一种尼拉帕尼组合药物及其制备方法与流程

本发明涉及药物生产领域，具体的涉及一种尼拉帕尼组合药物及其制备方法。

背景技术：

尼拉帕尼(Niraparib)是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，开发用于卵巢癌和乳腺癌。尼拉帕尼抑制细胞对DNA损伤的修复，对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。尼拉帕的化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，它是由默沙东公司开发，后转让给美国生物技术公司Tesaro，该公司公布尼拉帕尼针对晚期卵巢癌的三期临床数据，展现了极为良好的疗效。

尼拉帕尼胶囊在2017年被批准在美国上市，生产厂家为美国泰萨罗公司。尼拉帕尼最常见的1级或2级的不良反应是血液学毒性，包括贫血、血小板减少症及嗜中性白细胞减少症；胃肠道不适，包括恶心、厌食症、便秘及呕吐；疲乏等。这些不良反应限制了尼拉帕尼药物的推广和应用，所以需要研制能够减轻其不良反应的尼拉帕尼抗癌药物。

技术实现要素：

1.要解决的技术问题

本发明要解决的技术问题在于提供一种尼拉帕尼组合药物及其制备方法，其提供的药物的抗癌作用较好，且能减弱其不良反应。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采取如下技术方案：

一种尼拉帕尼组合药物，包括如下重量份数的组分：

尼拉帕尼 5-8份；

茶多酚 3-5份；

葡萄糖 8-10份；

橙皮苷 5-8份；

维生素C 2-4份；

填充剂 65-75份；

崩解剂 4-5份；

进一步地，所述茶多酚选用绿茶茶多酚。茶多酚的抗肿瘤作用已经得到国内外相关研究人员的公认，研究表明其主体成分儿茶素(占茶多酚总量70％～80％)发挥着主要功效。而绿茶含有丰富的维他命E，其中儿茶素是植物中含量较多的多酚的一种，其特有的青涩味道的成分，是很强的抗氧化物质，同时绿茶能阻止有害的酸性毒素，具有高抗氧化作用，可以达到预防卵巢癌的效果，这刚好与尼拉帕尼应用于卵巢癌的抑制作用相符。

进一步地，所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素中的任意一种或多种的组合物。

进一步地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种的组合物。

本发明还提供了上述尼拉帕尼组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)取部分填充剂与将尼拉帕尼及茶多酚混合后，粉碎并过80目筛，得内层药粉；将葡萄糖、维生素C、橙皮苷、崩解剂及剩下的填充剂混合均匀后，粉碎并过80目筛后，得表层药粉，且内层药粉与表层药粉的质量比为1:5；

(ii)采用直接压片机，在压片模腔内按表层药粉-内层药粉-表层药粉的顺序填入药粉，且先后三次加入的药粉的质量比为2.5:1:2.5，经直接压片后，得到片剂；

上述步骤(ii)中采用的直接压片机的结构为：

包括工作台、旋转轴、载药座、进粉机构、压片机构及出药机构；

所述旋转轴穿过工作台中心处，所述工作台环绕旋转轴包括依次均匀设置的三个进粉工位、一个压片工位及一个出药工位，每个进粉工位正上方都设有一个进粉机构(所述进粉工位及进粉机构设置的数量可根据需要设置，其能扩大本发明所述直接压片机的应用范围)，所述压片机构设于压片工位的正上方，所述出药机构设于出药工位的正下方，所述出药工位处的工作台上开设有呈扇形的出药口；所述旋转轴位于工作台上方的位置沿其周圈固定有与各工位一一对应的载药座，所述旋转轴一端连接步进电机，所述载药座绕旋转轴的转动依次经过进粉工位、压片工位及出药工位，所述步进电机的一次转动角度等于相邻两个工位之间的夹角；所述载药座上设有竖直设置的呈直筒形的压片模腔，所述压片模腔的口径小于出药口的宽度；

