本发明涉及包含二甲双胍、阿托伐他汀和缬沙坦；或其相应的药学上可接受的盐的固体口服固定剂量组合物及其制备方法。该固体口服组合物可用于治疗需要治疗2型糖尿病或糖尿病前期(pre-diabetes)的患者。2型糖尿病是一种日益流行的疾病，其频繁导致心血管并发症。糖尿病可能与心血管疾病并存。具有糖尿病的患者的心血管健康状况的下降可能与医疗费用的增加有关，并可能导致死亡。期望拥有一种可用于治疗或缓解与2型糖尿病相关的高血糖症并且减轻或治疗相关的合并症如高脂血症和/或高血压的单一口服治疗产品。文献表明，早期对血糖、血压和血液胆固醇的严格控制降低了糖尿病主要临床结局、包括死亡的风险。参见chan,j.c.n.,lancetdiabetesendocrinol.2014；2:969–79。期望包含二甲双胍、阿托伐他汀和缬沙坦的三成分片剂，然而，固定剂量组合带来了一些制备和开发上的挑战。在制备、存储、分配和/或使用过程中，所述成分的一种或多种可能存在相互反应的倾向。特别地，三成分固定剂量片剂应不压碎或分裂片剂而由患者吞咽，因为各成分之间的过早接触可能会产生不期望的杂质和不期望的物理形式变化，从而影响药物产品的溶出特性。包含两种用于治疗2型糖尿病的药物活性成分的药物制剂是已知的。这样的制剂是可商购的。例如invokametxrtm包含坎格列净(canagliflozin)和盐酸二甲双胍xr，kombiglyzexrtm包含沙格列汀(saxaglitpin)和盐酸二甲双胍xr。还存在另外的用于治疗2型糖尿病的已知两种成分固定剂量组合物，各自具有二甲双胍和sglt2抑制剂或dpp4抑制剂的任一种。仍然需要通过全面管理血糖、脂质和血压来治疗2型糖尿病的单一产品。固定剂量组合提供了以下优点：方便患者使用，以及按照规定的适当剂量和间隔服用药物的依从性改善(参见例如pan等人,j.gen.intern.med.23(5):611-4,2008)。特别地，需要一种单一组合产品，该组合产品足够小，以使得成年人可以容易地吞咽，而又能保持稳定，同时保留在相应的商购单一疗法产品中所见的活性成分的溶处特性。本发明的组合物提供了一种治疗，其可以改善有需要患者的血糖控制，并且进一步在有需要的患者中同时治疗可能与血糖升高有关或由其引起的高脂血症和/或高血压。本发明是包含三种固定剂量的药物活性成分二甲双胍、阿托伐他汀和缬沙坦或其药学上可接受的盐的单一产品口服组合物，其中该组合物包括：包含二甲双胍层和缬沙坦层的双层部分；和立即释放阿托伐他汀包衣。本发明提供了稳定且具有期望的溶出特性的固定剂量组合物。特别地，本发明是固体口服固定剂量组合物，其包含：双层部分，其包含：a.延长释放层，包含二甲双胍或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂；和b.立即释放(immediaterelease)层，包含缬沙坦或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂；并且进一步包含立即释放包衣层，其包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂。在一个可选实施方案中，本发明提供了固体口服固定剂量组合物，其包含：a.延长释放层，包含盐酸二甲双胍xr或盐酸二甲双胍；和一种或多种赋形剂；b.立即释放层，包含缬沙坦和一种或多种赋形剂；c.立即释放包衣层，包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐；和一种或多种赋形剂。在一个实施方案中，二甲双胍或其药学上可接受的盐为盐酸二甲双胍。在一个实施方案中，延长释放层包含盐酸二甲双胍、羟丙甲纤维素和微晶纤维素。优选地，延长释放层还包含硬脂酸镁和胶体二氧化硅。在一个实施方案中，盐酸二甲双胍以颗粒形式存在，所述颗粒还包含聚维酮和硬脂酸镁。在另一个实施方案中，包含二甲双胍的延长释放层还包含硬脂酰醇富马酸钠(sodiumstearylfumarate)或硬脂酸镁；微晶纤维素；和胶体二氧化硅。