本发明涉及3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈的固体药物制剂、其制备方法及其医学用途。3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈，在wo2012/028233a1中作为实施例36公开，作为咪唑并[4,5-c]喹啉家族的一个成员，已发现其具有有价值的药理学性质。它是共济失调毛细血管扩张突变(atm)激酶的一种高效(ic50<1nm)和选择性的抑制剂，atm激酶是一种对dna双链断裂修复和检查点控制至关重要的信号传导激酶。由此，该小分子抑制剂协同增强dna损伤剂(例如放疗)和dsb诱导细胞毒性剂(例如，topotecan®(novartis))的作用。因此，它可特别用于癌细胞对抗癌剂和/或电离辐射的敏化。3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈在水和生物相关介质中的溶解度非常低。详细地讲，3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈在禁食态模拟肠液(fassif)中的溶解度为0.25µg/ml，在给食态模拟肠液(fessif)中的溶解度为1µg/ml。尽管溶解度这样低，但它用于治疗却需要100mg之上的颇高剂量。估计的有效人类剂量>100mg，所述化合物的剂量/溶解度比为至少100,000，可归类为dcsiib(butler和dressman,2010)，因此，提供治疗所必需的生物利用率的药物制剂很难实现。另外，所得剂型的大小需要适合口服施用。3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈强烈倾向于重结晶，并且在降解下也会熔化。因此，难以制备未稳定的纯非晶化合物。另外，由于非常高的重结晶倾向，这种化合物的非晶态相当不稳定。因此，本发明的目的是提供会提供足够利用率的3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈的药物剂型，及其适合的制备方法。提供适合药物制剂的各种尝试都已失败，这些药物制剂以用于治疗必需的量提供3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈的生物利用率，例如口服溶液、自微乳化药物递送系统smedds。例如，不加从毒理学角度不可接受的高浓度十二烷基硫酸钠(sds)，就不能得到可施予患者以提供足以用于治疗的量的api的口服溶液。另外，由于所述化合物在试验油中的低溶解度，无法制备smedds或乳液。发明概述本发明涉及一种复合物，该复合物包含聚合物基质中3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈或其药学上可接受的盐的固体分散体。3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈如下所示：以下也将任何形式的3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈称为“化合物”。本发明还涉及包含所述复合物的药物制剂，制备所述复合物的方法和制备药物制剂的方法，以及所述复合物和药物制剂分别单独或与放疗和/或化疗组合用于治疗癌症的用途。本文所用术语“复合物”是指三维固体药物制剂，该制剂包含活性药物成分(api)和至少一种药学上可接受的赋形剂。该“复合物”可加工成其它药物制剂，例如片剂，但也可直接施予患者，而不经任何改变。本文所用术语“聚合物基质”描述了由一种或多于一种聚合物形成的三维固体。在本发明的复合物中，聚合物基质用于包埋所述化合物。可结合另外的化合物，例如一种或多种另外的api或其它赋形剂，例如溶解或分散于这样的聚合物基质中。在一个方面，本发明提供一种复合物，该复合物包含聚合物基质中所述化合物或其药学上可接受的盐的固体分散体。在一些实施方案中，复合物可包含固体分散体及一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如选自填充剂(例如多糖、二糖、多元醇)、崩解剂(例如聚乙烯基聚吡咯烷酮、改性多糖)、非离子型和离子型表面活性剂(例如泊洛沙姆、月桂基硫酸钠)、增塑剂(例如聚烷撑二醇、三醋精、柠檬酸酯和邻苯二甲酸酯)和无机吸收剂(例如二氧化硅)。本文所用术语“固体分散体”是指分散或分布于分散介质中的药物物质，分散介质为本发明的聚合物基质。根据药物物质和聚合物物理状态的可能组合，药物物质可以为结晶或非晶，聚合物基质也可以为结晶和非晶，从而得到四种可能的组合：结晶药物物质–结晶聚合物(固体悬浮体)；非晶药物物质–非晶聚合物；结晶药物–非晶聚合物；和非晶药物-结晶聚合物。本文的优选实施方案涉及聚合物基质中的非晶药物物质。可使非晶药物物质以非晶(微)颗粒的形式分散于非晶聚合物基质中，因此将其称为非晶悬浮体，或者可使其以分子状分散于聚合物或聚合物基质，以形成固溶体。根据本发明的一个优选实施方案，所述化合物和聚合物二者均以非晶态存在。本文所用术语“固溶体”仍包括其中一小部分药物物质可能已从溶体溶出或保持不溶的那些实施方案，其条件为至少约80%、更优选至少约90%且最优选至少约95%或至少约99%的药物物质(以体积计)应处于分子分散态。在这样的固溶体中，不再能识别药物物质的各个物理性质。本文所用术语“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分数，无论是否明确指明。术语“约”通常指本领域的普通技术人员会认为等同于所述值(例如，具有相同的功能或结果)的数值范围(例如，所述值的+/-1-3%)。在一些情况下，术语“约”可包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。在一个优选的实施方案中，本发明的复合物由聚合物基质中3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈或其药学上可接受的盐的固体分散体组成。于是，当然可将其简单地称为固体分散体。最优选固体分散体为固溶体。因此，本发明还涉及其中固体分散体为固溶体的复合物。虽然3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈可以任何适合的盐形式存在，但最优选以其游离形式而非盐形式存在。药学上可接受的盐包括在wo2012/028233a1的公开内容中提到的那些盐，该文献全文通过引用结合到本文中。这样的盐包括例如草酸盐或马来酸盐。