一种用于治疗偏头痛的中药制剂的制作方法

文档序号:18324865发布日期:2019-08-03 10:53阅读:233来源:国知局

偏头痛是原发性神经系统和非神经系统综合征,表现为单纯或双侧反复发作、搏动性中重度头痛,发作前可有一过性视物模糊、闪光、偏盲、偏侧肢体感觉及运动障碍、语言障碍等先兆症状,发作期常有恶心、呕吐、畏光、怕声等伴发症,偏头痛人群发病率超过10%,女性多于男性,多在青春期发病,月经期容易发作,妊娠期或绝经后发作减少或停止,严重影响患者工作学习和生活质量,目前尚难以彻底治愈,其治疗目的为终止发作、缓解伴发症和预防复发。

近年来,随着人类生存环境和生活方式的改变,全世界偏头痛发病率呈逐年上升趋势,偏头痛患者大约有2.4亿,至2015年美国的调查显示,90%的人至少经历过1次的头痛;法国偏头痛的发病率为17%;日本偏头痛的发病率为8.4%~12%,美国2001年因为头痛延误的工作时间是1.57亿日,造成直接和间接的经济损失是170亿美元;西班牙偏头痛患者总数361.76万人,92.5%为劳动力人口,每年造成的直接和间接经济损失达10.76亿欧元,我国偏头痛的患病率为985.2/10万,年发病率为79.7/10万,男女发病率为1:3.5~4,因本病反复发作,迁延难愈,病变复杂,给患者的生活和工作造成极大的痛苦,给社会带来承重的负担,因此,研发出治疗偏头痛安全、高效的新药制剂成为亟待解决的重要攻关课题。

现有技术中,偏头痛的治疗多采用的5—ht受体激动剂、非甾体抗炎药、阿片类止痛药、β受体阻滞剂及钙通道拮抗剂等,其副作用大,疗效不稳定。

本课题组成员多年来一直从事中药新药的研发工作和临床实践工作,针对现有传世治疗头痛的中药方剂,《杨氏家藏方》卷二之“一字散”,采用方剂:乳香、延胡索各3克,川芎6克,雄黄9克,根据其“主治偏头风,疼不可忍者,”的研究,发现由于时代的局限性,此传世的药方疗效也有疗效方面的局限性。



技术实现要素:

本发明的目的在是为了解决现有技术中存在的技术问题,提供一种治疗了效果理想、疗效佳、起效快、毒副作用不明显的用于治疗偏头痛的中药组合物。

在研究《杨氏家藏方》卷二之“一字散”方剂和其它现存中药方剂的基础上,通过对多种成因的偏头痛综合研究,调整配方、各组分的的比例,进而改善药物的机理,以期达到更好的治疗效果

本发明的用于治疗偏头痛的中药制剂,是以川芎、当归、白芷、延胡索、天麻、黄芩、白僵蚕、蝉蜕、夏枯草为原料药,按照中药药剂学的常规工艺和辅料制备成内服制剂。

在本发明中药制剂中,各原料按以下重量份进行配比:川芎15-22份,当归8-18份,白芷12-18份,延胡索8-12份,天麻6-12份,黄芩10-15份,白僵蚕9-12份,蝉蜕5-9份,夏枯草9-12份。

优选配比:川芎16-20份,当归10-15份,白芷12-15份,延胡索10-12份,天麻9-12份,黄芩10-12份,白僵蚕10-12份,蝉蜕6-8份,夏枯草9-10份。

最佳配比:川芎18份,当归12份,白芷15份,延胡索10份,天麻9份,黄芩12份,白僵蚕10份,蝉蜕6份,夏枯草10份。

本发明的中药制剂可按照中药药剂学的常规工艺和辅料制备成内服制剂,如内服制剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂。

本发明相对现有技术具有以下有益效果:

本发明是由川芎、当归、白芷、延胡索、天麻、黄芩、白僵蚕、蝉蜕、夏枯草组成,其中:

