体的实施方案中，提供治疗、预防或改善sbs症状的方法，其中所述受试者表现出脱水、营养不良和/或电解质失衡。在具体的实施方案中，给受试者施用肠胃外营养。在其他实施方案中，受试者表现出肝或胆道障碍，例如胆汁淤积，其中直接胆红素大于2mg/dl。
在另外的方面，本文提供在患有小肠切除术的受试者中治疗腹泻的方法，包含向有此需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物，优选地为crofelemer，以治疗或改善受试者的腹泻。在其他实施方案中，通过将原花青素聚合物组合物、特别是crofelemer施用于患有腹泻的受试者、优选人来提供治疗具有小肠切除的受试者的腹泻的方法，其中所述施用导致受试者的营养状况、水合和/或电解质平衡改善。在某些实施方案中，受试者进行了回肠切除、十二指肠切除或空肠切除。在某些实施方案中，受试者没有克罗恩病。在其他实施方案中，提供了用于在有需要的受试者中治疗与小肠切除相关的腹泻的组合物，并且其包含原花青素聚合物组合物，特别是crofelemer。
在具体的实施方案中，所治疗的受试者具有小于70％的正常小肠长度，小于60％的正常小肠长度，小于50％的正常小肠长度，小于40％的正常小肠长度，小于30％的正常小肠长度或小于20％的正常小肠长度。
在另一个方面，本文提供了在受试者中治疗与胆囊切除术相关的腹泻的方法，包含向有需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物，优选地是crofelemer，以便治疗或减轻受试者的腹泻。在其他实施方案中，通过向患有胆囊切除术相关的腹泻的受试者、优选人施用原花青素聚合物组合物、特别是crofelemer来提供与胆囊切除术相关的腹泻的治疗方法，其中所述施用导致受试者的营养状态、水合和/或电解质平衡改善。在其他实施方案中，提供了用于在有需要的受试者中治疗与胆囊切除术相关的腹泻的组合物，并且所述组合物包含原花青素聚合物组合物，特别是crofelemer。
在某些实施方案中，crofelemer是一种肠溶保护性制剂。
在某些实施方案中，根据来自美国国立癌症研究所(nationalcancerinstitute)的通用毒性标准(commontoxicitycriteria)或基于美国国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)定义的各种腹泻等级，所述受试者表现出1级、2级、3级或4级腹泻。
在不同的实施方案中，施用包含：施用约100mg-约1000mg/天；施用约125mg/天；施用约250mg/天；施用约500mg/天；施用约1000mg/天；施用约125mg2次/天；施用约250mg2次/天；或施用约500mg2次/天，特别是向有此需要的受试者施用配制为口服施用的片剂的肠溶保护性crofelemer。在另外的实施方案中，将crofelemer配制成用于口服施用，但是没有肠溶保护，例如，没有肠溶衣。在另外的实施方案中，原花青素聚合物组合物的剂量与约250mg-约1000mg/天；约250mg/天；约500mg/天；约1000mg/天；约125mg2次/天；约250mg2次/天；或约500mg2次/天的肠溶保护性crofelemer口服剂型生物等效。
在某些实施方案中，特别是用于儿科用途，施用包含施用1-10mg/kg，特别是约1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kgcrofelemer，每天1次，或更优选地，每天2次，乃至每天3次。可以将crofelemer配制成固体口服剂型，但是更优选配制成液体形式，以便于向婴儿或青少年施用。例如，可以将crofelemer以20μg/ml-2mg/mlcrofelemer的浓度溶解。crofelemer可以是肠溶衣的粉末或颗粒，也可以溶于无肠溶衣的水性制剂中。在某些实施方案中，通过饲管施用crofelemer制剂。或者，将制剂口服递送。在一个具体的实施方案中，将crofelemer以20μg/ml-2mg/ml的浓度溶解并且不包肠溶衣，并且以每天1mg/kg-10mg/kg的剂量口服每日两次或通过饲管施用每日两次。
剂量可以是包含来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物的量，例如，sb300，其与crofelemer的肠溶保护制剂的剂量具有生物等效性。
在一个实施方案中，如果受试者表现出一种或多种下列情况，则将受试者视为被治疗：每天排便次数减少、每天水样排便次数减少、腹部疼痛或不适的每日或每周得分的改善、每日粪便稠度的得分的改善、粪便稠度得分的降低(从水样到成形)、受试者每周遇到紧迫性的天数的减少、受试者每周经历大便失禁的天数的减少。
另外的实施方案公开在下文中。
发明详细描述
胆汁酸腹泻
胆汁酸腹泻与胆汁酸吸收减少有关。当大量的胆汁酸进入大肠时，胆汁酸会刺激结肠中的水分泌和肠蠕动，从而引起腹泻症状。胆汁酸在小肠中被吸收，当吸收率降低或胆汁酸产量过高时，胆汁酸将以比其他方式更高的浓度进入大肠。胆汁酸可能在结肠中吸收，并可能刺激水和氯离子分泌到结肠中，这可能导致分泌性腹泻。许多病症或疾病可能导致异常数量的胆汁酸进入大肠。这类疾病包括回肠切除，回肠炎症(例如克罗恩病)，特发性胆汁酸吸收不良或生产过剩，胆囊切除术(胆囊切除)，迷走神经切断术，小肠细菌过度生长，放射性肠病，乳糜泻和慢性胰腺炎。胆汁酸多价螯合剂是用于治疗胆汁酸吸收不良或生产过剩的主要活性剂。本文提供了解决与吸收不良或生产过剩相关的分泌性腹泻的方法，其改善了此类患者的营养状况、水合作用、电解质平衡、健康、生活质量和预后。
短肠综合征