对3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈或其药学上可接受的盐的量或重量或重量百分数的任何提及都应认为指3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈的无水游离形式，除非本文另外说明。为了形成固体分散体，形成聚合物基质的聚合物(一种或多种)通常为能够包埋药物物质的聚合物，尤其是在熔融制粒或熔融挤出过程中，或者在溶于溶剂并雾化时，尤其在喷雾干燥过程中。或者，也可通过共沉淀过程制备固体分散体。在本发明的上下文中，可使用能够包埋药物物质(最优选在分子水平)并增强其溶出的任何聚合物。因此，亲水聚合物是优选的。尤其优选的是包含离子性基团(例如羧基)并且在约ph5至约ph6.2范围内的某个ph值之下不溶而之上可溶的聚合物或两亲聚合物。因此，本发明的一个优选实施方案涉及包括包含离子性基团(例如羧基)并且在约ph5至约ph6.2范围内的某个ph值之下不溶而之上可溶的聚合物或由其组成的聚合物基质，或者涉及包含两亲聚合物或由其组成的聚合物基质。本文所用术语“两亲聚合物”是指该聚合物质具有不同的亲水和疏水部分。“亲水”通常指与水和其它极性分子在分子内相互作用的部分。“疏水”通常指优先与油、脂肪或其它非极性分子而非水性介质相互作用的部分。在ph5至约ph6.2范围内的某个ph值之下不溶而之上可溶且适用于形成复合物的聚合物基质的聚合物的实例为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(pvap)、乙酸偏苯三酸纤维素(cat)、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(hpmcat)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(eudragit®l100-55)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragit®l和eudragit®s)，其中hpmcp、hpmcas、cap、pvap、cat和hpmcat是优选的。优选的两亲聚合物的一个实例为聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)(soluplus®)。非离子性的亲水聚合物的实例为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(pvp-va)和聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)。因此，本发明还涉及一种复合物，其中聚合物为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(pvap)、乙酸偏苯三酸纤维素(cat)或乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(hpmcat)或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)。尤其优选的是乙酸邻苯二甲酸纤维素。因此，本发明的尤其优选的实施方案涉及一种复合物，其中聚合物基质包含乙酸邻苯二甲酸纤维素或由其组成。乙酸邻苯二甲酸纤维素也称为cellacefatenf，或者乙酸邻苯二甲酸纤维素(celluloseacetatephthalate)，在各种药典例如usp/nf、ep、jp中说明，并且可例如从eastmanchemicalcompany获得。本发明的固体分散体中的聚合物基质可包含多于一种形成基质的聚合物。然而，在优选的实施方案中，聚合物基质只包含一种聚合物。另外，聚合物基质可包含一种或多种另外的药物赋形剂，例如增塑剂、增溶剂、ph调节剂、抗氧化剂和渗透剂(osmogen)。在本领域已知的示例性增塑剂包括聚烷撑二醇、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸一水合物、三醋精、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其衍生物，例如peg-40氢化蓖麻油。示例性增溶剂包括例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如kolliphor®p188,p338,p407)、聚山梨酸酯(例如tween®)、十二烷基硫酸钠(sds)。示例性ph调节剂包括磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、碳酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸、甘氨酸、甘氨酰甘氨酸、组氨酸和赖氨酸。示例性抗氧化剂包括抗坏血酸及其盐和衍生物、丁基化羟基甲苯、维生素e、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、丁基化羟基茴香醚、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、蛋氨酸和硫辛酸。示例性渗透剂包括例如在ph调节剂下提到的盐和钠、钾、镁、钙或锌与氯根、溴根的其它盐，以及糖(例如葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、木糖醇、肌醇)和尿素。在一些示例性实施方案中，已提供了与形成聚合物基质的聚合物混合的另外的药学上可接受的赋形剂。然而，本文所用的“聚合物”不应理解为聚合物与添加剂的掺混物，其应指聚合物本身。在优选的实施方案中，固体分散体，更优选固溶体，只由聚合物基质中的药物物质组成，聚合物基质由一种聚合物形成，没有任何其它添加剂(双组分系统)。本发明的固体分散体可通过例如熔融过程获得，例如热熔挤出或熔融制粒，或通过基于溶剂的过程，例如喷雾干燥、共沉淀冻干或溶剂流延。基于溶剂的过程是优选的，例如共沉淀、喷雾干燥、冻干和溶剂蒸发，因为已发现其提供分散体和复合物分别的最有益性质。特别优选的是喷雾干燥。在本发明的复合物的适合实施方案中，尤其在固体分散体本身中，聚合物基质中所述化合物的浓度基于复合物的总重量在4%至50%重量的范围内，优选10%至30%重量，更优选15至25%重量，最优选约20%重量。因此，本发明也涉及一种复合物，其中3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈以基于复合物的总重量在4%至50%重量范围的量存在于聚合物基质中，优选10%至30%重量，更优选15至25%重量，最优选约20%重量。