所述进粉机构包括水平设置的固定板及滑动设于固定板正上方且平行于固定板的过滤板，所述固定板周边上固定有内壁与过滤板周侧贴合的密封筒，所述过滤板周侧等间距固定有滑块，所述密封筒内壁上设有供滑块上下移动的滑槽，所述固定板中心处开设有定位槽，所述定位槽内固定有竖直设置的导向杆，所述导向杆上端穿过过滤板中心处，所述导向杆上套设有两端分别连接固定板和过滤板的弹簧一；所述过滤板上均匀布有滤孔，所述固定板上均匀布有下药孔，所述过滤板底面固定有与下药孔一一对齐且刚好能插入下药孔的孔塞柱，所述固定板内设有位于下药孔下部外侧的电磁铁，所述孔塞柱下端内设有与电磁铁磁性相斥的永磁铁；所述密封筒内位于过滤板上方的腔室形成储药腔，所述过滤板上表面均匀固定有刀刃朝上的刀片；初始状态下，弹簧一的弹力小于过滤板的重力，过滤板位于滑槽的底部，孔塞柱插入下药孔内封堵下药孔；

所述压片机构包括由液压缸驱动上下移动的压板组件，所述压板组件包括上下正对的上压板和下压板，所述上压板和下压板的相向面的中心处分别对应固定有磁性相吸的电磁块二和永磁块二，所述上压板底面和下压板顶面之间环绕电磁块二和永磁块二等间距设有弹簧二，所述弹簧二的两端分别连接上压板和下压板；

所述出药机构包括位于出药口正下方的接药箱，所述接药箱底面铺设有软胶垫，所述载药座底部设有用来封堵压片模腔的开合板，所述开合板对应转动方向上的后侧铰接在载药座底部，且铰接处设有扭簧，所述开合板处于关闭状态时下时，其底部贴附工作台上表面，所述开合板铰接侧的相对侧内设有永磁块一，所述出药口的口径大于压片模腔的口径，所述出药口在工作台径向方向上的两侧壁上均设有一组与永磁块一磁性相吸的条形永磁铁，每组条形永磁铁的多个永磁铁单体沿向下凹的弧线分布，且顶部的永磁铁单体与出药口朝向压片工位的沿边侧之间的距离不小于开合板铰接侧与其相对侧之间的距离，每组条形永磁铁的多个永磁铁单体的磁性由上至下渐增。

进一步地，所述导向杆上端固定有宽度大于导向杆直径的限位块，所述限位块顶面为锥形面。限位块对过滤板的上移行程起到限位作用，防止过滤板脱离导向杆。

进一步地，所述上压板底面中心处固定有向下凸出的卡块，所述下压板上表面中心处设有下凹的与卡块相适配的卡槽，所述卡块的厚度等于卡槽的深度，所述电磁块二设于卡块内，所述永磁块二设于卡槽正下方的下压板内。在下压板向上移动至贴附上压板时，卡块刚好卡入卡槽内，可增强上压板对下压板的推动稳定性和施力均匀性。

进一步地，所述下压板上表面连接弹簧二的位置设有下凹的安装槽，所述安装槽的深度等于弹簧二被挤压后的长度，所述安装槽内固定有竖直设置的伸缩套筒，所述弹簧二套装在伸缩套筒上。当下压板向上压板移动到位后，弹簧二完全位于安装槽内，此时上压板下表面能完全贴附在下压板上表面上，可增强上压板对下压板的推动稳定性和施力均匀性，伸缩套筒能对弹簧二的伸缩变化起到导向作用，防止弹簧发生扭曲。

进一步地，所述载药座底部对应开合板上永磁块一所在侧的位置内设有与永磁块一磁性相吸的微永磁块，所述微永磁块的磁性小于每组条形永磁铁顶部的永磁铁单体的磁性。当开合板闭合时，永磁块一受到微永磁块的磁吸力的作用，能确保开合板对压片模腔底部的密封，进而能防止药粉泄露。

3.有益效果

(1)本发明所提供的药物中含有尼拉帕尼和茶多酚。茶多酚能极强的清除有害自由基，阻断脂质过氧化过程，提高人体内酶的活性，从而起到抗突变、抗癌症的功效；茶多酚可通过影响肿瘤细胞的周期进程而抑制肿瘤细胞的生长，茶多酚还可诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞浸润转移，可强烈且直接的抑制端粒酶，防癌抗癌效果明显；橙皮苷对人肺癌、直肠癌、肾癌、人乳腺癌细胞有明显抑制作用，不仅无致突变性，而且可拮抗其他化疗药物的致突变性，可用于癌症预防，从而能够加强尼拉帕尼药物的抗癌功效。茶多酚可与尼拉帕尼协作，加强药物的抗癌功效。