在一个实施方案中，盐酸二甲双胍以单位剂量强度存在，其选自约250、约500和约750mg，优选约500mg。在一个实施方案中，缬沙坦或其药学上可接受的盐为缬沙坦。在一个实施方案中，缬沙坦以单位剂量强度存在，其选自约40、约50、约60、约70和约80mg，优选约80mg。在一个实施方案中，阿托伐他汀或其药学上可接受的盐为阿托伐他汀钙三水合物。在一个实施方案中，阿托伐他汀钙三水合物以单位剂量强度存在，其选自约5、约10、约15和约20mg，优选约10mg。本发明的一个实施方案为固体口服固定剂量组合物，其包含：双层部分，其包含：a)包含二甲双胍或其药学上可接受盐的延长释放层，其中二甲双胍单位剂量强度约为500mg；b)包含缬沙坦或其药学上可接受盐的立即释放层，其中缬沙坦单位剂量强度约为80mg；并且进一步包含：包含阿托伐他汀或其药学上可接受盐的立即释放包衣层，其中阿托伐他汀单位剂量强度约为10mg。在另一个实施方案中，所述固体口服固定剂量组合物包含：双层部分，其包含：a.包含约500mg单位剂量强度的盐酸二甲双胍的延长释放层；b.包含约80mg单位剂量强度的缬沙坦的立即释放层；并且进一步包含：包含约10mg单位剂量强度的阿托伐他汀钙三水合物的立即释放包衣层。在一个可选的实施方案中，本发明提供了固体口服固定剂量组合物，其包含：a.包含盐酸二甲双胍或二甲双胍xr和一种或多种赋形剂的延长释放层；b.包含缬沙坦和一种或多种赋形剂的立即释放层；c.包含阿托伐他汀钙三水合物和一种或多种赋形剂的立即释放包衣层。在一个实施方案中，所述组合物为片剂，优选具有可被成年人完整吞咽的药学上可接受的大小的片剂。本发明提供了用于制备本发明的固体固定剂量组合物的方法，包括形成压制的双层部分，其包含：a.包含二甲双胍或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂的延长释放层；和b.包含缬沙坦或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂的立即释放层；并用包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂的立即释放包衣层包衣。本文还提供了用于制备固体口服固定剂量组合物的方法，该组合物包含：a.包含盐酸二甲双胍和一种或多种赋形剂的延长释放层；b.包含缬沙坦或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂的立即释放层；c.包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂的立即释放包衣层，其中将固定剂量组合物制备成压制的双层片，其包含层a)二甲双胍；和层b)缬沙坦；并用活性成分包衣层c)阿托伐他汀进行包衣。在一个实施方案中，将包含阿托伐他汀或其药学上可接受的盐的立即释放包衣层的ph维持在ph6或高于ph6。在一个实施方案中，固定剂量组合物还包含在包含二甲双胍和缬沙坦层的双层部分与包含阿托伐他汀的立即释放包衣层之间的中间包衣层。也可以在包含阿托伐他汀或其药学上可接受盐的立即释放包衣层上涂布立即释放顶涂层(topcoat)。固定剂量组合物有利地可用于治疗需要治疗2型糖尿病的患者或处于发生2型糖尿病危险中的患者。固定剂量组合物可用于治疗需要治疗糖尿病前期的患者。固定剂量组合物可用于治疗需要治疗代谢综合症的患者。固定剂量组合物可用于治疗需要治疗糖尿病前期和/或一种或两种选自高血压和高脂血症的病症的患者。固定剂量组合物可用于治疗需要治疗2型糖尿病和一种或两种选自高血压和高脂血症的病症的患者。本发明提供了一种在有需要的患者中治疗2型糖尿病的方法，该方法包括施用有效量的本发明的组合物。本发明进一步提供了一种在有需要的患者中治疗糖尿病前期的方法，该方法包括施用有效量的本发明的组合物。本发明进一步提供了一种在有需要的患者中治疗代谢综合征的方法，该方法包括施用有效量的本发明的组合物。