在一个尤其优选的实施方案中，固体分散体由约20%重量3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈和约80%重量聚合物基质组成，聚合物基质优选只由一种聚合物组成，没有任何其它添加剂。根据其生产工艺，由此制备的复合物可能不适合患者直接使用，而需要进一步下游加工才能转入药物制剂，如胶囊或片剂。例如，熔融挤出产生条，条需要切成或磨成较小的单元，而喷雾干燥可能产生太细小的颗粒，这些颗粒在制备片剂或填入胶囊之前需要进一步的制粒或压实步骤。如果通过喷雾干燥来制备，则得到的复合物的粒径通常在一定范围内，其特征为d50值为1μm至300μm，优选20μm至200μm，更优选30至100μm。因此，本发明的一个实施方案也涉及这样的复合物，其中复合物具有一定的中值粒径，其特征为d50值在1μm至300μm的范围内，优选20μm至200μm，更优选30至100μm。如果粒径太小，则可用适合的技术增大，例如制粒或辊压实。此类技术用于制备可具有一定粒径的颗粒，其特征为d50值为1000μm或更小，优选500μm或更小，更优选400μm或更小，300μm或更小，例如在200μm和300μm之间。因此，本发明还涉及包含所述复合物的颗粒，其中此类颗粒具有一定粒径，其特征为d50值为1000μm或更小，优选500μm或更小，更优选400μm或更小，300μm或更小，例如在200µm和300µm之间。通常，较小的粒径与较高的表面积相关，这在溶解方面可能是有益的，但通常需要机械减小原始颗粒，这经常伴有热量产生，因此可能负面影响颗粒的其它物理参数，例如密度，还负面影响药物物质在基质内的分散、化合物的结晶度甚至杂质水平。本文所指的d50值通过激光衍射在malvernmastersizer2000上测定(干法；微容量托盘；样品量200mg；分散气压0.1bar；进料速率50%；测定时间4s；模糊度1-5%；使用2mm的66个分散钢球；用mie理论评估测定值)。本文所指的d50值为微米计的尺寸，该尺寸将分布分开，一半在此直径之上，一半在此直径之下。该d50为体积分布的中值，经常也称为dv50(或dv0.5)。本文所用术语“喷雾干燥”原则上指一种溶剂提取过程。使要获得的产品的成分溶解/分散于液体中，然后例如用蠕动泵送到喷雾干燥器的雾化器。可用于雾化液体的适合雾化器包括喷嘴或旋转盘。使用喷嘴时，由于压缩气体或加压液体的作用而发生雾化，而在使用旋转盘的情况下，由于盘快速旋转而发生雾化。在两种情况下，雾化均导致液体碎裂成小微滴进入干燥室，在其中溶剂从气溶胶微滴提取，并且排出，例如通过排气管排到溶剂阱。本文所用术语“共沉淀”通常指从共同溶液一起沉淀出两种或更多种固体组分(例如，聚合物载体和api)的过程。适合的溶剂能够溶解足够量的聚合物和api，并且为水性溶剂和有机溶剂的混合物、有机溶剂或多于一种有机溶剂的混合物。水性溶剂包括水和缓冲溶液。由于所述化合物的低水溶解性，水性溶剂和有机溶剂的混合物中存在的水性溶剂相当低，优选为约0至约20%体积的量。可使用的适合有机溶剂包括但不限于醇，例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇和丁醇。其它有机溶剂包括但不限于全氟化碳、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺(n,n)、n-甲基-2-吡咯烷酮等。用于共沉淀的优选溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺(n,n)、n-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物。更优选为二甲亚砜。通过将溶液稀释成反溶剂(antisolvent)、改变温度、改变ph、去除溶剂等，可促进组分同时或密切接近同时沉淀。适合的反溶剂必须对api和聚合物二者均显示非常低的溶解性。可能的反溶剂为水溶液、有机溶剂及其混合物。优选的反溶剂为酸性水溶液，例如包含柠檬酸、乙酸、磷酸、盐酸的水溶液。更优选为柠檬酸。使用的溶剂需要在工艺条件下与反溶剂混溶。所有提到的优选溶剂和反溶剂在所有比率下都是完全可混溶的。共沉淀引起形成由其中包埋有api的聚合物基质组成的颗粒，并且是本领域的技术人员熟知的。本文所用术语“冻干”是指冷冻干燥的过程，该过程是去除溶剂的过程，包括冷冻物质，然后降低周围压力，以使物质中的经冷冻溶剂直接从固相升华成气相。虽然主要用于脱水，即，用于去除水，但它也可用于去除有机溶剂、有机溶剂的混合物或水性溶剂与一种或多种有机溶剂的混合物，因为它们可用于制备本发明的复合物。聚合物和api的溶液的冻干引起形成基质，其中api包埋在形成的聚合物基质中。本文所用术语“溶剂蒸发”是指溶剂蒸发的过程，该过程是由于降低周围压力和/或升高温度而使物质中的溶剂直接从液相蒸发到气相的溶剂去除过程。它可用于去除有机溶剂、有机溶剂的混合物或水性溶剂与一种或多种有机溶剂的混合物，因为它们可用于制备本发明的复合物。聚合物和api的溶液的溶剂蒸发引起形成基质，其中api包埋在形成的聚合物基质中。原则上，用于喷雾干燥或溶剂蒸发的溶剂可以为水性溶剂和有机溶剂的混合物、有机溶剂或多于一种有机溶剂的混合物。水性溶剂包括水和缓冲溶液。由于所述化合物的低水溶解性，水性溶剂和有机溶剂的混合物中存在的水性溶剂相当低，优选为约0至约20%体积的量。可使用的适合有机溶剂包括但不限于醇，例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇和丁醇。其它有机溶剂包括但不限于全氟化碳、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙腈、二甲基甲酰胺等。用于喷雾干燥或溶剂蒸发的优选溶剂为有机溶剂或至少两种有机溶剂的混合物，尤其是两种溶剂的混合物。更优选用于喷雾干燥的溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇或其混合物，尤其二氯甲烷和甲醇的混合物，优选重量比为80/20或90/10。在为两种有机溶剂的混合物的用于喷雾干燥或溶剂蒸发的溶剂中，每种有机溶剂可以在1至约99%重量范围的量存在，这意味，如果第一有机溶剂以一定量存在，则第二有机溶剂以到100%重量的缺失的量存在。本发明还提供包含本发明的复合物的药物制剂。因此，本发明还涉及包含所述复合物的药物制剂。优选该药物制剂用于口服施用。因此，本发明还涉及一种药物制剂，该药物制剂为用于口服施用的药物制剂。药物制剂仍更优选为即释制剂。因此，本发明还涉及一种药物制剂，该药物制剂为即释制剂。在示例性实施方案中，药物制剂，优选片剂，其特征为崩解时间为30分钟或更短，例如20分钟或更短，优选15分钟或更短，更优选10分钟或更短。