(2)本发明所提供的药物中含有葡萄糖和维生素C。维生素C具有强还原性，可将人体补充的铁元素还原成还原态的铁，而使得人体肠道更易于吸收铁元素，即维生素C具有促进铁元素吸收的功能，铁元素是合成血红蛋白的主要原料；葡萄糖可提供热能；综合前述两者，可在提高热能、补充营养的同时，促进血红蛋白再生以补血，可减弱服用尼拉帕尼后致使贫血这一不良反应；人体内血红蛋白的量得以提升，则能增加尼拉帕尼与血浆蛋白结合的量，使得尼拉帕尼的游离型药物浓度降低，使其毒性反应减弱，从而有利于减少不良反应发生的可能。同时，能增加结合型药物总量，能延长药物作用时间，促进药物充分发挥作用，且有利于实现稳定的药物作用。

(3)本发明所提供的药物中含有橙皮苷。橙皮苷能提高肾上腺、脾及白细胞中维生素C的含量，达到增强体内维生素C的作用。另外，尼拉帕尼一般在睡前服用，可减轻恶心、疲乏等不良反应带来的不适感。而橙皮苷是作用于中枢神经系统的黄酮类化合物，具有镇静、催眠的作用，可加快入睡时间，延长睡眠时间，提高睡眠质量，从而保障药物减轻恶心、疲乏等不良反应带来的不适感的效果。

(4)本发明所提供的制备方法中采用的直接压片机包括工作台、旋转轴、载药座、进粉机构、压片机构及出药机构，旋转轴穿过工作台中心处，工作台环绕旋转轴包括依次均匀设置的三个进粉工位、一个压片工位及一个出药工位，相应工位正对设有相应机构，出药工位处的工作台上开设有出药口；旋转轴上端沿其周圈固定有与各工位一一对应的载药座，旋转轴一端连接步进电机，载药座绕旋转轴的转动依次经过进粉工位、压片工位及出药工位，步进电机的一次转动角度等于相邻两个工位之间的夹角；载药座上设有竖直设置的呈直筒形的压片模腔。应用时，载药座绕旋转轴旋转一周的过程中完成了药粉进料、压片及出料的整个过程，能实现循环作业，且多个载药座之间的衔接作业较为紧密，各工位均连续化动作，有利于提高工作效率。

(5)本发明所提供的直接压片机的进粉机构包括水平设置的固定板及滑动设于固定板正上方且平行于固定板的过滤板，固定板及过滤板周侧密封，过滤板可上下滑动，固定板和过滤板之间连接有弹簧一；固定板上均匀布有下药孔，过滤板底面固定有刚好能插入下药孔的孔塞柱，固定板内设有位于下药孔下部外侧的电磁铁，孔塞柱下端内设有与电磁铁磁性相斥的永磁铁；初始状态下，弹簧一的弹力小于过滤板的重力，过滤板位于滑槽的底部，孔塞柱插入下药孔内封堵下药孔，要下料时，给电磁铁通电，永磁铁受到磁斥力，加上弹簧一的弹力，克服过滤板的重力，使过滤板向上弹起，至孔塞柱移出下药孔，药粉便可同时从所有的下药孔落下，能够保障药粉均匀下料；然后给电磁铁断电，过滤板即可复位，停止药粉下料。另外，过滤板上表面均匀固定有刀刃朝上的刀片，在过滤板开始上移的瞬间和下移到底的瞬间，都会产生较强的振动效果，使得过滤板上表面上的刀片对粒径较大的药粉进行切割，从而有利于保证药粉的充分利用和粒径统一。