sbs导致营养物的吸收表面积减少，并加快了肠内容物的转运。许多sbs患者需要长期的肠胃外营养，并可能出现严重的代谢并发症，包括肝胆疾病，感染风险增加以及其他严重的慢性并发症。分泌性腹泻可能因许多与sbs相关的刺激，如细菌感染，二羟基胆汁酸，羟基化脂肪酸或炎症介质引起。抗运动性和抑酸疗法会导致细菌过度生长，从而促进分泌性腹泻。(kumpf,jpenjparenterenteralnutr.2014；38(1增刊):38s-44s)。sbs患者可以使用多种抗腹泻药治疗，包括抗运动性能药、抗分泌药和抗生素。在所有方面，sbs都是威胁生命的病症，并且具有很高的死亡率或终生发病率。本文提供了解决与sbs相关的分泌性腹泻的方法，其改善了sbs患者的营养状况、水合作用、电解质平衡、健康、生活质量和预后。
在一个实施方案中，待治疗的受试者是非婴儿少年(1至12岁之间)，青少期(即青春期或刚青春期后，例如，约13至约18岁之间)或成人，并且具有胆汁酸腹泻。
在一个实施方案中，待治疗的受试者是婴儿(小于1岁龄)并且具有作为坏死性小肠结肠炎、肠道异常和中肠扭转的治疗结果的小肠切除。
在一个实施方案中，待治疗的受试者是非婴儿少年(1至12岁之间)，青少年(即青春期或刚青春期后，例如，约13至约18岁之间)或成人，并且具有由于克罗恩病、血管疾病、恶性肿瘤、放射性肠炎、创伤或粘连性阻塞治疗引起的小肠切除术。
在一个实施方案中，待治疗的受试者是非婴儿少年(1至12岁之间)，青少年(即青春期或刚青春期后，例如，约13至约18岁之间)或成人，并且已经被诊断为sbs。
在一个实施方案中，待治疗的受试者是非婴儿少年(1至12岁之间)，青少年(即青春期或刚青春期后，例如，约13至约18岁之间)或成人，并已经进行了胆囊切除术。
龙血巴豆的原花色素聚合物组合物，例如crofelemer，且更具体地为配制用于口服施用的溶包衣crofelemer以及sb300可以减轻、改善、预防或消除受试者的sbs症状或胆汁酸腹泻。
本文公开的方法涉及向患有与sbs或胆汁酸吸收不良或过量生产相关的分泌性腹泻的受试者施用有效量的原花青素聚合物，例如crofelemer。
i.定义
在以单数形式提供术语的情况下，本发明人还考虑了由该术语的复数描述的本发明的方面。如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数含义，上下文另有明确规定的除外，例如“一种化合物”包括多种化合物。因此，例如，对“一种方法”的引用包括本文所述和/或对于本领域技术人员而言在阅读本公开后将变得显而易见的一种或多种方法和/或类型的步骤。
“改善”、“改良”、“改进”等是指，例如，在受试者或至少少数受试者中，例如在至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％或介于这些值中的任何两个之间的受试者中发生的可检测到的改善或与改善一致的可检测到的变化。与未用crofelemer治疗的受试者相比，在治疗的受试者中可以观察到这种改善或改变，其中未治疗的受试者患有或正在发生相同或相似的疾病、病症、症状等。疾病、病症、症状或测定参数的改善可以以主观或客观方式确定，例如，受试者的自我评估，临床医师的评估或进行适当的测定或测量。改善可以是短暂的，延长的或永久的，或者可以在将crofelemer施用给受试者的过程中或之后的相关时间可变，或用于本文所述的测定法或其他方法或所引用的参考文献中，例如在下文所述的时间范围内，或施用或使用crofelemer后1小时至受试者接受此类治疗后约7天、2周、28天或1、3、6、9个月或更长时间。
例如，症状、分子的水平或生物活性等的“调节”是指例如症状或活性等可检测地增加或减少。与未用crofelemer治疗的受试者相比，在治疗的受试者中观察到这种增加或减少，其中在未治疗的受试者患有或正经历相同或相似的疾病、病症、症状等。这样的增加或减少可以是至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或以上或介于这些值中的任何两个之间。调节可以以主观或客观方式确定。调节可以是瞬时的，延长的或永久的，或者可以在将crofelemer施用给受试者的过程中或之后的相关时间可变，或用于本文所述或引用的参考文献中所述的测定法或其他方法中，例如在下文所述的时间范围内，或在施用或使用crofelemer后约1小时至受试者接受此类治疗后约7天、2周、28天或1、3、6、9个月或更长时间。
如本文所用，“受试者”包括动物，包括人，例如成年人或儿科人。
措词化合物的“治疗有效量”是指在向受试者单次或多次剂量施用时有效的crofelemer的量。
措词化合物的“预防有效量”是指在对受试者进行单次或多次剂量施用时有效预防或延迟症状发作的crofelemer的量。
术语“施用”包括将crofelemer导入受试者以执行其预期功能的途径。可以使用的施用途径的实例包括口服，注射，吸入，阴道，直肠，局部和透皮。药物制剂可以通过适合于每种施用途径的形式给予。例如，这些制剂以片剂或胶囊剂形式、通过注射、吸入、软膏或栓剂施用。施用也可以通过注射、输注或吸入进行；典型地通过洗剂或软膏外用；和通过栓剂直肠施用。口服施用是优选的。根据施用途径的不同，可以将crofelemer用选定的材料包衣或放置在选定的材料中，以保护其免受自然条件的影响，这些自然条件可能会对其执行预期功能的能力产生不利影响。crofelemer可单独施用，或与另一种或多种如上所述的活性剂或与药学上可接受的载体一起或它们两者一起施用。crofelemer的示例性肠溶衣形式描述于例如美国专利7,556,831中。
与一种或多种其他治疗剂“联合”施用包括以任何顺序同时(伴随)和连续施用。
短语“药学上可接受的”是指如本文所述的crofelemer、含有crofelemer的组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症并与合理的获益/风险比相称。