川芎气温.味辛.无毒.归肝、胆、心包经,其辛香善升,能上行头目巅顶,具有祛风止痛作用;

当归甘、辛,温,归肝、心、脾经,能补血活血,治血虚萎黄、眩晕心悸;

白芷性温,味辛,归胃经、大肠经、肺经,可散风除湿,通窍止痛,消肿排脓;

延胡索性温,味辛、苦,归肝经、脾经,活血散瘀、理气止痛;

天麻甘,平,归肝经,息风止痉,平抑肝阳,祛风通络,既息肝风,又平肝阳;用治肝阳上亢之眩晕、头痛;

黄芩,味苦,气平,性寒,可升可降,阴中微阳,无毒,入肺经、大肠,治风热湿热头疼,奔豚热痛;

白僵蚕咸、辛,平,归肝、脾经,息风止痛、清热祛痰;

蝉蜕性寒,味甘,归肺经、肝经,散风除热、利咽解痉;

夏枯草味辛苦,性寒,归肝、胆经,有清火明目之功效,能治目赤肿痛、头痛等症;

以上各味药材中,川芎、当归辛散温通,活血祛瘀为君药,

白芷、延胡索辛温解表、活血止痛,兼具镇痛催眠、镇定安神抗惊厥之功效,使风祛淤散、心神内敛,天麻与白僵蚕配伍,天麻平肝,使肝阳化风、白僵蚕对肝风内动兼有痰热之症,此四味合为臣药;

黄芩、蝉蜕辛凉解表、疏散风热,助君、臣药疏通淤血阻络、去除湿热风邪,共为佐药;

夏枯草为使药,其散结消肿,即能引方中诸药升达头部,医头痛晕眩,兼备去肝火、调和诸药之功;

君药用来活血行气,祛风止痛、治风热头痛;臣药用来解表散淤、进一步配合君药活血止痛,对头痛、牙痛、尤其是眉棱骨痛等有良好的效果,防风解痉,并有解毒、消炎作用;兼具镇静,镇痛之功效;佐药用来解热和抗惊厥的作用,帮助君药臣药加强治疗头痛作用,并且消减治疗中由于疼痛引发的肝阳上亢等兼证;君药、臣药、佐药、使药相互配合产生协同作用,从而能够有效地活血祛风、通络止痛,治疗偏头痛,颈椎病型头痛,紧张性头痛,经期前后及经期头痛以及其他顽固性头痛,尤其对缠绵难愈、反复发作的难治性偏头痛疗效良好;兼具良好的镇痛、镇静及改善血液循环的作用,从微循环的改善、镇痛、抗炎等多靶点全面改善肌体状况达到根除偏头痛的治疗目的,药效安全、高效、稳定、可控,且起效快、副作用小。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。

以下实施例中全部成分来自于中国《药典》第五版收载的药物,选用符合《中华人民共和国药品管理法》规定的中药材。

实施例1、滴丸的制备

原料配比:以重量份计

川芎18份,当归12份,白芷15份,延胡索10份,天麻9份,黄芩12份,白僵蚕10份,蝉蜕6份,夏枯草10份。

制备工艺:

(1)取处方中的白芷、延胡索、天麻、黄芩四味,加75%的乙醇提取两次,每次1.5小时,合并药液,减压浓缩至相对密度为1.20(60℃)的稠膏,备用;

(2)取川芎、当归用水蒸气蒸馏提取挥发油,备用,蒸馏后的水溶液另器收集;

(3)将(2)中药渣与夏枯草、白僵蚕、蝉蜕、混合(1)中的乙醇提取药渣加水煎煮二次,每次1小时,煎液滤过,滤液合并,加入(2)中蒸馏后的水溶液,浓缩至相对密度为1.20(60℃)的浸膏,加乙醇至含醇量达65%,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏状,与(1)中稠膏合并,混匀,备用;

(4)取聚乙二醇适量,加热使熔融,加入(3)中稠膏及挥发油,混匀;