(6)本发明所提供的直接压片机的压片机构包括由液压缸驱动上下移动的压板组件，压板组件包括上下正对的上压板和下压板，上压板和下压板的相向面的中心处分别对应固定有磁性相吸的电磁块二和永磁块二，上压板底面和下压板顶面之间环绕电磁块二和永磁块二等间距设有弹簧二。应用时，液压缸驱动压板组件实现压片操作后，启动液压缸反向移动，带动上压板和下压板一起向上移动，在此过程中，给电磁块二断电，使之对永磁块二产生的磁吸力消失，此时，弹簧二的弹力和下压板的重力均向下，使下压板在一瞬间快速向下弹开，产生振动效果，可将粘附在下压板上的片剂抖落，起到防粘效果。另外，压片机构对药粉的挤压作用面平整，能够防止压出的片剂上出现痕迹。

(7)本发明所提供的直接压片机的出药机构包括设于压片模腔底部设有用来封堵压片模腔的开合板及设于出药口在工作台径向方向的两侧壁上的条形永磁铁组，开合板一侧铰接，且铰接处设有扭簧，开合板铰接侧的相对侧内设有永磁块一，每组条形永磁铁的多个永磁铁单体沿向下凹的弧线分布，每组条形永磁铁的多个永磁铁单体的磁性由上至下渐增。出药时，首先每组条形永磁铁顶部的永磁铁单体对永磁块一产生磁吸力，使得开合板产生绕其铰接侧向下转动的趋势，再加上磁性渐增的多个永磁铁单体依次对永磁块一产生磁吸力，使得开合板逐步完全打开，此时，片剂便能够从压片模腔下端口落下，落入接药箱中，实现出药。出药过程中利用了药片的自由下落，有利于保障药片的完整性；且其出药操作不影响药粉进料和压片操作，也不占用它们的工位，有利于促进工作效率。

综上，本发明所提供的药物的抗癌作用较好，还能减弱其不良反应；制备方法中采用的直接压片机能提高药粉的粒径统一性和进料均匀性，能防止药片粘连在压板上，出料效果优化，工作效率较高。

附图说明

图1为本发明的直接压片机的结构示意主视图；

图2为本发明的直接压片机的结构示意俯视图，图中未示出载药座3；

图3为载药座3及工作台1的俯视图；

图4为图3中A-A截面的结构示意图；

图5为进粉机构4的结构示意主视图，其中图(a)表示进粉机构4处于初始状态的示意图，图(b)表示进粉机构4处于开启状态的示意图；

图6为进粉机构4的结构示意俯视图，其中图(a)表示固定板41的示意图，图(b)表示过滤板42的示意图；

图7为压片机构5的结构示意图，其中图(a)表示压片机构5处于初始状态的示意图，图(b)表示压片机构5处于运行状态的示意图；

图8为开合板62的示意图；其中图(a)表示开合板62处于关闭状态的示意图，图(b)表示开合板62处于打开状态的示意图；

附图标记：1-工作台，11-出药口，2-旋转轴，3-载药座，31-压片模腔，4-进粉机构，40-刀片，41-固定板，42-过滤板，43-密封筒，44-滑块，45-滑槽，46-导向杆，47-弹簧一，48-下药孔，49-孔塞柱，5-压片机构，50-液压缸，51-上压板，52-下压板，53-电磁块二，54-永磁块二，55-弹簧二，56-卡块，57-卡槽，58-安装槽，59-伸缩套筒，6-出药机构，60-接药箱，61-软胶垫，62-开合板，63-永磁块一，64-条形永磁铁，65-微永磁块，7-步进电机，8-电磁铁，9-永磁铁，10-限位块。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。

实施例1

一种尼拉帕尼组合药物，包括如下重量份数的组分：

尼拉帕尼 5份；

茶多酚 5份；

葡萄糖 8份；

橙皮苷 8份；

维生素C 2份；

填充剂 75份；

崩解剂 5份。

在本实施例中，所述填充剂为微晶纤维素。

在本实施例中，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物，它们的质量比为1:1。

上述尼拉帕尼组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)取8份填充剂与将尼拉帕尼及茶多酚混合后，粉碎并过80目筛，得内层药粉；将葡萄糖、维生素C、橙皮苷、崩解剂及剩下的填充剂混合均匀后，粉碎并过80目筛后，得表层药粉；