以上提到的崩解时间根据usp-nf<701>(usp39–nf34页537;pharmacopeialforum:卷号34(1)页155)，在崩解仪器中在37℃的0.01nhcl中测量。崩解：仪器由篮架组件、用于浸液的1000ml低型烧杯、用于加热的恒温装置以及用于升高和降低浸液中的篮的装置组成。篮架组件沿其轴垂直移动，并由六个开口透明管组成；管由两块板保持在垂直状态。一块不锈钢丝编织布固定到下板的下表面。如果在单独的专论中规定，则各管都配有圆柱形盘。盘由适合的透明塑料材料制成。在篮的六个管的每一个中放入1个剂量单位，并加一个盘。用保持在37±2°的规定介质作为浸液操作仪器。在时限结束或以预定时间间隔，将篮从液体中提出，并观察片剂是否已完全崩解。在一个优选的实施方案中，本发明的药物制剂为包含复合物和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊。胶囊本身可以为任何药学上可接受的胶囊，例如硬明胶胶囊，但优选应容易溶出。在一个示例性实施方案中，药物制剂为胶囊，胶囊包含填充物，基于填充物总重量，填充物由40至100%重量(例如至少50%重量，更优选至少70、80、90、95或99%重量)的本发明的复合物和0至60%重量(即填充物的其余部分(到100%重量的差))的至少一种药学上可接受的赋形剂组成，赋形剂优选选自填充剂、润滑剂、助流剂和无机碱金属盐。换句话说，胶囊不计入本文中给出的重量百分数的计算中。本发明的一个优选的实施方案涉及为胶囊的药物制剂，基于胶囊中容纳的所有物质的总重量，胶囊包含40至100%重量复合物；和0至60%重量至少一种药学上可接受的赋形剂，赋形剂优选选自填充剂、崩解剂和润滑剂。本文所用术语“填充剂”为通过提供形成这种药物制剂所需量的物质来增加药物制剂的体积的剂。填充剂也用于在片剂和胶囊填充物制备中产生所需的流动性质和压缩特性。可用于本发明的填充剂可以为糖醇，例如山梨糖醇或甘露糖醇、半乳糖醇、木糖醇或核糖醇，优选山梨糖醇或甘露糖醇，特别优选甘露糖醇；糖，例如葡萄糖、果糖、甘露糖、乳糖、蔗糖或麦芽糖，优选乳糖、蔗糖或麦芽糖，特别优选乳糖；淀粉，例如马铃薯淀粉、米淀粉、玉米淀粉或预糊化淀粉，优选玉米淀粉或预糊化淀粉，特别优选玉米淀粉；纤维素，例如粉状纤维素或微晶纤维素，优选微晶纤维素，或其混合物。在本发明的一个特别优选的实施方案中，药物制剂包含乳糖和/或微晶纤维素作为填充剂。本文所用术语“崩解剂”是指在湿润时膨胀并溶解以引起片剂或颗粒崩解从而裂开并释放活性药剂的化合物。崩解剂也用于确保化合物与溶剂(例如水)接触。崩解剂用于使片剂或颗粒等崩解，并因此在与液体溶出介质接触时促进固体剂型溶出。适合的崩解剂包括交聚维酮(交联的聚乙烯基n-吡咯烷酮)、羧甲基纤维素及其盐和衍生物，例如交联衍生物，例如交联羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)、羧甲基羟乙酸钠、淀粉羟乙酸钠、角叉菜胶、琼脂和果胶。交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠是特别优选的。崩解剂以0至20%重量的比例存在于本发明的药物制剂中，优选4至15%重量，特别优选5至10%重量，最优选约6%重量。本文所用术语“润滑剂”是指用于在胶囊填充或压片机中防止成分相互粘着的非活性成分。在压片操作期间，润滑剂减小压片材料和冲头在模具中的滑动摩擦，并防止粘着到冲头上。适合的润滑剂为脂肪酸的碱土金属盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙；脂肪酸，例如硬脂酸；高级脂肪醇，例如鲸蜡醇或硬脂醇；脂肪，例如二棕榈酸硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂精或二山萮酸甘油酯；c16-c18烷基取代的二碳酸的碱土金属盐，例如，富马酸硬脂酯钠；水合植物油，例如水合蓖麻油或水合棉籽油；或矿物，例如滑石。优选的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或富马酸硬脂酯钠作为润滑剂，特别优选的是硬脂酸镁。润滑剂以0至5%重量的比例存在于本发明的药物制剂中，优选0至3%重量，特别优选0.25至2%重量，最优选约0.5%重量。本文所用术语“助流剂”是指用作流动助剂的非活性成分，该成分改善微粒、例如粉末或颗粒的流动特性。在本发明中，复合物或包含复合物的混合物在进一步加工、例如包囊或压片中的流动特性。用于本发明的助流剂的非限制性实例包括胶体二氧化硅(aerosil200,cab-o-sil)、滑石、碳酸镁及其组合。助流剂以0至7.5%重量的比例存在于本发明的药物制剂中，优选0至2%重量，特别优选0.5至2%重量，最优选约1%重量。无机碱金属盐，即，由碱金属离子和无机酸阴离子组成的盐，相对地近期已发现可用于提高溶出度，包括氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、氯化钾、碳酸钾和碳酸氢钾。氯化钠是特别优选的。如以下将通过实例显示，胶囊制剂可分别包含例如100%、99.5%、99%、90%、80%、75%、70%、60%或50%重量或那些值的任何组合所包围的任何范围的复合物和固体分散体。填充物的其余部分(到100%重量的差)由至少一种上述药学上可接受的赋形剂组成。在一个示例性实施方案中，所述药物为包含填充物的胶囊，基于片剂的总重量，填充物包含：50至100%重量本发明的复合物；0至20%重量崩解剂；0至50%重量填充剂；0至5%重量润滑剂；0至5%重量助流剂；0至20%重量无机碱金属盐；和总共0至20%重量一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。在以上示例性实施方案中，填充剂可以例如在5至50%重量范围的量存在，或7.5至50%重量，或10至40%重量。无机碱金属盐优选在以上示例性实施方案中存在，并且可以例如2.5至20%重量或5至17.5%重量的量包含，或至少7.5%重量，例如约10%或15%重量。在一个更优选的实施方案中，药物制剂选自片剂和颗粒，因此通常包含至少一种药学上可接受的赋形剂。所述至少一种药学上可接受的赋形剂优选选自填充剂、崩解剂、润滑剂、无机碱金属盐或其组合。因此，本发明还涉及一种为片剂的药物制剂，该片剂包含任选的一种或多种选自填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，所述药物为片剂，基于片剂的总重量，片剂包含：i)25至100%重量复合物；ii)0至45%重量填充剂；iii)0至20%重量崩解剂；iv)0至5%重量润滑剂；vi)0至7,5%重量助流剂；和vi)总共0至20%重量一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂可包括选自防腐剂、抗氧化剂、甜味剂、调味剂、染料、表面活性剂和芯吸剂的一种或多种。