党参炔苷在制备降脂药物中的应用的制作方法

本发明涉及糖类有机化合物，具体涉及含有直接连在糖化物基团的杂原子上的烃基或取代烃基的化合物，特别是涉及党参炔苷在制药中的应用。

背景技术：

随着生活水平的提高和生活方式的改变，高脂血症已经成为当今最常见的代谢疾病之一，其发病率逐年上升，严重影响人们正常生活(杨丽萍(2018).2015_2017年我院门诊降血脂药的应用分析.名医.11,195-196-)。研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死和猝死的危险因素，也是促进糖尿病的一个重要危险因素，突出表现为甘油三酯(tg)水平过高。目前临床上常见的他汀类降脂药物，虽对血脂有较强的调节作用，但长期服用会产生一定的肌肉和肝毒性(赵丽娟(2008).他汀类调血脂药研究现状的综述.内蒙古中医药,27(24):62-64)。因此，开发安全有效、毒副作用低的降血脂药物，仍然是当前医学研究的一个热点。

党参为桔梗科植物党参codonopsispilosula、素花党参c.pilosulavar.modesta或川党参c.tangshen的干燥根，始名见于《本草从新》，味甘，性平，归脾、肺经，具有补中益气，健脾益肺之功效。常用于治疗脾肺气虚，津伤口渴、内热消渴等，与中医学“消渴”范畴一致。党参广泛用于治疗冠心病、高血压、高血脂、低血压病和功能性子宫出血等症，作为食物同源的中药，党参在保健食品方面亦有很广的应用(冯彬彬等(2016).党参不同配伍研究进展.中国实验方剂学杂志.22(19):194-198)。研究表明：党参醇提液均能降低血清胆固醇、甘油三酯的水平，提高了高密度脂蛋白比率(韩春姬等(2005).轮叶党参乙醇提取液预防大鼠脂质代谢紊乱的机制.吉林大学学报(医学版).4:564-566)，具有降脂良好应用前景。

然而，党参中包括多种化合物，如：党参多糖类、生物碱类、三萜类、多炔类、黄酮类，而多炔类又包括党参炔苷、lobetyolinin、lobetyol、cordifolioidyneb等，因此要从众多化合物中找出一种降脂活性明确的化学成分具有重要意义。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供党参炔苷的新用途，即党参炔苷的制药物用途。

上述参炔苷的制药物用途具体为，党参炔苷(lobetyolin)在制备降脂药物中的应用。

上述应用中，所述党参炔苷的化学结构如下式(ⅰ)所示：

上述应用中，所述的党参炔苷可从党参中分离得到，也可以化学合成得到。

上述应用中，所述的降脂药物可以是常规的片剂、胶囊剂或滴丸剂，也可以是功能食品。

上述应用中，所述的党参炔苷在药物中的质量百分含量为0.6～15％。

本发明人的实验结果显示，化合物党参炔苷可清除hepg2细胞甘油三酯(tg)，降低高脂血症小鼠模型血清总胆固醇(tc)、tg和低密度脂蛋白(ldl-c)的效果显著。

附图说明

图1为党参炔苷对高血脂小鼠体重影响的曲线图。

图2为党参炔苷对高血脂小鼠肝脏指数和脂肪指数影响的条形图，其中，a为肝脏指数，b为脂肪指数；a图和b图中，代号##表示与空白组比较有极显著差异(p<0.01)，代号＊表示与模型组比较有显著差异(p<0.05)，代号＊＊表示与模型组比较有极显著差异(p<0.01)。

图3为党参炔苷对高血脂小鼠tc、tg和ldl影响的条形图，图中代号##表示与空白组比较有极显著差异(p<0.01)，代号＊表示与模型组比较有显著差异(p<0.05)，代号＊＊表示与模型组比较有极显著差异(p<0.01)。

具体实施方式

下述实施例1～3中所用党参炔苷均购于成都普瑞法科技开发有限公司，批号为010530。

实施例1(党参炔苷对hepg2细胞脂质堆积模型tg代谢率影响的研究)

1、取党参炔苷，加入含0.5％dmso的dmem培养基溶解，制得每毫升含党参炔苷50μg的药液。

2、建立hepg2细胞脂质堆积模型

将生长状态良好的hepg2细胞分为空白组、模型组、党参炔苷组(-浓度分别为25μg/ml、50μg/ml)接种于6孔板中。待细胞生长至铺满板底部85％以上时，以0.1mmol/l油酸刺激细胞制备脂质堆积模型。使用细胞刮收集各组细胞至离心管中低速离心，弃上清。分别按照tg试剂盒(南京建成生物工程研究所，南京)说明书中所示操作，测定tg含量。

2、清除hepg2细胞tg的结果

清除hepg2细胞tg的结果见下表1。

由表1可见，与空白组相比，模型组中tg显著升高(p<0.05)。细胞给予25μg/ml、50μg/ml党参炔苷后，均可下调细胞内tg的含量，提高hepg2细胞tg清除率。

表1各组hepg2细胞中tg清除率

注：^##与空白组比较p<0.01，**与模型组比较p<0.01.