短语“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，其牵涉从身体的一个器官或一部分到身体的另一个器官或一部分携带或运输主题化学品。
如本文所用，术语“治疗”旨在包括减轻或改善病症或病症的一种或多种症状例如胆汁酸腹泻或sbs的进展、严重程度和/或持续时间。
例如，治疗胆汁酸腹泻或sbs可以包括改善胆汁酸腹泻或sbs的以下症状，包括，例如，每天排便次数(每日排便频率)减少，每天水样排便次数(每日异常排便频率)减少，症状频率降低(紧迫性，大便失禁)，症状严重程度(腹部疼痛或不适)降低，每日大便稠度得分降低(水样至成形)，导致从水样大便到成形大便的大便稠度降低，营养状况、水合作用和/或电解质平衡改善，肝或胆道疾病改善或病态或死亡风险降低。
如“得到crofelemer”中的术语“得到”旨在包括购买、合成、分离、提取，或者以其他方式获得crofelemer。
ii.活性化合物
a.原花青素
原花青素是一组缩合的单宁。在动物试验中，已经证实来自药用植物例如pycanthusangolenis和巴非豆(baphianitida)的粗提取物具有止泻特性(onwukaeme和anuforo,1993,discoveryandinnovation,5:317；onwukaeme和lot,1991,phytotherapyres.,5:254)。已经提出了含有单宁的粗提取物，特别是来自角豆树豆荚和甜栗木的提取物作为治疗或预防剂(美国专利5,043,160；欧洲专利481,396)。
原花青素由至少两个或多个可以具有相同或不同单体结构的单体单元组成。单体单元(通常称为“白花色苷元”)通常是单体类黄酮，其包括儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、黄烷醇、黄酮醇和黄烷-3,4-二醇，白色矢车菊素和花青素。因此，聚合物链基于不同的结构单元，其产生了多种多样的聚合物原花青素和大量可能的异构体(hemingway等人,1982,j.c.s.perkin,1:1217)。在大多数植物中，类黄酮3-醇单元的较大聚合物占主导地位，并且发现它们具有的平均分子量超过2,000道尔顿，其包含6个或以上的单元(newman等人,1987,mag.res.chem.,25:118)。
发现原花青素聚合物存在于多种植物中，尤其是具有木质生长习性的植物(例如，巴豆属的种类(crotonspp.)和胡桐属的种类(calophyllumspp.)。在南美发现的许多不同的巴豆属树种，包括crotonsakutaris、crotongossypifolius、crotonpalanostima、龙血巴豆、crotonerythrochilus和crotondraconoides都产生了一种红色的粘性乳胶树液，称为龙血树或“血竭”。美国专利5,211,944首先描述了从巴豆属种类中分离水溶性原花青素聚合物组合物，以及该组合物作为抗病毒药的用途(也参见ubillas等人,1994,phytomedicine,1:77)。已显示原花青素聚合物组合物对多种病毒具有抗病毒活性，包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒和疱疹病毒。美国专利5,211,944也公开了从海棠果(calophylluminophylum)中分离水溶性原花青素聚合物组合物以及该组合物作为抗病毒药的用途。
在本文提出的方法中有用的示例性原花色素聚合物组合物优选地从巴豆属种类或胡桐属种类或通过本领域已知的任何方法分离。例如，原花色素聚合物组合物可以从巴豆属种类或胡桐属种类中通过美国专利5,211,944或ubillas等人,1994,phytomedicine1:77-106中公开的方法分离。
在一个具体的实施方案中，可用于本文提出的方法的原花青素聚合物组合物是crofelemer。
crofelemer是从大戟科(euphorbiaceae)植物龙血巴豆的红色粘性乳胶中提取和纯化的寡聚化原花青素。该植物广泛分布于整个中美洲和南美热带地区，其药性(包括治疗腹泻)被民族植物学家和当地治疗师广泛认可(mcrae1988)。人们认为crofelemer通过管腔阻滞和/或调节cftr(囊性纤维化跨膜传导调节因子)氯(cl-)通道发挥其止泻作用。crofelemer已证明对霍乱毒素、福司柯林、大肠杆菌lt和sta毒素介导的cl-分泌具有体外活性，并通过其对cftr氯通道的作用使ct-处理小鼠的电解质和体液蓄积正常化(gabriel1999,fischer2004,adam2005)。crofelemer还可以显著改善由于产肠毒素大肠杆菌引起的人分泌性腹泻(dicesare2002)，也被认为是通过激活cftr引起分泌性腹泻(kunzelmann2002)。预期cftr通道的阻滞或抑制性调节对人产生负面影响，甚至模拟囊性纤维化。但是，crofelemer在人体中几乎没有全身生物利用度。当研究时，结果表明几乎没有胃肠道吸收的crofelemer或没有吸收，并且正常男性受试者对crofelemer的耐受性良好。因此，crofelemer的作用部位在胃肠道中是局部的。
crofelemer(cas148465-45-6)是具有不同链长的寡聚化原花青素，其衍生自大戟科的血竭龙血巴豆。crofelemer具有在约1500道尔顿至约2900道尔顿之间的平均分子量。包含crofelemer的单体包含儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素和表没食子儿茶素。crofelemer的链长范围在约3-约30个单位，平均链长为约7-8个单位。crofelemer的结构如下所示。
其中平均值n＝6。
另一种分离crofelemer的方法可以在美国专利公开号2005/0019389中找到，其内容明确地并入本文。