本发明提供了用于疗法的本发明组合物。本发明进一步提供了用于治疗2型糖尿病的本发明组合物。本发明进一步提供了用于治疗糖尿病前期的本发明组合物。本发明进一步提供了用于治疗代谢综合征的组合物。本发明提供了本发明的组合物在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。本发明进一步提供了本发明的组合物在制备用于治疗糖尿病前期的药物中的用途。本发明进一步提供了本发明的组合物在制备用于治疗代谢综合征的药物中的用途。在一个具体的实施方案中，正在治疗2型糖尿病或糖尿病前期的患者也需要治疗高血压和/或高血脂症。在一个具体的实施方案中，将本发明的固定剂量组合物每日1次施用于患者。药学上可接受的盐及其常用制备方法为本领域众所周知。参见例如p.stahl等人,handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse,(vcha/wiley-vch,2002)；s.m.berge等人,"pharmaceuticalsalts,"journalofpharmaceuticalsciences,第66卷,第1期,1977年1月。在一个优选的实施方案中，每种成分的曲线下面积(auc)和最高浓度(cmax)的药代动力学参数在管理部门批准的单一疗法的80–125％的90％置信区间内。如本文所用，“约”是指±10％，优选地，术语“约”是指±5％。如本文所用，术语“片剂”是指所有大小和形状的口服药物剂量制剂。在一个实施方案中，片剂是压制的。在一个实施方案中，片剂可以由成年人在不打碎或压碎片剂的情况下吞咽。术语“糖尿病前期”是一种病症，其中个体易感2型糖尿病的发生。术语“治疗”包含治疗性治疗被诊断为患有病症的患者。该治疗性治疗可以是对症治疗，以便缓解病症的症状或可以停止或减缓病症的发展。如本文所用，“药学可接受的大小”是指通常适合成人完整吞咽而没有破裂、打碎或压碎的大小。通常，片剂的最大尺寸不应超过约22mm。如本文所用，最大横截面积是指片剂的最大横截面积，其位于垂直于片剂最长轴的平面上。如果形状是非常规的，如五边形、三角形、菱形等，则最大横截面面积是将完全包围横截面形状的最小的环形、卵圆形或椭圆形的面积。在一个实施方案中，固定剂量组合物是卵圆形的，尺寸小于22mm×11mm，优选小于20mm×11mm。可优选药学可接受的大小为小于或等于约20mm×10mm、优选约14mm×9mm的卵圆形或长方形(oblong)。可优选药学可接受的大小是小于或等于约11mm直径的圆形。固定剂量组合物的厚度可以变化，但是优选在7mm-9mm的范围内。如本文所用，术语“延长释放”是指活性成分从组合物中逐渐释放。通常，活性成分在施用后至多12个小时期限内释放。优选地，活性成分、特别是二甲双胍的药学上可接受的盐在10-12小时的时间期限内释放。使用常规溶出测试、在ph6.8缓冲液中测量活性成分从组合物中的释放(溶出)。如本文所用，术语“立即释放”是指大部分活性成分从组合物中快速释放。优选地，至少80％的活性成分在施用后30分钟内、优选15分钟内释放。使用常规溶出测试、在ph6.8缓冲液中测量活性成分从组合物中的释放(溶出)。如本文所用，术语“羟丙甲纤维素”是指羟丙基甲基纤维素(hpmc)。商购羟丙甲纤维素的实例为methoceltmk100m。如本文所用，术语“二甲双胍”是指二甲双胍或其药学上可接受的盐。二甲双胍是众所周知的用于治疗2型糖尿病的商购药物。二甲双胍在化学上描述为1,1-二甲基双胍。二甲双胍的这类药学上可接受的盐包括例如二甲双胍盐酸盐、二甲双胍富马酸盐、二甲双胍琥珀酸盐、二甲双胍氢溴酸盐、二甲双胍对氯苯氧基乙酸盐和二甲双胍双羟萘酸盐和其他已知二甲双胍的一和二元羧酸盐。二甲双胍盐酸盐是优选的药学上可接受的盐。优选将二甲双胍作为盐酸二甲双胍的延长释放制剂施用，也称作xr或er。示例性二甲双胍延长释放制剂为已知的，例如us6,723,340、us6,340,475和us6,660,300。