(5)滴制:选取非水溶性冷凝液,将(4)中产物与基质与冷凝液加入滴丸机中,进行滴制,每丸重为0.25g;

(6)冷却、洗丸、选丸;

(7)质量检查,包装。

用法用量:16粒/次,3次/日,冲服,10天为1个疗程。

实施例2、颗粒剂的制备

原料配比:以重量份计

川芎16份,当归10份,白芷12份,延胡索10份,天麻9份,黄芩10份,白僵蚕10份,蝉蜕6份,夏枯草9份。

制备工艺:

(1)取处方中的白芷、延胡索、天麻、黄芩四味,加75%的乙醇提取两次,每次1.5小时,合并药液,减压浓缩至相对密度为1.20(60℃)的稠膏,备用;

(2)取川芎、当归用水蒸气蒸馏提取挥发油,备用,蒸馏后的水溶液另器收集;

(3)将(2)中药渣与夏枯草、白僵蚕、蝉蜕、混合(1)中的乙醇提取药渣加水煎煮二次,每次1小时,煎液滤过,滤液合并,加入(2)中蒸馏后的水溶液,浓缩至相对密度为1.20(60℃)的浸膏,加乙醇至含醇量达65%,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏状,与(1)中稠膏合并,混匀,备用;

(4)用70%乙醇调节湿度,制成软材,制粒,烘干,整粒,分装,15g/袋;

(5)质量检查,分装。

用法用量:15g/次,3次/日,冲服,10天为1个疗程。

实施例3、胶囊剂的制备

原料配比:以重量份计

川芎20份,当归15份,白芷15份,延胡索12份,天麻12份,黄芩12份,白僵蚕10份,蝉蜕6份,夏枯草10份。

(1)取处方中的白芷、延胡索、天麻、黄芩四味,加75%的乙醇提取两次,每次1.5小时,合并药液,减压浓缩至相对密度为1.20(60℃)的稠膏,备用;

(2)取川芎、当归用水蒸气蒸馏提取挥发油,备用,蒸馏后的水溶液另器收集;

(3)将(2)中药渣与夏枯草、白僵蚕、蝉蜕、混合(1)中的乙醇提取药渣加水煎煮二次,每次1小时,煎液滤过,滤液合并,加入(2)中蒸馏后的水溶液,浓缩至相对密度为1.20(60℃)的浸膏,加乙醇至含醇量达65%,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏状,与(1)中稠膏合并,混匀,备用;

(4)用70%乙醇调节湿度,制成软材,制粒,烘干,整粒后备用;

(5)分装:置于胶囊填充机上分装为0.5g/粒,1g相当于原药材10g;

(6)抛光,质量检查,分装。

用法用量:8粒/次,3次/日,冲服,10天为1个疗程。

实施例4、片剂的制备

原料配比:以重量份计

川芎15份,当归8份,白芷12份,延胡索8份,天麻6份,黄芩10份,白僵蚕9份,蝉蜕5份,夏枯草9份。

(1)取处方中的白芷、延胡索、天麻、黄芩四味,加75%的乙醇提取两次,每次1.5小时,合并药液,减压浓缩至相对密度为1.20(60℃)的稠膏,备用;

(2)取川芎、当归用水蒸气蒸馏提取挥发油,备用,蒸馏后的水溶液另器收集;

(3)将(2)中药渣与夏枯草、白僵蚕、蝉蜕、混合(1)中的乙醇提取药渣加水煎煮二次,每次1小时,煎液滤过,滤液合并,加入(2)中蒸馏后的水溶液,浓缩至相对密度为1.20(60℃)的浸膏,加乙醇至含醇量达65%,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏状,与(1)中稠膏合并,混匀,备用;

(4)用70%乙醇调节湿度,制成软材,制粒,烘干,整粒后备用;

(5)压片:加入一定量的硬脂酸镁和微粉硅胶,装入压片机压片,使每片重量为0.5g;