许多赋形剂可发挥多于一种的作用，这取决于药物剂型的其它组分。为清楚起见，特别是在计算重量百分数时，在本发明的药物制剂中使用的每种药学上可接受的赋形剂优选只与一种功能性相关，即，视为崩解剂或润滑剂。在另一个示例性实施方案中，所述药物制剂为片剂，基于片剂的总重量，片剂包含：i)60至80%重量复合物；ii)10至30%重量填充剂；iii)4至15%重量崩解剂；iv)0至3%重量润滑剂；v)0至5%重量助流剂；和vi)总共0至10%重量一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。在另一个示例性实施方案中，所述药物制剂为片剂，基于片剂的总重量，片剂包含：i)65至75%重量权利要求1至8中任一项的复合物；ii)15至25%重量填充剂；iii)5至10%重量崩解剂；iv)0.25至2%重量润滑剂；v)0.5至2%重量助流剂；和vi)总共0至10%重量一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。在那些实施方案中，优选填充剂为乳糖和/或微晶纤维素，崩解剂选自交聚维酮、羧甲基纤维素及其盐和衍生物，尤其是交联羧甲基纤维素钠，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和富马酸硬脂酯钠，和/或助流剂选自胶体二氧化硅及其衍生物。在一个尤其优选的实施方案中，填充剂为乳糖和微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁，助流剂为胶体二氧化硅。优选一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂的总量为0至10%重量、0至7.5%重量、0至5%重量、0至2.5%重量或0至1%重量，例如0%重量。当然，可将片剂包衣，以改善味道和/或外观，和/或保护片剂免受外部影响，例如水分。任何包衣不应计入构成片剂的上列药物活性成分和药物物质的100%重量总量。对于薄膜包衣，例如可使用大分子物质，例如改性纤维素(包括羟丙基甲基纤维素(hpmc))、聚乙烯醇(pva)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇和玉米醇溶蛋白(zein)。包衣的厚度优选小于100μm。本发明还提供一种制备复合物的方法，方法包括喷雾干燥、共沉淀或冻干，优选共沉淀、喷雾干燥，最优选喷雾干燥。因此，本发明还涉及一种制备复合物的方法，方法包括喷雾干燥、共沉淀或冻干，优选共沉淀和喷雾干燥，更优选喷雾干燥。在一个示例性实施方案中，方法包括：(a)使3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈和要形成的聚合物基质的聚合物及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂溶于溶剂，(b)喷雾干燥通过步骤(a)制备的溶液，以形成复合物，和(c)任选干燥复合物，优选在减压下。当然，溶解可包括使api和聚合物溶于溶剂，这可通过以下步骤依次进行：首先溶解api，以形成api的溶液，其次向api的溶液加入聚合物并使其溶解，或者反之，即通过首先使聚合物溶于溶剂，然后加入聚合物。或者，可分别制备api和聚合物的溶液，然后使两个溶液合一为一个溶液。可用于制备颗粒的适合喷雾干燥技术是熟知的，例如由k.masters描述于"spray-dryinghandbook"(喷雾干燥手册),johnwiley&sons,newyork,1984。在一个优选的实施方案中，液体的雾化用喷嘴进行。适合喷雾干燥器的实例包括来自buchi的实验室规模喷雾干燥器，例如minispraydryer290，或mobileminor™，或pharmaspraydryerpharmasd®，来自geaniro。喷雾干燥条件对产品性质、溶剂含量、粒径、形态学和api和聚合物降解的程度有重大影响。温度是最重要的工艺参数，因为所述化合物和聚合物暴露于高温可导致降解。对于喷雾干燥器，必须控制两种温度：入口温度和出口温度。前者是一个独立工艺参数，可由操作员设定，后者则依赖例如液体进料速率、雾化气体体积流速(如果使用)、干燥气体体积流速和选择的入口温度。基于本领域技术人员的公知常识，可通过常规实验容易地实现这些工艺参数。根据本发明的适合实施方案，以使出口温度落入约25℃至约50℃范围的方式选择喷雾干燥过程的参数，优选在约25℃和40℃的范围内，更优选出口温度为约30℃。可用于任选干燥步骤的适合干燥技术包括在本领域已知的普通技术，例如转鼓式、带式和盘式干燥。这样的技术可在空气或氮气气氛下在常压或减压下进行，例如在真空下。优选在减压下干燥。制备的复合物可用于制备药物制剂，例如片剂或胶囊。用于制备为片剂的包含复合物的药物制剂的示例性方法包括：(a)进行上述方法，以形成复合物；(b)任选将复合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物制粒，优选通过辊压实；(c)混合复合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂；(d)将通过步骤(b)制备的混合物或通过步骤(c)制备的颗粒压片；并且(e)任选对通过步骤(d)制备的片剂进行薄膜包衣。应理解，混合复合物和赋形剂和将混合物制粒可以为同一步骤的部分，即，同时进行。术语“辊压实”是指使细粉在两个反向旋转的辊之间受力并压成固体压实物或带的过程。辊压实可用技术人员已知的任何适合的辊压实机进行。适合的辊压实机包括例如fitzpatrickcompany,usa的fitzpatrick®chilsonatorir220辊压实机。基于本领域技术人员的公知常识，可通过常规试验容易地实现工艺参数，尤其是轧制力。适合的轧制力可例如在2至16kn/cm的范围内，更优选在4至12kn/cm的范围内，最优选在4至8kn/cm的范围内。可使用常用的偏心压机或旋转压机分别进行压片和压制成片。用于制备为胶囊的包含复合物的药物制剂的示例性方法包括：(a)进行所述方法，以形成复合物；(b)任选混合复合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，并任选将所得混合物制粒，优选通过辊压实；(c)将通过步骤(b)制备的混合物或颗粒或通过步骤(a)制备的复合物填入胶囊。如以上引言部分中所述，已发现作为用于治疗癌症的atm激酶抑制剂，3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈显示有价值的性质。