另外，原花青素聚合物组合物可以是sb300，例如由fischer,h.等人(2004,j.ethnopharmacol.,93(2-3):351-357)所述。sb300是一种天然产物提取物，其特别适合用于非肠溶衣或受保护的制剂和组合物中。在一个实施方案中，包含来自龙血巴豆的原花青素聚合物并用于本发明的治疗方法的药学上可接受的组合物可得自龙血巴豆，例如，如shamanpharmaceuticals,inc.的wo00/47062中所述，其内容并入本文，并配制成食品或膳食补充剂或营养制剂，尤其是无肠溶衣制剂。
在另外的实施方案中，得自巴豆属种类或胡桐属种类的原始胶乳或得自巴豆属种类或胡桐属种类的提取物可用于本文提出的方法。示例性的提取物在persinos等人,1979,j.pharma.sci.68:124和sethi,1977,canadianj.pharm.sci.12:7中描述。
iii.治疗方法
本文提供了治疗、预防或改善胆汁酸腹泻症状的方法，包含向有此需要的受试者施用有效量的龙血巴豆的原花色素聚合物组合物，优选地为crofelemer，特别是crofelemer的肠溶保护形式，以便治疗、预防或改善胆汁酸腹泻的症状。所述受试者优选是人。
在一个方面，本文提供了治疗受试者的胆汁酸腹泻的方法，包含向有此需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物，优选地为crofelemer，以治疗或改善受试者的腹泻。在其他实施方案中，通过向患有胆汁酸腹泻的受试者、优选人施用原花青素聚合物组合物、特别是crofelemer来提供胆汁酸腹泻的治疗方法，其中该施用导致受试者的营养状况、水合作用和/或电解质平衡改善。
在某些实施方案中，受试者患有1型、2型或3型胆汁酸腹泻。在某些实施方案中，受试者患有sbs。在某些实施方案中，受试者患有小肠细菌过度生长，放射性肠病，乳糜泻，囊性纤维化或慢性胰腺炎。在某些实施方案中，受试者行了迷走神经切断术，胆囊切除术，十二指肠切除术，回肠切除术或空肠切除术。在某些实施方案中，受试者没有炎性肠病、炎症性肠综合症或克罗恩病。
在某些实施方案中，受试者在其粪便内具有高于正常水平的量的胆汁酸，如通过测定摄入后(称为75sehcat扫描)几天的体内放射性标记的高胆酸牛磺酸硒所示的低于胆汁酸吸收正常水平，或在其血液内具有高于正常水平的7a-羟基-4-胆甾烯-3-(c4)。对于75sehcat扫描，在一些实施方案中，大于15％、20％或25％的7-天75sehcat保留值被视为正常，而小于15％、20％或25％的值为异常或过多的胆汁酸损耗。对于c4血液测试，在一些实施方案中，c4的血清水平大于50ng/ml、55ng/ml、60ng/ml、65ng/ml、70ng/ml或75ng/ml。
在一个实施方案中，治疗胆汁酸腹泻是指如下情形的改善：例如，每天排便次数(频率)减少，每天水样排便次数减少，症状频率降低(紧迫性，大便失禁)，症状严重程度(腹部疼痛或不适)降低，每日大便稠度得分降低(水样至成形)或导致从水样大便到成形大便的大便稠度降低。
此外，本文提供了治疗、预防或改善sbs症状、特别是由sbs引起并与之相关的分泌性腹泻和胃肠道症状的方法，包含向有此需要的受试者施用有效量的龙血巴豆的原花色素聚合物组合物，优选地为crofelemer，尤其是肠溶保护形式的crofelemer，以便治疗、预防或缓解sbs症状。所述受试者优选是人。
在一个实施方案中，待治疗的受试者是婴儿，且小肠切除术是坏死性小肠结肠炎，肠道异常或肠中肠扭转的治疗结果。在具体的实施方案中，sbs是由肠闭锁、腹壁缺损、旋转不良或长节段希施斯普龙病导致。在某些实施方案中，婴儿患有坏死性小肠结肠炎并进行了肠切除术。在某些实施方案中，治疗从出生时，出生1周内，出生2周内，出生1个月内，出生2个月内，出生6个月内或出生1年内开始。在某些实施方案中，婴儿是早产或过早出生，早产至少2周，4周，5周，6周，8周或10周。
在一个实施方案中，待治疗的受试者是非婴儿少年、青少年或成人，并且由于克罗恩病、血管疾病、恶性肿瘤、放射性肠炎、创伤或粘连性阻塞的治疗结果而进行了小肠切除术。
在具体的实施方案中，受试者进行了小肠切除术，其导致少于30％的小肠或正常肠长度的，少于25％的小肠或正常肠长度，少于20％的小肠或正常肠长度或小于15％的小肠或正常肠长度，并且在某些实施方案中，剩余至少2％、至少3％、至少5％或至少10％的正常肠长度。在某些实施方案中，还将大肠或结肠的一部分切除。在某些实施方案中，切除术切除了十二指肠、空肠或回肠的全部或一部分，或十二指肠和空肠的全部或一部分的组合，空肠和回肠的全部或一部分的组合，或十二指肠的全部或一部分、空场的全部和回肠的全部或一部分的组合。
在具体的实施方案中，向受试者施用肠胃外营养和crofelemer。在某些实施方案中，在手术切除后立即给受试者施用肠胃外营养，以满足受试者的营养需求，同时还提供crofelemer，以解决与sbs相关的分泌性腹泻。肠胃外营养可在手术切除后的前7至10天乃至更长时间(例如15、20或30天)施用，包括其中受试者通过肠胃外营养获得全部营养或部分营养需求的情况。随着肠的适应，可以减少对肠胃外营养的需求，并且在某些情况下，可以使受试者摆脱对肠胃外营养的需求。在具体的实施方案中，可在施用肠胃外营养的术后期间向受试者施用crofelemer。crofelemer可以与肠胃外营养剂长期联合施用，乃至可以在肠胃营养减少或完全停止后施用，因为受试者适应较短的小肠。
在具体的实施方案中，受试者需要长期或终生肠胃外营养，并且也长期、长期地或终身服用crofelemer。长期的肠胃外营养会导致严重的代谢并发症，包括肝和胆道障碍，例如脂肪变性、纤维化和胆汁淤积，这可发展为暴发性肝衰竭。因此，提供了用于治疗患有肝和/或胆道障碍的患有sbs的受试者的分泌性腹泻的方法。在某些实施方案中，施用crofelemer可以降低肝或胆道障碍(包括脂肪变性、纤维化或胆汁淤积)的严重程度或影响，并降低肝衰竭的风险或发生率。