(6)质量检查,包装。

用法用量:8-10片/次,3次/日,冲服,10天为1个疗程。

实施例5、软囊剂的制备

原料配比:以重量份计

川芎22份,当归18份,白芷18份,延胡索12份,天麻12份,黄芩15份,白僵蚕12份,蝉蜕9份,夏枯草12份。

(1)取处方中的白芷、延胡索、天麻、黄芩四味,加75%的乙醇提取两次,每次1.5小时,合并药液,减压浓缩至相对密度为1.20(60℃)的稠膏,备用;

(2)取川芎、当归用水蒸气蒸馏提取挥发油,备用,蒸馏后的水溶液另器收集;

(3)将(2)中药渣与夏枯草、白僵蚕、蝉蜕、混合(1)中的乙醇提取药渣加水煎煮二次,每次1小时,煎液滤过,滤液合并,加入(2)中蒸馏后的水溶液,浓缩至相对密度为1.20(60℃)的浸膏,加乙醇至含醇量达65%,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至稠膏状,与(1)中稠膏合并,混匀,备用;

(4)干燥:将浸膏置于微波干燥机中干燥,干燥后粉碎,过200目筛,与粉碎药物细粉混合均匀,备用;

(5)取药粉加入大豆油中,充分混匀,药粉与大豆油比例为0.5:1,加入一定量的润湿剂,混悬剂,助流剂后,备用;

(6)制粒:将混匀的药物与基质置于软胶囊机中,进行制粒,每粒重0.5g;

(7)质量检查,包装。

用法用量:16粒/次,3次/日,冲服,10天为1个疗程。

下面通过毒性试验和临床资料说明本发明药物制剂对各种偏头痛的治疗效果做具体说明。

1毒性试验

选6-8周的小白鼠100只(雌雄各50只),分为5组,每组雌雄各20只,小白鼠背部去毛露出外表皮,去毛范围2cm×2cm,第1组至第5组分别涂抹本发明实施例1至实施例5制备得到的中药稠膏,一次给药剂量为3g,一日3次,连续给药1月,给药期间及停药后1周时,观察白鼠生长状态和活动饮食,鉴定血液学、血液生化学、脏器组织结构以及尿常规等,结果发现所有小白鼠均健康生存,无任何毒副作用;解剖观察血象、肝功能、各脏器组织状态,与正常小白鼠比较无差异,实验证明,本发明提供的中药组合物无毒,用药安全可靠。

2临床试验:

2.1诊断标准:

参照国际头痛协会制定的《国际头痛疾病分类》2004年第二版),诊断标准如下:

2.1.1无先兆的偏头痛(普通型):

(1)在未治疗或未有效治疗的情况下,头痛持续4-72小时;

(2)头痛至少具备如下两个特征:①局限性单侧;②搏动性;③中到重度疼痛;④因走路或上楼梯等其他类似日常躯体活动而头痛加重或日常活动被迫停止;

(3)发作期间至少有下列之一:①恶心和/或呕吐;②畏光和/或畏声;上述的(1)-(3)中,头痛至少有5次发;

(4)至少具有下列中的一项:①病史,体检和神经系统检查不提示症状性头痛;②病史和/或神经系统检查提示症状性头痛,但可被适当的检查排除;③有症状性头痛的表现,但偏头痛首次发作与症状性头痛在时间上无明确关系。

2.1.2有先兆的偏头痛:

(1)至少有两次发且至少具有下列4项中的三项:①有一种或多种完全可逆的先兆症状,表现为局限性大脑皮层和/或脑干的功能障碍;②至少有一种先兆症状逐渐发生,持续时间超过4分钟,或有两种以上先兆症状连续发生;③先兆症状持续时间<60分;如果先兆症状超过一种,症状持续时间则相应增加;④头痛发生在先兆之后,间隔时间少于60分钟(头痛可以在先兆之前或同时发生),(1)作符合标准;