优选二甲双胍或其药学上可接受的盐存在于延长释放制剂中，该制剂包含扩散速率控制聚合物例如但不限于羟丙甲纤维素，稀释剂如微晶纤维素、硬脂酸镁和胶体二氧化硅。另外优选的二甲双胍层包含盐酸二甲双胍与聚维酮和硬脂酸镁的颗粒，其中将二甲双胍颗粒与羟丙甲纤维素和微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁混合。另外优选的二甲双胍层包含约95％重量的盐酸二甲双胍、约4.5％重量的聚维酮和约0.5％重量的硬脂酸镁的颗粒。在另一个实施方案中，将二甲双胍颗粒与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁和胶体二氧化硅合并。在一个实施方案中，二甲双胍或其药学上可接受的盐以颗粒形式存在。在另一个实施方案中，二甲双胍颗粒还包含粘合剂，例如聚维酮和羧甲基纤维素钠，和任选地，润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸。颗粒中优选的粘合剂为聚维酮。聚维酮可以以占颗粒重量至多5％的量存在，优选约4.5％。颗粒中优选的润滑剂为硬脂酸镁。硬脂酸镁可以以占颗粒重量至多1％的量存在，优选约0.5％。包含二甲双胍或其药学上可接受的盐的延长释放层中的优选的溶出控制聚合物为羟丙甲纤维素。优选羟丙甲纤维素k200m、羟丙甲纤维素k100m和羟丙甲纤维素k15m。特别优选羟丙甲纤维素k100m。羟丙甲纤维素可以以占这种延长释放层重量20-45％的量存在，优选33-42％重量，更优选35-39％重量。优选地，羟丙甲纤维素具有约4,000mpa.s-约200,000mpa.s的粘度，更优选约50,000-约200,000mpa.s且更优选80,000mpa.s-120,000mpa.s，如在2％水溶液中测量的。可以优选约100,000mpa.s(k100m)的粘度。在一个实施方案中，包含二甲双胍或其药学上可接受盐的延长释放层除二甲双胍颗粒外还包含微晶纤维素。微晶纤维素可以以占这种延长释放层重量的0.5-15％的量存在，更优选5-10％重量。在另一个实施方案中，包含二甲双胍或其药学上可接受盐的延长释放层除二甲双胍颗粒外还包含胶体二氧化硅。胶体二氧化硅可以以占这种延长释放层重量的至多1％的量存在。在另一个实施方案中，包含二甲双胍或其药学上可接受盐的延长释放层除二甲双胍颗粒外还包含润滑剂，例如硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁或硬脂酸。优选的润滑剂为硬脂酰醇富马酸钠。润滑剂、特别是硬脂酰醇富马酸钠可以以占这种延长释放层重量的至多1％的量存在。包含二甲双胍或其药学上可接受盐的组合物的延长释放层可以使用常规压片方法制备，涉及混合、粉碎和制造步骤，其为本领域技术人员常规实施和众所周知的。可以优选将二甲双胍干混合。包含二甲双胍或其药学上可接受盐的延长释放层优选具有不超过1000mg的总重量。更优选地，它具有900mg-1000mg的总重。在一个具体的实施方案中，该层的总重低于管理部门批准的单一疗法产品xr的总片重(约1025mg)。缬沙坦是用于治疗高血压的众所周知的商购药物。缬沙坦在化学上描述为n-(1-氧代戊基)-n-[[2’-(1h-四唑-5-基)[1,1-联苯]-4-基]甲基]-l-缬氨酸。缬沙坦为pka为3.9和4.7的游离酸。商购缬沙坦的最常用固体形式为半晶型，有时也称作结晶中间相，其熔化吸热tm约100℃。在一个实施方案中，包含缬沙坦或其药学上可接受盐的立即释放层包含微晶纤维素。微晶纤维素可以以占这种立即释放层重量40-60％的量存在。或者，可以加入另外的常用稀释剂和填充剂，如乳糖或甘露糖醇。在另一个实施方案中，包含缬沙坦或其药学上可接受盐的立即释放层包含胶体二氧化硅。胶体二氧化硅可以以占这种立即释放包衣层重量0.5-3％的量存在。在另一个实施方案中，包含缬沙坦或其药学上可接受的盐的立即释放层包含润滑剂，例如硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁或硬脂酸。