在具体的实施方案中，提供了通过将crofelemer施用于患有与sbs相关的分泌性腹泻的受试者来治疗或减轻与sbs相关的分泌性腹泻的方法，其中，分泌性腹泻是由肠蠕动增加、胃液分泌过多、肠细菌过度生长或脂肪泻或其中之一或它们的组合导致。所提供的方法包括将crofelemer与一种或多种其他可治疗或改善sbs的一种或多种症状的药物活性剂一起施用。可以根据分泌性腹泻的原因的不同选择组合的活性剂。例如，如果原因是肠蠕动增加，则可以向受试者施用crofelemer与洛哌丁胺、地芬诺酯和/或阿托品、可待因或阿片酊的组合；如果原因是胃液分泌过多，则可以将crofelemer与一种或多种质子泵抑制剂和/或h2拮抗剂或α2-肾上腺素能受体激动剂一起施用；如果原因是肠内细菌过度生长，则可将crofelemer与利福昔明和/或益生菌这样的抗生素一起施用(在这种情况下，在某些实施方案中，该治疗可不包括与抗运动性能剂或酸减少剂的组合)；并且，如果原因是脂肪泻，则将crofelemer与胰酶替代和/或胆汁酸替代疗法联合施用。在某些实施方案中，提供了治疗或改善与sbs相关的分泌性腹泻症状的方法，包含对有需要的受试者施用：(i)肠胃外营养，(ii)治疗有效量的crofelemer；和(iii)治疗有效量的一种或多种下列成分：洛哌丁胺、地芬诺酯、阿托品、质子泵抑制剂、h2拮抗剂、α2-肾上腺素能受体激动剂、抗生素(如利福昔明)、益生菌、胰酶替代疗法、胆汁酸替代疗法或奥曲肽。
在一个实施方案中，治疗sbs包括以下与sbs相关的分泌性腹泻症状改善：例如，排便次数/天(频率)减少，水样排便次数/天减少，症状频率(紧迫性，大便失禁)降低，症状严重程度(腹部疼痛或不适)降低，每日大便稠度得分降低(从水样到成形)或导致从水样便成形粪便的大便稠度降低。
在其他实施方案中，治疗sbs和与sbs相关的分泌性腹泻包括改善受试者的营养状况、水合作用和/或电解质平衡、体重增加以及尤其是婴儿或儿童的生长发育、和与营养不良有关的神经认知、肌肉骨骼和/或心血管症状的改善。在某些实施方案中，治疗sbs和相关的分泌性腹泻包括与sbs相关的低血压和肾衰竭的改善，肝病的改善以及与sbs相关的肝衰竭的风险的降低。在某些实施方案中，治疗sbs和相关的分泌性腹泻包括改善与sbs相关的慢性并发症，包括肝胆疾病，代谢性骨病，小肠细菌过度生长，肠原性尿草酸盐过多和/或d-乳酸性酸中毒。在某些实施方案中，治疗sbs和相关的分泌性腹泻包括降低感染风险和改善伤口愈合。
可以从基线测量与sbs相关的分泌性腹泻相关的一种或多种症状的改善。基线可以在使用crofelemer治疗之前的数天至周内确定。
在另外的方面，本文提供了在患有小肠切除术的受试者中治疗腹泻的方法，包含向有此需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物，优选地为crofelemer，以治疗或改善受试者的腹泻。在其他实施方案中，通过将原花青素聚合物组合物、特别是crofelemer施用于患有腹泻的受试者、优选人来提供治疗具有小肠切除的受试者的腹泻的方法，其中所述施用改善受试者的营养状况、水合作用和/或电解质平衡。在某些实施方案中，受试者进行了回肠切除、空肠切除或十二指肠切除。在某些实施方案中，受试者没有克罗恩病。
在具体的实施方案中，待治疗的受试者具有小于70％的正常小肠长度，小于60％的正常小肠长度，小于50％的正常小肠长度，小于40％的正常小肠长度，小于30％的正常小肠长度或小于20％的正常小肠长度。
在一个实施方案中，治疗与小肠切除术相关的分泌性腹泻是指如下情形的改善：例如，排便次数/天(频率)减少，水样排便次数/天减少，症状频率(紧迫性，大便失禁)降低，症状严重程度(腹部疼痛或不适)降低，每日大便稠度得分降低(水样至成形)或导致水样便至成形粪便的大便稠度降低。
在另一个方面，本文提供了在受试者中治疗与胆囊切除术相关的腹泻的方法，包含向有需要的受试者施用包含有效量的来自龙血巴豆的原花色素聚合物组合物的组合物，优选地为crofelemer，以便治疗或改善受试者的腹泻。在其他实施方案中，通过向患有胆囊切除术相关的腹泻的受试者、优选人施用原花青素聚合物组合物、特别是crofelemer来提供与胆囊切除术相关的腹泻的治疗方法，其中所述施用导致受试者的营养状态、水合作用和/或电解质平衡改善。
在一个实施方案中，治疗与胆囊切除术相关的分泌性腹泻是指如下情形的改善：例如，排便次数/天(频率)减少，水样排便次数/天减少，症状频率(紧迫性，大便失禁)降低，症状严重程度(腹部疼痛或不适)降低，每日大便稠度得分降低(水样至成形)或导致水样便至成形粪便的大便稠度降低。
在具体的实施方案中，crofelemer是一种肠溶性口服剂型。在其他实施方案中，crofelemer是没有肠溶保护的口服剂型。对于儿科治疗，基于受试者的体重相应地调整剂量。
在某些实施方案中，施用crofelemer，直至sbs或腹泻症状改善，且然后停用crofelemer。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，待施用的有用的体内剂量和特定的施用方式可以根据年龄、体重和所治疗的哺乳动物种类、所使用的特定化合物和/或这些化合物的具体用途的不同而变化。本领域技术人员可以使用常规药理学方法并参考本文提供的数据来确定有效剂量水平，即达到期望结果所必需的剂量水平。