(2)至少具有下列中的一项:①病史,提检和神经系统检查不提示症状性头痛;②病史和/或提检和/或神经系统检查提示症状性头痛,但可被适当的检查排除;③有症状性头痛的表现,但偏头痛首次发作与症状性头痛在时间上无明确关系。

注:偏头痛发作被睡眠终止后,24小时内再发生者,应视为一次偏头痛发作。

2.2一般资料

纳入某医院门诊及病房自2015年1月至2018年10月期间稳定头痛患者272例,男127例,女145例;年龄10~83岁;

其中偏头痛患者75例、

颈椎病型头痛92例、

紧张性头痛33例、

女性月经期前后及经期发病患者42例、

顽固难愈、反复发作性头痛30例,

随机分为治疗组和对照组,治疗组137例,对照组135例,两组患者一般情况比较见表1-表5;

表1:两组患者性别比照表

在患者性别选取时验证了头痛的男女发病比例,统计结果为男女发病率为1:3.6,为了使对比结果更有代表性,适当选取女性患者较多地作为跟踪研究样本;

表2:两组患者年龄比照表

表3:两组患者患病症状分类比照表

在患者患病症状分类时,将患者自述的病程大于2年的患者,无论症状和病因接近偏头痛、颈椎病型头痛、紧张性头痛、经期前后及经期头痛,多次就诊未痊愈的患者归为顽固难愈性头痛,患者自述的病程大于6个月的患者,就诊前、就诊期及就诊后反复发作的患者,也将其归为顽固难愈性头痛;

表4:两组患者病程比照表

在患者病程统计时,结果显示:随着病程增长,就诊率越高,配合本发明治疗的意愿越强烈,患者主诉往期诊疗中副作用的呈现越明显;

综上:两组患者在性别、年龄、临床症状、病程等方面比较差异无统计学意义(两组对照值的p均小于0.05),具有可比性。

2.3治疗方法

2.3.1对照组常规给予头痛治疗。

2.3.2治疗组在对照组基础上加用本发明实施例1的中药组合物滴丸,中药组合物组成:川芎18份,当归12份,白芷15份,延胡索10份,天麻9份,黄芩12份,白僵蚕10份,蝉蜕6份,夏枯草10份。

2.3.3疗程两组治疗时间均为1个月,3个疗程。

2.4观察指标

治疗前后各咨询患者感受一次,记录患者临床症状的改善情况。

2.5疗效判断标准

治愈:头痛及伴随症状消失6个月以上无复发;

显效:疼痛强度减轻2级,伴随症状减轻,或发作次数、或疼痛持续时间减少2/3以上;

有效:疼痛强度减轻1级,或发作间隔延长、或疼痛持续时间缩短不足2/3;

无效:疼痛强度减轻不足1级,或疼痛持续时间缩短不足1/3,或疼痛加重,持续时间延长;

2.6统计学方法采用spss13.0统计软件进行统计分析,计量资料采用均数±标准差表示,采用t检验;计数资料采用x2检验。

3结果

3.1两组患者头痛症状疗效经问询比较,差异有统计学意义(p<0.05),具体数据见表5

表5:两组患者疗效对比表

表5结合表3,两组患者比较,差异均无统计学意义(p<0.05),示出了治疗组与对照组的各种症状的患者治疗有效率有很大差别,偏头痛治愈率从对照组的84.62%上升到100%、颈椎病型头痛治愈率从对照组的82.61%上升到97.83%、紧张性头痛治愈率从对照组的87.50%上升到100%、经期前后及经期头痛治愈率从对照组的36.85%上升到95.66%、顽固难愈性头痛治愈率从对照组的26.67%上升到93.34%,总有效率从对照组的71.12%上升到97.81%。

足以见得:本发明制备的中药制剂从微循环的改善、镇痛、抗炎等多靶点全面改善肌体状况达到根除偏头痛的治疗目的,药效安全、高效、稳定、可控。且起效快、副作用小,总有效率高达97.81%,尤其是经期前后及经期头痛和顽固难愈性头痛的有效率高;且本发明制备的中药制剂制造成本低,工艺成熟,适宜产业化。