(ii)采用直接压片机，在压片模腔内按表层药粉-内层药粉-表层药粉的顺序填入药粉，且先后三次加入的药粉的质量比为2.5:1:2.5，经直接压片后，得到片剂；

上述步骤(ii)中采用的直接压片机的结构为：

包括工作台1、旋转轴2、载药座3、进粉机构4、压片机构5及出药机构6，如图1及图2所示；

如图3及图4所示，所述旋转轴2穿过工作台1中心处，所述工作台1环绕旋转轴2包括依次均匀设置的三个进粉工位、一个压片工位及一个出药工位，每个进粉工位正上方都设有一个进粉机构4，所述压片机构5设于压片工位的正上方，所述出药机构6设于出药工位的正下方，所述出药工位处的工作台1上开设有呈扇形的出药口11；所述旋转轴2位于工作台1上方的位置沿其周圈固定有与各工位一一对应的载药座3，所述旋转轴2一端连接步进电机7，所述载药座3绕旋转轴2的转动依次经过进粉工位、压片工位及出药工位，所述步进电机7的一次转动角度等于相邻两个工位之间的夹角；所述载药座3上设有竖直设置的呈直筒形的压片模腔31，所述压片模腔31的口径小于出药口11的宽度；

如图5及图6所示，所述进粉机构4包括水平设置的固定板41及滑动设于固定板41正上方且平行于固定板41的过滤板42，所述固定板41周边上固定有内壁与过滤板42周侧贴合的密封筒43，所述过滤板42周侧等间距固定有滑块44，所述密封筒43内壁上设有供滑块44上下移动的滑槽45，所述固定板41中心处开设有定位槽，所述定位槽内固定有竖直设置的导向杆46，所述导向杆46上端穿过过滤板42中心处，所述导向杆46上套设有两端分别连接固定板41和过滤板42的弹簧一47；所述过滤板42上均匀布有滤孔，所述固定板41上均匀布有下药孔48，所述过滤板42底面固定有与下药孔48一一对齐且刚好能插入下药孔48的孔塞柱49，所述固定板41内设有位于下药孔48下部外侧的电磁铁8，所述孔塞柱49下端内设有与电磁铁8磁性相斥的永磁铁9；所述密封筒43内位于过滤板42上方的腔室形成储药腔，所述过滤板42上表面均匀固定有刀刃朝上的刀片40；初始状态下，弹簧一47的弹力小于过滤板42的重力，过滤板42位于滑槽45的底部，孔塞柱49插入下药孔48内封堵下药孔48；

如图7所示，所述压片机构5包括由液压缸50驱动上下移动的压板组件，所述压板组件包括上下正对的上压板51和下压板52，所述上压板51和下压板52的相向面的中心处分别对应固定有磁性相吸的电磁块二53和永磁块二54，所述上压板51底面和下压板52顶面之间环绕电磁块二53和永磁块二54等间距设有弹簧二55，所述弹簧二55的两端分别连接上压板51和下压板52；

如图1所示，所述出药机构6包括位于出药口11正下方的接药箱60，所述接药箱60底面铺设有软胶垫61，可防止药片砸伤，如图8所示，所述载药座3底部设有封堵压片模腔31的开合板62，所述开合板62对应转动方向上的后侧铰接在载药座3底部，且铰接处设有扭簧，所述开合板62处于关闭状态时下时，其底部贴附工作台1上表面，所述开合板62铰接侧的相对侧内设有永磁块一63，所述出药口11的口径大于压片模腔31的口径，所述出药口11在工作台1径向方向上的两侧壁上均设有一组与永磁块一63磁性相吸的条形永磁铁64，每组条形永磁铁64的多个永磁铁单体沿向下凹的弧线分布，且顶部的永磁铁单体与出药口11朝向压片工位的沿边侧之间的距离不小于开合板62铰接侧与其相对侧之间的距离，每组条形永磁铁64的多个永磁铁单体的磁性由上至下渐增。

具体地：

所述导向杆46上端固定有宽度大于导向杆46直径的限位块8，所述限位块8顶面为锥形面。限位块8对过滤板42的上移行程起到限位作用，防止过滤板42脱离导向杆46。

所述上压板51底面中心处固定有向下凸出的卡块56，所述下压板52上表面中心处设有下凹的与卡块56相适配的卡槽57，所述卡块56的厚度等于卡槽57的深度，所述电磁块二53设于卡块56内，所述永磁块二54设于卡槽57正下方的下压板52内。在下压板52向上移动至贴附上压板51时，卡块56刚好卡入卡槽57内，可增强上压板51对下压板52的推动稳定性和施力均匀性。