目前正在临床试验中对其进行研究。因此，本发明分别提供了用于治疗癌症的上述复合物和药物制剂。任选治疗癌症进一步包括放疗。因此，本发明还涉及用于治疗癌症的本发明的药物制剂，任选与放疗一起。适合的放疗治疗在wo2012/028233a1中描述，所述文献通过引用结合到本文中。作为放疗的替代或补充，治疗癌症可任选包括化疗。因此，本发明还涉及权利要求23的用于治疗癌症的药物制剂，其中治疗还包括化疗。可用于与3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈组合的化疗的适合药物活性成分包括顺铂和依托泊苷或其组合，只举一个例子。因此，本发明还提供一种治疗有需要的患者的癌症的方法，方法包括施予患者本发明的药物制剂，任选与放疗或化疗或二者组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的患者的选自结肠癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌及其组织学亚型的癌症的方法，方法包括与至少一种选自依托泊苷和顺铂的另外的治疗剂组合施予所述患者在本发明的复合物或药物制剂中的3-氟-4-[7-甲氧基-3-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苄腈或其药学上可接受的盐。以下将参考示例性实施方案描述本发明，这些实施方案不应视为限制本发明。附图简述图1显示如实施例1中所述的固体分散体的各种实施方案的溶出曲线。实心球：乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)中的10%所述化合物；空心球：cap中的20%所述化合物；实心三角形：eudragit®l100中的10%所述化合物；空心三角形：eudragit®l100中的20%所述化合物；实心方块：hpmcas-m中的20%所述化合物；空心方块：hpmcas-l中的20%所述化合物；实心菱形：结晶化合物；图2显示如实施例4中所述的固体分散体的各种实施方案的溶出曲线。空心球：cap中的20%所述化合物；实心三角形：hpmcas-m中的20%所述化合物；空心三角形：hpmcas-h中的20%所述化合物；实心方块：hpmcphp50中的20%所述化合物；实心菱形：结晶化合物；图3显示如实施例5中所述在ph6.5的fassif中在cap中包含16%重量所述化合物的共沉淀物的溶出曲线。图4显示如实施例6中所述在pvac-pvcap-peg(空心符号)或hpmcas-l(实心符号)中包含10%所述化合物的热熔挤出物的溶出曲线。发明详述实施例1:通过用定制实验室规模喷雾干燥器喷雾干燥，制备包含10或20%重量所述化合物和90或80%重量聚合物基质的固体分散体。所用聚合物为乙酸邻苯二甲酸纤维素(cap)、eudragit®l100、hpmcas-l和hpmcas-m。使10或20g固体在二氯甲烷/甲醇80/20(w/w)的混合物中溶解到2.5或5.0%重量的固体含量，并用以下条件喷雾干燥：雾化：加压喷嘴，利用150psi雾化压力；干燥气体流速：500g/min；液体进料速率：40g/min；入口温度：105℃；出口温度：40℃；二次干燥：真空干燥2-4天。使用以下试验条件，对所有以上样品进行溶出试验：在37℃(时间点-30分钟)，使喷雾干燥的粉末在0.01mhcl中分散到200µg所述化合物/ml。在分散后30分钟，将磷酸盐缓冲盐水(pbs)中模拟肠液(sif；详细内容参见galiaetal.,evaluationofvariousdissolutionmediaforpredictinginvivoperformanceofclassiandiidrugs(用于预测i类和ii类药物体内性能的各种溶出介质的评估)pharm.research,卷15号5.1998))粉末的浓缩溶液加到样品，达到在pbsph6.5中0.5%重量sif粉末中100µg所述化合物/ml的所得浓度和ph(时间点0min)。在相应的时间点，将样品离心，并用hplc分析上清液的等分试样。重新分散样品的其余部分。采样时间点：-25、-15、-5分钟。在0分钟更改缓冲液。在4、10、20、40、90和1200分钟进一步采样。得到的溶出曲线显示于图1中。hpmcas中的固体分散体在胃介质中显示最高的过饱和度，但在转变到肠缓冲液后迅速沉淀。在不同级的hpmcas之间未观察到差异。eudragit®l中的固体分散体不显示过饱和现象，这与载药量无关。cap中的固体分散体显示在胃介质中的游离药物少于结晶化合物，但在转变到肠介质后具有相当大的过饱和度。过饱和度与载药量无关，并在20小时后保持稳定。cap中固体分散体的x射线衍射分析显示没有结晶物质的迹象。实施例2:使用与实施例1中相同的设备，对优选的基于cap的固体分散体进行进一步实验。通过喷雾干燥制备包含15、18、20、25或30%重量所述化合物和85、82、80、75、70%重量cap的固体分散体。使固体溶于二氯甲烷/甲醇90/10(w/w)的混合物，并用实施例1中所述的条件喷雾干燥。所得分散体的玻璃化转变温度在<5%相对湿度下在146-149℃之间，在75%相对湿度下在80-84℃之间。cap中固体分散体的x射线衍射分析显示没有结晶物质的迹象，这与载药量无关。达到的过饱和度对所有的载药量都是可比的，并且与实施例1中所示的cap固体分散体原型相似。实施例3:用中试规模的商购喷雾干燥器(geaniropsd-1)进行进一步的工艺优化。通过喷雾干燥制备包含20%重量所述化合物和80%重量cap的两批单独的固体分散体。使3000g固体在二氯甲烷/甲醇90/10(w/w)的混合物中溶解到3.9%重量的固体含量，并用以下条件喷雾干燥：雾化：加压喷嘴，利用450psi雾化压力；干燥气体流速：1850g/min；液体进料速率：210g/min；入口温度：95℃；出口温度：35℃；二次干燥：在40℃/15%相对湿度盘式干燥18小时，或在40℃/15%相对湿度盘式干燥13小时之后在40℃/30%相对湿度2小时。喷雾干燥的产率(二次干燥前)在99-101%之间。只在15%相对湿度干燥的批料的二氯甲烷残余含量为100ppm，甲醇的含量<100ppm(定量限(loq))。在15%和30%相对湿度干燥的批料的二氯甲烷和甲醇均<100ppm(loq)。两批均显示与在实施例1和2中观察到的可比的过饱和度。两批的玻璃化转变温度在<5%相对湿度均为145℃。cap中固体分散体的x射线衍射分析显示没有结晶物质的迹象。通过卡尔-费歇尔滴定测定，水含量在2.5和2.8%之间。通过激光衍射测定，体积加权粒径分布为7/23/49μm(d10/d50/d90)。