crofelemer可以例如每天一次，每天两次，每天三次，或必要时每天四次或更多次施用药。crofelemer的施用剂量可以在例如约25mgbid-约3000mgtid，优选crofelemer的施用剂量在约125mg-约1000mg/天。在另一个实施方案中，根据症状的不同，crofelemer的施用剂量在125mgbid-约500mgbid。在另一个实施方案中，以125mg每天一次施用crofelemer。在另一个实施方案中，以125mgbid的形式施用crofelemer。在另一个实施方案中，以500mgbid的形式施用crofelemer。crofelemer可以口服施用，例如以片剂、粉剂、液体形式或胶囊形式。在优选的实施方案中，将crofelemer配制成肠溶衣口服剂型。在其他实施方案中，crofelemer是无肠溶衣的口服剂型。
在某些实施方案中，特别是对于儿科用途，以1-10mg/kg、具体地约为1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg的剂量施用crofelemer，每天一次，或更优选地，每天2次，乃至每天3次。可以将crofelemer配制成固体口服剂型，但是更优选配制成液体形式，以便于向婴儿或青少年施用。例如，可以将crofelemer以20μg/ml-2mg/mlcrofelemer的浓度溶解，并以约1-10mg/kg的期望剂量施用适当的体积。crofelemer可以是肠溶衣的粉末或颗粒，也可以溶于无肠溶衣的水性制剂中。在某些实施方案中，通过饲管施用crofelemer制剂。或者，将制剂口服递送。在一个具体的实施方案中，将crofelemer以20μg/ml-2mg/ml的浓度溶解并且不包肠溶衣，并且以每天口服两次或通过饲管施用2mg/kg-10mg/kg的剂量。
在示例性的实施方案中，向受试者口服施用125、250、500或1000mg/天的肠溶保护性crofelemer，或施用一定剂量的原花青素聚合物组合物，包括crofelemer，其与以125、250、500或1000mg/天施用的肠溶衣口服剂型的crofelemer具有生物等效性。
在具体的实施方案中，向受试者每天一次施用125mg或125、250或500mgp.o.b.i.d(口服2次/天)肠溶衣crofelemer，或原花青素聚合物组合物的剂量，其与125mg每日1次或125、250或500mgp.o.b.i.d肠溶衣crofelemer剂量具有生物等效性。
在具体的实施方案中，向受试者施用2mg/kg-10mg/kg，每日两次肠溶衣crofelemer的剂量，或原花青素聚合物组合物的剂量，其与配制用于口服施用的2mg-10mg/kg每日2次肠溶衣crofelemer具有生物等效性。
用于方法的其他适合剂量可以由卫生保健专业人员或由受试者确定。每天施用crofelemer的量可以基于受试者的体重，年龄，健康状况，性别或医疗状况而增加或减少。本领域技术人员将能够基于本公开和随后的实施例中提供的数据来确定受试者的适合剂量。
在其他实施方案中，用crofelemer治疗受试者2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24周或以上或26周或以上，或者可以长期施用或只要受试者患有分泌性腹泻或慢性分泌性腹泻即可施用。
在一些实施方案中，在最初的治疗阶段(例如直到腹泻已经治疗的时间段)以第一每日剂量用crofelemer治疗受试者，而在维持期以第二较低的每日剂量治疗该受试者。第一日剂量可以为第二日剂量的至少两倍高。例如，在一些实施方案中，第一日剂量为250mgcrofelemer，第二日剂量为125mgcrofelemer。在一些实施方案中，第一治疗期是2、4、6、8、10或12周。在一些实施例中，维持期为2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26或以上的周数。
与crofelemer进行的共同治疗可以包括施用胆汁酸多价螯合剂(例如，考来烯胺、氢氧化铝和考来替泊)、洛哌丁胺、地芬诺酯、阿托品、质子泵抑制剂、h2拮抗剂、α2-肾上腺素能受体激动剂、抗生素(例如福昔明或阿奇霉素)、益生菌、胰酶替代疗法和/或胆汁酸替代疗法或奥曲肽。
有需要的受试者包括患有或易患或患有sbs、小肠切除术、胆囊切除术或胆汁酸腹泻的受试者。
iv.药物制剂
本文还提供了药物组合物，其包含有效量的本文所述的crofelemer和药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，所述有效量有效治疗sbs、胆汁酸腹泻或与胆囊切除术或小肠切除术相关的腹泻。
在美国专利7,556,831、美国专利公开号20070254050和美国专利公开号20080031984中已经描述了crofelemer的制备和应用的实例，将其全部通过整体引用并入本文。
一个实施方案包括药物组合物，所述药物组合物包含crofelemer和药学上可接受的载体。在优选的实施方案中，药物组合物是肠溶保护的口服剂型，例如片剂或胶囊剂。或者，药物组合物是没有肠溶保护的口服剂型。在某些实施方案中，药物组合物包含来自龙血巴豆的crofelemer或其他原花青素聚合物组合物，其为水性制剂、肠溶衣珠粒、颗粒或散剂形式，或为在药学上可接受的水性载体中的无肠溶衣制剂。
本文所述的药物组合物可进一步包含赋形剂，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂或甜味剂中的一种或多种。可以配制用于密封包装中的选定的包衣和未包衣的片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸剂、锭剂、糯米纸囊剂、丸剂和粉剂的组合物。例如，可以配制用于局部使用的组合物，例如软膏、润发油、霜剂、凝胶和洗剂。