优选的润滑剂为硬脂酰醇富马酸钠。润滑剂、特别是硬脂酰醇富马酸钠可以以占这种立即释放层重量的0.5-3％的量存在。在另一个实施方案中，包含缬沙坦或其药学上可接受盐的立即释放层包含崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠或交聚维酮。优选的崩解剂为交联羧甲纤维素钠。崩解剂、特别是交联羧甲纤维素钠可以以占这种立即释放层重量2-15％的量存在。在另一个实施方案中，包含缬沙坦或其药学上可接受盐的立即释放层包含氧化铁红。阿托伐他汀是用于治疗高脂血症的众所周知的商购药物。阿托伐他汀钙三水合物([r-(r＊,r＊)]-2-(4-氟苯基)-β,δ二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1h-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1三水合物)是最常见的商购阿托伐他汀药物物质的固体形式，并且具有已知的ph依赖性化学不稳定性。在ph<6时，阿托伐他汀降解为不期望的副产物内酯。当与游离酸缬沙坦一起配制时，阿托伐他汀的酸敏感性会引起潜在的问题。许多常见的压片赋形剂具有表面ph<6，在混合和储存期间会导致形成阿托伐他汀内酯。因此，阿托伐他汀与许多常见的压片赋形剂的直接组合在典型的ich储存条件下会产生不稳定产品。因此，经常将阿托伐他汀与碱性试剂例如碳酸钙湿法制粒，以提高局部ph值从而防止内酯形成。阿托伐他汀经常与碱性赋形剂如碱金属盐碳酸钙或碳酸氢钠制成颗粒，以减少内酯的形成。游离酸缬沙坦已显示与此类碱金属盐形成盐。在稳定的碱金属盐赋形剂存在下，为避免缬沙坦物理转化为可能具有不同溶出特性、从而影响体内溶出和吸收的盐形式，以固定剂量组合物配制缬沙坦具有挑战性。在一个实施方案中，包含阿托伐他汀或其药学上可接受盐的立即释放包衣层包含成膜剂，例如羟丙甲纤维素或聚醋酸乙烯酯。优选的成膜剂是羟丙甲纤维素。成膜剂、特别是羟丙甲纤维素可以以占这种立即释放包衣层重量的40-90％的量存在。在另一个实施方案中，包含阿托伐他汀或其药学上可接受盐的立即释放包衣层包含增塑剂，例如peg400、peg3350、peg8000或三醋精(triacetin)。优选peg3350、peg8000和三醋精。三醋精是特别优选的。增塑剂、特别是三醋精的含量可以以占这种立即释放包衣层重量的3-10％的量存在。在另一个实施方案中，包含阿托伐他汀或其药学上可接受盐的立即释放包衣层包含抗粘着剂，例如滑石粉。在另一个实施方案中，包含阿托伐他汀或其药学上可接受盐的立即释放包衣层包含碳酸钙。碳酸钙可以以占这种立即释放包衣层重量的5-20％的量存在。其他常用包衣成分例如遮光剂(例如二氧化钛)和色素可以包括在立即释放包衣层中。掺入到固定剂量组合物中的二甲双胍或其药学上可接受的盐、特别是盐酸二甲双胍的单位剂量强度优选为约250-约1000mg。二甲双胍或其药学上可接受的盐、特别是盐酸二甲双胍的优选单位剂量强度为约250、约500、约750、约850或约1000mg。二甲双胍或其药学上可接受的盐、特别是盐酸二甲双胍的另外优选的单位剂量强度选自约250、约500和约750mg。固定剂量组合物中二甲双胍或其药学上可接受的盐、特别是盐酸二甲双胍的优选单位剂量强度为约500mg。掺入固定剂量组合物的阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、特别是阿托伐他汀钙三水合物的单位剂量优选为5-20mg。阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、特别是阿托伐他汀钙三水合物的优选单位剂量强度为约5、约10、约15或约20mg。阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、特别是阿托伐他汀钙三水合物的优选单位剂量强度为约10mg。