实施例2(党参炔苷降脂效果的研究)

1、取党参炔苷，加入……浓度为0.5％的cmc-na溶液制得每毫升含党参炔苷0.1mg的药液。

2、高血脂实验动物模型建立

采用c57bl/6j♂小鼠48只，6周龄。空白给予普通饲料，高血脂模型动物采用高脂饲料(蔗糖10，玉米粉17.57，麦芽糖糊精15.5，猪油29，豆油4，纤维素5，酪蛋白14，氯化胆碱0.25，l-胱氨酸0.18，混合维生素1，混合矿物质3.5)喂养。4周后检测血清相关参数，建模成功后，随机分为空白组、模型组、党参炔苷低剂量组(2.5mg/kg)、党参炔苷高剂量组(5mg/kg)，每天一次，空白组给予等量生理盐水，连续8周。实验结束后，取血，测定小鼠体重、小鼠肝脏指数、小鼠脂肪指数和小鼠血清tc、tg与ldl。

实验数据结果用excel进行处理，显著性检验采用spss21.0统计软件进行，p<0.05表示差异显著，p<0.01表示差异极显著。

3、党参炔苷对高血脂小鼠体重的影响

各组小鼠体重变化情况如图1所示，实验动物生长状况良好，无异常死亡和不良反应情况，各组小鼠体重均有不同程度变化，但无明显差异(p>0.05)。

4、党参炔苷对高血脂小鼠肝脏指数和脂肪指数的影响

如图2所示，模型小鼠的肝脏指数和脂肪指数较空白组均明显升高，给予党参炔苷不同剂量后，均能显著降低模型小鼠的肝脏指数和脂肪指数。

5、党参炔苷对高血脂小鼠血清tc、tg和ldl含量的影响

如图3所示，模型小鼠血清中tc、tg和ldl水平升高，与空白对照组比较有显著性差异(p<0.01)。给药后tc、tg和ldl水平均显著降低，与模型对照组比较均有显著性差异(p<0.05，p<0.01)。提示党参炔苷对高血脂模型小鼠具有降脂作用。

实施例3(药物制备例)

例1：(片剂)

采用湿法制粒的工艺，称量党参炔苷粉末10mg，一水乳糖50-100g和微晶纤维素25-50mg，内加羧甲基纤维素钠1.2mg，过60目筛，混合，再次过筛分散，混合，配制6％的羟丙甲纤维素e5溶液，加入6％的羟丙甲纤维素e5溶液制粒，过20目筛，置于烘箱60℃干燥3h，再加入羧甲基纤维素钠1.2mg，胶体二氧化硅1.2mg和硬脂酸镁1-3mg，混合，使用6.5mm直径的浅弧圆形冲压片，即得。

例2：(胶囊剂)

称量党参炔苷粉末10mg，一水乳糖50-100g和微晶纤维素25-50g，内加羧甲基纤维素钠1.2mg，过60目筛，混合，再次过筛分散，混合，配制6％的羟丙甲纤维素e5溶液，加入6％的羟丙甲纤维素e5溶液制粒，过20目筛，置于烘箱60℃干燥3h，再加入羧甲基纤维素钠1.2mg，胶体二氧化硅1.2mg和硬脂酸镁1-3mg，混合，填充于羟丙甲纤维素透明胶囊中，即得。

例3：(滴丸剂)

筛选的处方为：药物：基质质量比为1:150，peg4000:peg6000质量比为2：1，料温85℃，滴距5cm，冷却温度10℃，冷凝液为植物油。按处方量精密称取党参炔苷粉末10mg于适量纯化水中，溶解后，加入peg4000和peg6000的混合物，置于80℃以上的磁力搅拌器水浴锅中，加热搅拌至全部熔融后，两者混合均匀。用滴管滴入滴丸装置中，控制合适的滴速，使其沉降于冷凝液中，待其冷却成型，取出滴丸，用滤纸除去冷却剂，自然晾干，选丸，即得。