实施例4:通过用定制实验室规模喷雾干燥器喷雾干燥，制备包含20%重量所述化合物和80%重量聚合物基质的固体分散体。所用聚合物为cap、hpmcas-h、hpmcas-m和hpmcphp50。使8-13g之间的固体在二氯甲烷/甲醇90/10(w/w)的混合物中溶解到3%重量的固体含量，并用以下条件喷雾干燥：雾化：加压喷嘴，利用140psi雾化压力；干燥气体流速：450g/min；液体进料速率：35g/min；入口温度：81-91℃之间；出口温度：35℃；二次干燥：对流式盘式干燥器在40℃干燥15小时。喷雾干燥的产率在93-98%之间。所得分散体的玻璃化转变温度在<5%相对湿度下在113-114℃之间，在75%相对湿度在58-62℃之间。根据实施例1进行溶出试验。得到的溶出曲线显示于图2中。hpmcp中的固体分散体在胃介质中显示最高的过饱和度，随后在转变到肠缓冲液时迅速沉淀。与实施例1中的类似制剂相比，hpmcas-m中的固体分散体在胃介质中显示更高的过饱和度，但在转变到肠缓冲液时同样沉淀。hpmcas-h中的固体分散体令人惊讶地在胃介质中显示低于m级和l级的过饱和度，并保持过饱和，直至转变到肠缓冲液后45分钟。实施例5：与cap共沉淀：通过共沉淀制备包含16%重量所述化合物和84%重量聚合物基质(cap)的固体分散体。在70℃搅拌下制备dmso中16mg/ml所述化合物和64mg/ml聚合物(类似于20%重量所述化合物/聚合物)的澄清溶液。随后使溶液冷却至环境温度，并保持澄清。在烧杯中剧烈搅拌下，将1.3ml该澄清dmso溶液倒入15mlph4.0柠檬酸的旋涡中。过滤得到的悬浮液，并用20mlph2.0盐酸溶液洗涤所得饼。通过真空过滤预干燥经洗涤的饼，随后在50℃氮气吹扫下干燥。基质中20%重量所述化合物的理论浓度与16%重量最终浓度之间的差异是由于沉淀和洗涤步骤期间所述化合物的损失所致。溶出试验条件：使共沉淀物在ph6.5的fassif-v1溶液中分散至6.7mg/ml。在37℃从生物相关物质(牛磺胆酸钠3.0mm，卵磷脂0.75mm，nacl105.9mm，nah2po428.4mm，naoh8.7mm，ph6.5)得到fassif粉末。在相应的时间点，过滤悬浮液的等分试样，并用hplc分析滤液。采样时间点为5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟。得到的溶出曲线显示于图4中。与所述化合物在fassif中约0.25µg/ml的溶解度相比，共沉淀物显示5µg/ml的良好过饱和度，有轻微的重结晶，低至约3µg/ml。实施例6：使用pvac-pvcap-peg和hpmcas-l热熔挤出通过热熔挤出制备包含10%重量所述化合物和90%重量聚合物基质的固体分散体。所用聚合物为hpmcas-l和pvac-pvcap-peg。将约10g包含10%重量所述化合物和90%重量聚合物基质的物理混合物与turbulat2f掺混10min。随后用具有圆锥形同向旋转双螺杆的haakeminilab以100rpm挤出所得掺混物。对于pvac-pvcap-peg，使用的挤出温度为170℃，对于hpmcas-l，使用的挤出温度为180℃。为了研磨条，以50hz振动，使用具有两个10mm氧化锆研磨球的pulverisette23。使用以下试验条件，对所有以上样品进行溶出试验：在37℃使经研磨的条在来自生物相关物质的1.3mlfassif-v1ph6.5(牛磺胆酸钠3.0mm，卵磷脂0.75mm，nacl105.9mm，nah2po428.4mm，naoh8.7mm，ph6.5)中分散至200µg所述化合物/ml。在相应的时间点，将样品离心，并用hplc分析上清液的等分试样。重新分散样品的其余部分。采样时间点为5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟。得到的溶出曲线显示于图4中。两种固体分散体均显示强的过饱和度，与hpmcas-l(在5min约15μg/ml)比较，pvac-pvcap-peg(在5min约50μg/ml)更为明显。pvac-pvcap-peg显示相当强的重结晶性，但在120min后在fassif中的残余溶解度约为15µg/ml，相当高。与pvac-pvcap-peg相比，hpmcas-l更好地稳定过饱和，并且在120min后终止于约4µg/ml。该强的过饱和相当令人惊讶，因为粉末x射线衍射和偏光显微镜分析表明，在所用条件下，没有获得纯非晶固体分散体。实施例7：用pvp-va64的溶剂基筛选通过在96孔板中二氯甲烷/甲醇90/10(v/v)混合物的溶剂蒸发来制备500μg包含20％重量化合物和80％重量聚合物基质的膜。这些膜直接在96孔板中在fassif中进行非漏槽溶出(non-sinkdissolution)。在37℃下用200μl来自生物相关物质的fassif-v1ph6.5（牛磺胆酸钠3.0mm，卵磷脂0.75mm，nacl105.9mm，nah2po428.4mm，naoh8.7mm，ph6.5）来进行溶出。60和120分钟后，取100μl样品，并通过来自pall的acroprepadvance96滤板通过离心进行过滤。使用hplc分析滤液。与在60分钟后2μg/ml和120分钟后1μg/ml的以相同方式制备的没有聚合物的纯化合物相比，可以实现良好的过饱和，具有在60分钟后7.5μg/ml和120分钟后4μg/ml的浓度。实施例8：用pvp的熔体基筛选通过直接在dsc坩埚中二氯甲烷/甲醇90/10(v/v)混合物的溶剂蒸发来制备550μg包含20％重量化合物和80％重量聚合物基质的膜。相应的膜进一步在dsc1中以20k/min从室温升至155℃进行回火。保持该温度10分钟，然后以k/min将其冷却至25℃。这些膜直接在dsc坩埚中在fassif中进行非漏槽溶出。在37℃下用来自生物相关物质的110μlfassif-v1ph6.5（牛磺胆酸钠3.0mm，卵磷脂0.75mm，nacl105.9mm，nah2po428.4mm，naoh8.7mm，ph6.5）来进行溶出。60和120分钟后，取出55μl样品，并通过来自pall的acroprepadvance96滤板通过离心进行过滤。使用hplc分析滤液。与在60分钟后和120分钟后2μg/ml的以相同方式制备的没有聚合物的纯化合物相比，可以实现良好的过饱和，具有在60分钟后7μg/ml和120分钟后4μg/ml的浓度。实施例9：示例性片剂制剂(w/o包衣)用包含指示片剂重量的重量百分数的以下成分的组成制备片剂。将掺混物预压实成0.5的固体分数，研磨，并通过800µm筛网过筛。压制所得颗粒，得到具有1.5至3.5mpa抗张强度的片剂。