掺入固定剂量组合物的缬沙坦或其药学上可接受的盐、特别是缬沙坦的单位剂量优选为40-80mg。缬沙坦或其药学上可接受的盐、特别是缬沙坦的优选单位剂量强度为约40、约50、约60、约70或约80mg。缬沙坦或其药学上可接受的盐、特别是缬沙坦的另外优选的单位剂量强度为约80mg。可以通过直接压制或其它常用方法如湿法制粒或干法制粒(辊压)制备片剂。添加润滑剂可能是有帮助的且为本领域公知。典型润滑剂例如为硬脂酸镁、硬脂酸和氢化植物油。可以加入另外的赋形剂，只要将片剂总大小降至最低限度即可。例如，制粒助剂、粘合剂，和添加剂，以增强粉末流动性、片剂硬度和片剂脆碎度。如本文所用，“包衣层”和“包衣”是指添加到所述组合物双层部分上的层。本领域技术人员将认识到，可以加入包衣层以增强药物的美观、味道掩蔽、增强稳定性、着色、易于吞咽等。如本文所用，“活性成分包衣层”或“活性包衣”是指包含药物活性成分、例如阿托伐他汀的包衣层。药物活性成分阿托伐他汀用于包衣混悬液或溶液中，以便在组合物的双层部分上形成“活性包衣”层。如本文所用，“透明包衣层”是指不改变原始片剂颜色且不含药物活性剂的片剂包衣层。任选地在活性成分包衣层上添加透明包衣层。可以提供药物活性成分层之间的层或作为包衣以增强活性成分层稳定性、药物美观和/或分层。如本文所用，“中间包衣层”是指双层部分与活性成分包衣层之间的层。如本文所用，“顶涂层”是指组合物的最外层。顶涂层可以是带颜色的、不透明或透明的。如本文所用，“pva”是指聚醋酸乙烯酯。本领域技术人员易于理解，可以使用本领域公知的不同技术制备本发明固定剂量的组合物。这部分提供了可以使用的技术和条件的实例，但绝不起限定作用。将缬沙坦与纤维质赋形剂和其它适合的压片赋形剂混合。将该层压制(作为第2层)到二甲双胍(第1层)的羟丙甲纤维素基质片上，形成双层片剂。将包含二甲双胍或其药学上可接受盐的延长释放层减小至700至不超过1000mg的最小可行尺寸，优选800-1000mg，更优选900mg-1000mg，这维持了与管理部门批准的单一产品(xr)类似的溶出特性。然后将阿托伐他汀作为立即释放薄膜的成分涂布于双层片上。可以将中间包衣层和/或顶涂层任选地涂布于片剂上以进一步改善稳定性和/或美观性。为了确保阿托伐他汀保持稳定，需要选择能提供稳定环境、特别是适当ph值的立即释放薄膜包衣系统。常见的薄膜包衣系统包括基于hpmc和pva的系统。基于hpmc的薄膜包衣可以是优选的实施方案。可以将ph调节剂如碳酸钙掺入到包衣系统中，以达到期望的ph并维持活性成分的稳定性。1)使用适合的制药共混设备将缬沙坦和适合的压片赋形剂一起共混。可以使用适合的制粒设备将缬沙坦共混物制粒以改善流动性。每次常规的制粒操作还可以加入颗粒外赋形剂。2)使用适合的制药共混设备将二甲双胍、羟丙甲纤维素和另外适合的压片赋形剂一起共混。可以使用常规方法将二甲双胍制粒或研磨以改善工艺。3)以期望的比例合并最终的缬沙坦共混物和最终的二甲双胍共混物，使用适合的药物双层片压制设备产生双层片。4)双层芯片剂可以进行或不进行次包衣(中间包衣层)。5)将阿托伐他汀药物物质分散于具有ph中性赋形剂和任选的碱性赋形剂的水性薄膜包衣系统中。在一个实施方案中，薄膜衣优选可以包含成膜剂、增塑剂和任选的抗粘着剂和ph调节剂。在一个实施方案中，薄膜衣优选可以包含成膜剂和抗粘着剂。优选的成膜剂选自羟丙甲纤维素和聚醋酸乙烯酯。优选的增塑剂选自peg3350、peg8000和三醋精。一种优选的抗粘着剂为滑石粉。薄膜衣还可以包含一种或多种ph调节剂如碳酸钙，以制成包衣混悬液。6)然后用阿托伐他汀混悬液或溶液将双层芯片剂包衣至期望的重量增加，得到目标剂量。7)可以将顶涂层涂布于片剂上，也可以不进行该操作。固定剂量组合物还可以包含一种或多种选自药学领域已知的多种类型赋形剂的其他制剂成分。这样的成分可以包括但不限于稀释剂、压制助剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、色素、矫味剂、增味剂、甜味剂和防腐剂。