在某些实施方案中，这些药物组合物适合于局部或口服施用于受试者。在另外的实施方案中，如下文详细描述的，可以将药物组合物特别配制为以固体或液体形式施用，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如，一服药液(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，大丸剂，散剂，颗粒剂，糊剂；(2)肠胃外施用，例如通过皮下、肌内或静脉内注射，以无菌溶液或悬浮液；(3)局部施用，例如以霜剂、软膏或喷雾剂的形式施用于皮肤；(4)阴道内或直肠内，例如阴道环、霜剂或泡沫体；(5)气雾剂，例如以含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒。
在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，药物载体必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣衣料，甜味剂，矫味剂和增香剂，防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯，丁羟茴醚(bha)，丁羟甲苯(bht)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(edta)，山梨醇，酒石酸，磷酸等。
包含crofelemer的组合物包括适用于口腔、鼻、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道、气雾和/或肠胃外施用的那些。所述组合物可以便利地以单位剂型存在，并且可以通过制药领域已知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、特定的给药方式的不同而改变。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。通常，在百分之一百中，该量可以在约0.01％-约99％的活性成分的范围，例如，约5％-约70％或约10％-约30％。
用于crofelemer的口服或直肠施用的液体剂型可以包括例如药学上可接受的乳剂，微乳，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。
除了crofelemer之外，悬浮液可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。用于crofelemer的局部或透皮施用的剂型可以包括例如粉末，喷雾剂，软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，溶液，贴剂和吸入剂。软膏、糊剂、霜剂和凝胶除crofelemer外还可以包含赋形剂，例如动植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅酸，滑石粉和氧化锌或其混合物。除crofelemer外，粉末和喷雾剂还可包含赋形剂，例如乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
可用于药物组合物中的适合的水性和非水性载体的实例可包括例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其适合的混合物，植物油，例如橄榄油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料，例如卵磷脂，在分散液的情况下，通过维持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。
在一个实施方案中，将crofelemer肠溶包衣，以保护其免于因胃的酸性条件而降解和/或免受与胃中存在的蛋白质例如胃蛋白酶的相互作用的影响，例如肠保护制剂。在一个具体的实施方案中，crofelemer为片剂形式。在另一个实施方案中，片剂是包肠溶衣的，例如
在某些实施方案中，用中和胃酸的一种或多种化合物配制该组合物。或者，含有该组合物的药物组合物可以在中和胃酸的药物组合物施用的同时或顺序或之后施用。可用于中和胃酸的化合物、例如抗酸剂包括但不限于碳酸铝，氢氧化铝，碱式硝酸铋，次水杨酸铋，碳酸钙，二羟基铝碳酸钠，镁加铝，碳酸镁，氢氧化镁，氧化镁，及其混合物。能够减少胃酸分泌和/或能够降低胃液酸度的化合物是本领域众所周知的，并且包括但不限于抗酸剂(氢氧化铝，碳酸铝，甘氨酸铝，氧化镁，氢氧化镁，碳酸镁，碳酸钙，碳酸氢钠)，胃酸阻滞剂和前述任何一种的组合。通常，根据本文提出的方法，任何经相关政府机构批准销售并能够减少胃酸产生和/或降低胃液酸度的药物都可以与抑制剂分子(例如crofelemer)联合施用。
在其中crofelemer没有肠溶衣的具体实施方案中，将crofelemer与一种或多种能够减少胃酸分泌和/或能够降低胃液酸度的化合物一起配制。在一个示例性的实施方案中，将crofelemer配制成控释(延迟释放)组合物，例如merckgem,alzaoros，蜡基质，(释放被显著延迟直至制剂从胃中通过并进入肠后才开始)。
本文还提供了crofelemer的药物制剂，其包含所述组合物和药学上可接受的载体，其剂量可有效治疗sbs、胆汁酸腹泻或与胆囊切除术或小肠切除术相关的腹泻。在一个实施方案中，将一种任选地使用润滑剂压制成片剂的可直接压制的crofelemer(例如，可以在没有赋形剂的情况下直接压制成药学上可接受的硬度和脆碎度的片剂)包肠溶衣，所述润滑剂例如但不限于硬脂酸镁。这些制剂可以通过本领域已知的方法制备，参见，例如remington'spharmaceuticalsciences,第18版,ed.alfonsor.gennaro,mackpublishingco.,easton,pa.,1990中所述的方法。
在一个具体的实施方案中，原花青素聚合物组合物包含crofelemer(cas148465-45-6)。