片剂#组成%重量崩解时间[s]1在80%重量cap中的固体分散体50.015微晶纤维素(avicel®ph101)28.3一水合乳糖31014.2交联羧甲基纤维素钠6.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.52在80%重量cap中的固体分散体50.014微晶纤维素(avicel®ph101)28.3一水合乳糖31014.2交聚维酮6.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.53在80%重量cap中的固体分散体50.015微晶纤维素(avicel®ph101)25.7一水合乳糖31012.8交联羧甲基纤维素钠10.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.54在80%重量cap中的固体分散体62.515微晶纤维素(avicel®ph101)20.0一水合乳糖31010.0交联羧甲基纤维素钠6.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.55在80%重量cap中的固体分散体62.515微晶纤维素(avicel®ph101)22.0一水合乳糖31011.0交联羧甲基纤维素钠3.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.56在80%重量cap中的固体分散体62.520微晶纤维素(avicel®ph101)20.0一水合乳糖31010.0淀粉羟乙酸钠6.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.57在80%重量cap中的固体分散体71.412微晶纤维素(avicel®ph101)14.1一水合乳糖3107.0交联羧甲基纤维素钠6.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.58在80%重量cap中的固体分散体62.524微晶纤维素(avicel®ph101)22.0甘露糖醇11.0交联羧甲基纤维素钠3.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.59在80%重量cap中的固体分散体62.517微晶纤维素(avicel®ph101)20.0一水合乳糖31010.0交联羧甲基纤维素钠6.0胶体二氧化硅1.0富马酸硬脂酯钠0.510在80%重量cap中的固体分散体50.018微晶纤维素(avicel®ph101)14.2一水合乳糖31028.3交联羧甲基纤维素钠6.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.511在80%重量cap中的固体分散体50.015微晶纤维素(avicel®ph101)14.2一水合乳糖31328.3交联羧甲基纤维素钠6.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.512在80%重量cap中的固体分散体50.093微晶纤维素(avicel®ph101)25.7一水合乳糖31012.8交联羧甲基纤维素钠6.0月桂基硫酸钠4.0胶体二氧化硅1.0硬脂酸镁0.5在实施例1中所述的溶出测定中，所有片剂制剂得到远低于固体分散体的化合物溶解度的化合物溶解度。然而，且令人惊讶的是，在将这种片剂磨细并悬浮于对口服施用适合的载体中，并且通过管饲给予大鼠时，所述化合物的所得血浆浓度可与施用由固体分散体制成的类似悬浮液后获得的浓度相当。实施例10：示例性胶囊制剂用包含指示填充物的重量百分数的以下成分的填充物提供hpmc胶囊。制剂的崩解在6分钟之下。胶囊#成分%重量1在80%重量cap中的固体分散体98.75胶体二氧化硅1硬脂酸镁0.252在80%重量cap中的固体分散体83.75氯化钠15胶体二氧化硅1硬脂酸镁0.25实施例11：示例性胶囊制剂用包含指示填充物的重量百分数的以下成分的填充物提供hpmc胶囊。在填充前将填充物压实，以达到0.4和0.5g/cm³之间的堆积密度。胶囊#成分%重量1在80%重量cap中的固体分散体83.75氯化钠15胶体二氧化硅1硬脂酸镁0.252在80%重量cap中的固体分散体68.75氯化钠30胶体二氧化硅1硬脂酸镁0.253在80%重量cap中的固体分散体43.75氯化钠45胶体二氧化硅1硬脂酸镁0.25实施例12：示例性片剂中试规模压制在中试规模的设备上以10、50和100mg所述化合物/片的浓度制备在80%cap中包含所述化合物的固体分散体的片剂。使用一半指示量的二氧化硅和硬脂酸镁，将约4.2kg在实施例6片剂#7中所列固体分散体和赋形剂的掺混物在50l箱式掺混机中掺混。使用6kn的轧制力、2rpm的辊速、2mm的间隙和0.8mm的筛网尺寸，通过在中试规模的设备上辊压实，将掺混物制粒。将颗粒与其余的二氧化硅和硬脂酸镁掺混，并在中试规模的旋转压机上压制。选择适合的压力，以压制包含10、50或100mg所述化合物的片剂，达到2或3mpa的抗张强度。例如，使用3kn、10.2kn和15.0kn的压力，以产生圆形10mg片剂、椭圆形50mg片剂和椭圆形100mg片剂，达到2mpa的抗张强度。所有片剂的外观均可接受，崩解速度非常快(均低于1min)，脆性后的质量损失可接受(低于0.1%)，且重量的相对标准偏差可接受，10mg片剂低于2%，50和100mg片剂低于1%。实施例13：示例性片剂包衣将包含10、50或100mg所述化合物的片剂在vectorldcs包衣锅中包衣。包衣溶液由去离子水中的20%重量opadryii85f组成。在以22rpm旋转的1.3l锅中，将溶液喷雾到约1kg片芯的床上。在用40-41cfm干燥气流、74℃入口温度和43-44℃出口温度干燥的同时，喷雾速率在9-11g/min之间，喷雾时间15-16min，得到2.4-3.2%包衣重量。经包衣片剂包含2.3-2.6%残余水，少于包衣之前。包衣后未观察到制剂的物理或化学降解。经包衣片剂比未包衣片芯崩解稍慢，但崩解仍然很快(10mg低于1min，50mg和100mg低于2min)。通常认为具有1.7mpa抗张强度的片芯足以用于包衣、散装搬运、包装等(pitt,k.g.和m.g.heasley(2013)."determinationofthetensilestrengthofelongatedtablets"(细长片剂的抗张强度的测定).powdertechnology238:169-175)。令人惊讶的是，如实施例10中所述压制到2mpa的片剂在包衣后显示表面缺陷。压制到3mpa抗张强度足以避免任何缺陷。当前第1页1 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