优选地，固定剂量组合物可以在不压碎或打碎的情况下由成人吞咽。口服组合物可以每天一次或每天两次施用，由临床医师确定。特别优选口服组合物可以每天施用一次。确保将水活度控制在一定水平的适当工艺和包装控制措施可能对制备药学上可接受的稳定产品是有益的。可掺入特定的片剂形状(例如经修饰的椭圆形或胶囊形状)和设计(例如两种颜色的片剂)，以减少视觉笨重感、促进吞咽并维持片剂的强度。实施例1包含500mg二甲双胍hcl、80mg缬沙坦、10mg阿托伐他汀钙三水合物的固定剂量组合片使用下表a中所示的成分制备该组合物。将羟丙甲纤维素、胶体二氧化硅、二甲双胍hcl颗粒(95％制粒效能)和微晶纤维素预先在袋中共混1-2分钟，打散团块，并在v-型搅拌机中共混10分钟。过筛后，向同一v-型搅拌机中装入硬脂酸镁，将该混合物共混3分钟。对于层2，将缬沙坦、微晶纤维素、胶体二氧化硅、氧化铁红和交联羧甲纤维素钠预先在袋中共混1-2分钟，打散团块，在v-型搅拌机中共混10分钟。过筛后，向同一v-型搅拌机中装入硬脂酸镁，将该混合物共混3分钟。将共混物装入双层压片机中的单独料斗中。使用改良的椭圆形工具(0.3605x0.7435英寸)，制备目标为900mg二甲双胍层重量和170mg缬沙坦层重量的双层片。使用可商购的包衣系统(例如opadry,03k19229clear，得自colorcon,westpoint,pennsylvania,usa)来制备包衣混悬液。通过将包衣系统分散/溶解在去离子水中至总固体含量为5％，并混合不少于30分钟，来制备中间包衣层和顶涂层混悬液。将该混悬液制备为1.28kg的批量大小，其中包括过量物。测量包衣混悬液的ph为6.44。基本上按照与中间包衣层和顶涂层相同的方式制备活性成分包衣层；然而，总固体含量由1.08％阿托伐他汀钙三水合物和3.92％包衣系统组成，得到总固体含量为5％。首先将包衣系统分散/溶解在去离子水中，并混合不少于30分钟。将阿托伐他汀三水合物钙添加到包衣混合物中并混合不少于30分钟，以使阿托伐他汀完全分散。测得该包衣混悬液的ph为6.69。将核心双层片装入具有11英寸包衣盘和喷涂系统喷雾喷嘴设置的锅包衣机中。在包衣机锅中将片剂预热至40℃。测量30个预热片剂的平均重量。对于任选的中间包衣涂布，将片剂包衣至理论重量增加1％，推定核心片剂重量为1070mg。调节包衣条件、喷涂速率、入口温度和流量，以在包衣过程中维持40℃的温度。一旦达到中间包衣层的重量增加，则按照基本上相同的方式涂布活性成分包衣层，目标理论重量增加4.6729％，推定核心片剂重量为1070mg。调整包衣条件以维持包衣过程中40℃的温度。一旦达到活性成分包衣层的重量增加，则按照与中间包衣层基本上相同的方式涂布任选的顶涂层，目标理论重量增加1％，推定总片重为1070mg。调整包衣条件以维持包衣过程中40℃的温度。然后将片剂在包衣机锅中于60℃干燥4-6分钟，然后卸入袋中。表a最终的固定剂量组合片剂为椭圆形形状并且测量为9.2mmx18.9mm。片剂的大小和重量对于患者而言是可接受的，以便在不打碎片剂的情况下口服使用。包含实施例1的固定剂量组合的制剂与可以被吞咽而不打碎片剂的药学上优雅的制剂一致。实施例2基本上如实施例1中所述制备固定剂量组合物，除外使用peg400替代每次出现的三醋精。可选制备例1湿法制粒为了比较。使用湿法制粒配制方法制备双层片。1)用碳酸根和制粒赋形剂将阿托伐他汀钙三水合物湿法制粒：羟丙基纤维素、聚山梨醇酯80、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲纤维素钠，使用水作为制粒液体。2)使用适合的制药设备充分干燥得到的湿颗粒并且整粒(sized)。3)使用适合的制药共混设备将缬沙坦和适合的压片赋形剂一起预先共混。4)然后使用适合的制药共混设备将经干燥和整粒的阿托伐他汀颗粒与缬沙坦预共混物共混。然后使用适合的制药共混设备、用适合的赋形剂润滑该共混物。