在另一个实施方案中，组合物是包肠溶衣的。肠溶衣层是那些在胃中保持完好无损的涂层，但一旦到达小肠，便会溶解并释放剂型的内含物。用具有酸性基团的成分制备大量肠溶衣，使得在胃中存在的非常低的ph，即ph1.5-2.5，酸性基团不会被离子化，并且该包衣层保持为未离解的不溶形式。在较高的ph水平下，例如在肠环境中，肠溶衣会转化为离子化形式，其可以溶解释放出抑制剂分子。其他肠溶衣保持完整，直到它们被小肠中的酶降解为止；其他肠溶衣在确定的暴露于湿环境后破裂，从而使该包衣层保持完整，直到进入小肠后为止。
可用于制备肠溶衣的聚合物包括但不限于虫胶，淀粉和醋酸邻苯二甲酸直链淀粉，苯乙烯-马来酸共聚物，醋酸琥珀酸纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素(cap)，邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(pvap)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(等级hp-50和hp-55)，乙基纤维素，脂肪，硬脂酸丁酯和具有酸可电离基团的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，药物组合物包含聚合物原花青素组合物和肠溶包衣聚合物
在另一个实施方案中，将包含crofelemer的药物组合物配制成肠溶衣颗粒或粉末(具有直径为300-5001的微球)，将其提供在硬壳明胶胶囊中或悬浮在儿科施用的口服溶液中。肠溶衣粉末或颗粒也可以与食物混合，特别是用于儿科施用。
颗粒和粉末可以使用本领域已知的任何方法制备，例如但不限于结晶、喷雾干燥或任何粉碎方法，例如使用高速混合器/制粒机。示例性的制剂可以在例如以下美国专利和美国专利申请号中找到：7,341,744；ussn11/510,152；和ussn12/175,131。
在另外的实施方案中，将包含crofelemer的药物组合物配制成crofelemer水性制剂，其中不使用在任何适合的水性媒介物中的任何肠溶衣或保护。
可以通过本领域技术人员已知的方法将crofelemer配制成药学上可接受的剂型，与所选择的施用途径无关。
在联合疗法治疗中，通过本领域已知的方法将化合物和其他药物活性剂施用于哺乳动物(例如人，男性或女性)。所述活性剂可以单一剂型或分开的剂型施用。其他治疗剂的有效量是本领域技术人员众所周知的。然而，确定其他治疗剂的最佳有效量范围完全在技术人员的能力范围内。在向动物施用另一种治疗剂的一个实施方案中，化合物的有效量小于在不施用另一种治疗剂的情况下的有效量。在另一个实施方案中，活性剂的有效量小于在不施用另一种所述化合物的情况下的有效量。按照这种方式，可以将与高剂量的任何一种活性剂相关的不良副作用减少至最低限度。其他潜在的优点(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员将是显而易见的。
在不同的实施方案中，以如下间隔施用疗法(例如预防或治疗剂)：少于5分钟间隔，少于30分钟间隔，1小时间隔，在约1小时间隔，在约1-约2小时间隔，在约2小时-约3小时间隔，在约3小时-约4小时间隔，在约4小时-约5小时间隔，在约5小时-约6小时间隔，在约6小时-约7小时间隔，在约7小时-约8小时间隔，在约8小时-约9小时间隔，在约9小时-约10小时间隔，在约10小时-约11小时间隔，在约11小时-约12小时间隔，在约12小时-18小时间隔，18小时-24小时间隔，24小时-36小时间隔，36小时-48小时间隔，48小时-52小时间隔，52小时-60小时间隔，60小时-72小时间隔，72小时-84小时间隔，84小时-96小时间隔或96小时-120小时间隔。在一个或多个实施方案中，在同一患者的就诊期间施用两种或多种疗法。
v.药盒
本文还提供了药盒，例如，用于治疗sbs、胆汁酸腹泻或与胆囊切除术或小肠切除术相关的腹泻的药盒。该药盒可以包含例如crofelemer或包含crofelemer的药物组合物和使用说明书。使用说明可以包含处方信息，剂量信息，储存信息等。
标签说明书包括，例如，服用crofelemer至少3天以治疗sbs、胆汁酸腹泻或与胆囊切除术或小肠切除术相关的腹泻的说明书。该说明书还可以显示，例如，每日125mg或125mgbid-500mgbidcrofelemer服用直至症状消失。该说明书还可以显示，例如，服用500mgbid的crofelemer，直到sbs、胆汁酸腹泻或与胆囊切除术或小肠切除术相关的腹泻症状消失。
vi.具体实施方式
实施例1
一名女性患者，年龄67岁，在腹膜后腔中有一个不能切除的硬纤维瘤，其侵入了结肠和小肠的肠系膜。这需要形成小的肠造口术，从而导致sbs发生。
作为结果，患者患有慢性腹泻。12年来，患者一直尝试用洛哌丁胺、地芬诺酯、和/或阿托品、可待因或阿片酊治疗腹泻。它们中无一能有效缓解她的症状。
患者开始以125mgbid服用crofelemer，并且其症状得到改善。患者继续以125mgbid服用crofelemer一年，得到相同的疗效水平。1年后，患者短暂停服crofelemer，腹泻症状复发。
实施例2
一位57岁的女性患者接受了腹腔镜胆囊切除术，并在手术后立即出现了水样腹泻，每周约有10-12次水样腹泻行为。服用益生菌和otc抗腹泻药无效。
手术后大约3年，由于患者仍以每周约10-12次水样腹泻的频率经历水样腹泻，因此患者开始服用crofelemer。患者接受了125mgbid的crofelemer达数周，直到排便恢复正常，然后开始每天服用125mgcrofelemer。每天125mgcrofelemer的前6周，患者报告排便正常，且没有腹泻发作。
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