3.2安全性观察

两组患者治疗前后均未见不良反应,治疗前后血、尿、便常规、生化常规、心电图均未见明显异常。

4典型病例

病例1.某患者,女,17岁,初诊时间:2015年3月8日,因顽固性经前、经期头痛6年有余而就诊。

主要病史如下:患者11岁初潮开始就出现经前头痛,一般在经前1-2天开始发作,月经来潮后会稍有缓解,偶尔无缓解缓解,持续4-5日至月经结束,头痛一并结束,头痛发作严重时伴恶心、呕吐、自汗、身冷,服用过市面上各种元胡止痛片、芬必得、等多种止痛药物不见缓解,疼痛时敲打、冷毛巾敷等任何听闻的土方都不能缓解,发病初期是右侧头部隐隐作痛,但能坚持正常学习,一年后加重,开始整个头部疼痛,头顶压痛,严重时会呕吐,最严重一次,白天晚上连续头痛5天4夜,止痛药无效,痛到撞硬物,无法下床,持续4年经期不能正常到校学习。

既往史:做过多次妇科和内分泌检查,结果显示均为正常,亦无既往其他疾病和特殊疾病史。

就诊时值经期第2天,经前头痛发作,疼痛难忍,月经量少、色淡、有血块,经期四肢凉,小腹坠胀,有呕吐,主诉此情况持续有4、5年了,二便正常,舌脉正常。

就诊前服用逍遥丸和元胡止痛片2天,症状不见缓解。

诊治后给予本发明实施例1中生产的滴丸,按疗程服用,治疗3个疗程即1月,同时配合传统头痛治疗药物醋氨酚、可特因治疗。

之后经期再次来潮,头痛症状明显减轻,无呕吐,但发汗依然存在,手脚冰凉,再次入院后减去传统头痛治疗药物醋氨酚、可特因,仅服用本发明实施例1中生产的滴丸至月经期结束。

停药1周,仅服用本发明实施例1中生产的滴丸3个疗程即1月,期间经期前后及经期头痛明显缓解,可以正常上课,经期第2天头痛难忍未入校,经期其余几日头痛明显缓解,正常入校。

其后间隔停药1周,仅服用本发明实施例1中生产的滴丸3个疗程,连续两次,头痛治愈,患者送来锦旗感谢。

病例2.

某患者,男,54岁,初诊时间:2017年5月2日,因头痛半年有余而就诊。

主要病史如下:头痛半年,近一周加重,伴视物模糊,患者半年来在无明显诱因下出现阵发性头痛,位于右侧额部,呈闷胀性疼痛,无视物旋转,无恶心、呕吐,无耳鸣,无肢体发麻及抽搐,无意识障碍。

既往史:高血压2级,糖尿病病史5年,血压、血糖控制良好;曾多次在外院诊治,行头颅ct未见明显异常,前2周按偏头痛、高血压2级(极高危)、2型糖尿病予以对症处理,未见明显好转。

就诊期检查血压126/78mmhg,血糖7.8mmol/l,精神可,双眼球无震颤,双瞳孔等大等圆,直径约3.0mm,对光反射灵敏,额纹、鼻唇沟对称、不浅,口角不斜,伸舌居中,耸肩有力,颈软,四肢肌力、肌张力正常。

诊治后给予本发明实施例1中生产的滴丸,按疗程服用,治疗3个疗程即1月,同时配合传统头痛治疗药物醋氨酚、布他比比妥、可待因治疗。

患者头痛症状明显减轻,视物模糊症状消失,用药期间发病1次,其后复诊,停药1周,仅服用本发明实施例1中生产的滴丸3个疗程,1月后治愈。

约定电话随诊,病情复发后面诊,2018年12月电话回访无复发,彻底治愈。

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