5)使用适合的制药共混设备将二甲双胍、羟丙甲纤维素和另外适合的压片赋形剂一起共混。6)然后使用适合的制药片剂压制设备，按照期望的比例合并两种共混物，得到与实施例1的固定剂量组合相当剂量的双层片。可选制备例2干混使用单纯干混制备双层片。a.使用适合的制药共混设备将阿托伐他汀钙三水合物与稳定赋形剂碳酸钙预共混(干)。b.使用适合的制药共混设备将阿托伐他汀预共混物、缬沙坦和适合的压片赋形剂一起共混。使用适合的制药共混设备、用适合的赋形剂润滑该共混物。c.使用适合的制药共混设备将盐酸二甲双胍、羟丙甲纤维素和另外适合的压片赋形剂一起共混。d.然后使用适合的制药片剂压制设备，按照期望的比例合并两种共混物，得到与实施例1的组合物相当剂量的双层片。对片剂进行加速稳定性研究，并监测主要降解物阿托伐他汀内酯，以评估剂型中阿托伐他汀稳定的有效性。将样品在升高的受控温度和湿度下存储在开放式培养皿中。使用具有uv检测器的hplc测试样品中阿托伐他汀内酯杂质的含量。表b和表c中提供的数据证明了实施例1和实施例2组合物的稳定性。表d和表e中提供的数据启示，实施例1和实施例2的组合物提供的溶出曲线可与相应的管理部门批准的单一产品相差无几。阿托伐他汀稳定性令人意外地，实施例2的组合物导致阿托伐他汀内酯形成超过预期。表b另外令人惊讶地，尽管包衣层中的全部赋形剂不具有酸性官能团且实际上为中性，但是实施例2中阿托伐他汀的包衣混悬液的ph测定为ph＝4.53。在开放式平皿应激稳定性研究中将实施例1的组合物与可选制剂2比较。发现实施例1具有优异的稳定性，实施例1中没有发现可测量的内酯杂质增加。这表明将阿托伐他汀与缬沙坦分离且将其添加到包衣层中对稳定性具有有利的作用。表c溶出使用usp装置ii与具有uv检测的hplc、在作为介质的50mmph6.8磷酸盐缓冲液中、在37℃测定两种立即释放活性成分的溶出度。在溶出度测试中薄膜衣原型与管理部门批准的单一产品相比是有利的。管理部门批准的阿托伐他汀产品为且管理部门批准的缬沙坦产品为表d使用usp装置ii与hplc和uv检测、在37℃、在50mmph6.8磷酸盐缓冲液中测定二甲双胍溶出度。在10小时内薄膜衣原型中二甲双胍的释放百分比与管理部门批准的单一产品(xr)相比是有利的。表e二甲双胍层的大小和溶出速率测定盐酸二甲双胍在两片二甲双胍-缬沙坦双层片中的溶出速率，其中二甲双胍层相对于商购二甲双胍产品xr的总重减少，并且与xr中的溶出速率比较。基本上如实施例1中所述制备双层片。双层片的组成如下表f中所示。表f成分量mg层的％wt二甲双胍hcl颗粒(95％)*52656.9hpmc34337.1微晶纤维素475.1硬脂酰醇富马酸钠91.0总层925100.0缬沙坦8038.1微晶纤维素9243.8交联羧甲纤维素钠31.515.0二氧化硅2.11.0氧化铁红0.20.1硬脂酰醇富马酸钠4.22.0总层210100.0二甲双胍hcl颗粒(95％)*52653.9hpmc363.237.2微晶纤维素76.17.8硬脂酰醇富马酸钠9.81.0总层975.1100.0缬沙坦8027.2微晶纤维素154.952.7交联羧甲纤维素钠44.115.0二氧化硅7.42.5氧化铁红0.30.1硬脂酰醇富马酸钠7.42.5总层294.1100.0*颗粒组成：95％wt二甲双胍hcl、0.5％wt硬脂酸镁和4.5％wt聚维酮。使用usp装置i、在37℃、在50mmph6.8磷酸盐缓冲液中测量盐酸二甲双胍的溶出度，结果如下表g中所示。表g众所周知，基质xr片剂的表面积与体积之比(sa/vol)影响药物的释放速率，较高的sa/vol导致更快的释放。由于xr片呈椭圆形(二甲双胍hcl的单位剂量为500mg)且重约1025mg，因此可以预期，组成和形状相似的片剂，仅质量较小，应具有更快的溶出速率。然而，这些数据令人惊讶地表明，可以减小二甲双胍层的尺寸而不会导致溶出速率的可测量的差异。当前第1页1 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