所述下压板52上表面连接弹簧二55的位置设有下凹的安装槽58，所述安装槽58的深度等于弹簧二55被挤压后的长度，所述安装槽58内固定有竖直设置的伸缩套筒59，所述弹簧二55套装在伸缩套筒59上。当下压板52向上压板51移动到位后，弹簧二55完全位于安装槽58内，此时上压板51下表面能完全贴附在下压板52上表面上，可增强上压板51对下压板52的推动稳定性和施力均匀性，伸缩套筒59能对弹簧二55的伸缩变化起到导向作用，防止弹簧发生扭曲。

所述载药座3底部对应开合板62上永磁块一63所在侧的位置内设有与永磁块一63磁性相吸的微永磁块65，所述微永磁块65的磁性小于每组条形永磁铁64顶部的永磁铁单体的磁性，能保证开合板62能在前述永磁铁单体的吸引下打开。当开合板62闭合时，永磁块一63受到微永磁块65的磁吸力的作用，能确保开合板62对压片模腔31底部的密封，进而能防止药粉泄露。

实施例2

一种尼拉帕尼组合药物，包括如下重量份数的组分：

尼拉帕尼 6份；

茶多酚 4.5份；

葡萄糖 8.5份；

橙皮苷 7份；

维生素C 2.5份；

填充剂 73份；

崩解剂 5份。

在本实施例中，所述茶多酚选用绿茶茶多酚。茶多酚的抗肿瘤作用已经得到国内外相关研究人员的公认，研究表明其主体成分儿茶素(占茶多酚总量70％～80％)发挥着主要功效。而绿茶含有丰富的维他命E，其中儿茶素是植物中含量较多的多酚的一种，其特有的青涩味道的成分，是很强的抗氧化物质，同时绿茶能阻止有害的酸性毒素，具有高抗氧化作用，可以达到预防卵巢癌的效果，这刚好与尼拉帕尼应用于卵巢癌的抑制作用相符。

在本实施例中，所述填充剂为预胶化淀粉和乳糖的组合物，它们的质量比为2:1。

在本实施例中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

上述尼拉帕尼组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)取7.25份填充剂与将尼拉帕尼及茶多酚混合后，粉碎并过80目筛，得内层药粉；将葡萄糖、维生素C、橙皮苷、崩解剂及剩下的填充剂混合均匀后，粉碎并过80目筛后，得表层药粉；

(ii)采用直接压片机，在压片模腔31内按表层药粉-内层药粉-表层药粉的顺序填入药粉，且先后三次加入的药粉的质量比为2.5:1:2.5，经直接压片后，得到片剂；

上述步骤(ii)中采用的直接压片机的结构同实施例1。

实施例3

一种尼拉帕尼组合药物，包括如下重量份数的组分：

尼拉帕尼 6.5份；

茶多酚 4份；

葡萄糖 9份；

橙皮苷 7份；

维生素C 3份；

填充剂 70份；

崩解剂 5份。

在本实施例中，所述茶多酚选用绿茶茶多酚。

在本实施例中，所述填充剂为预胶化淀粉和微晶纤维素的组合物，它们的质量比为1:1。

在本实施例中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合物，它们的质量比为2:3:2。

上述尼拉帕尼组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)取6.92份填充剂与将尼拉帕尼及茶多酚混合后，粉碎并过80目筛，得内层药粉；将葡萄糖、维生素C、橙皮苷、崩解剂及剩下的填充剂混合均匀后，粉碎并过80目筛后，得表层药粉；

(ii)采用直接压片机，在压片模腔内按表层药粉-内层药粉-表层药粉的顺序填入药粉，且先后三次加入的药粉的质量比为2.5:1:2.5，经直接压片后，得到片剂；

上述步骤(ii)中采用的直接压片机的结构同实施例1。

实施例4

一种尼拉帕尼组合药物，包括如下重量份数的组分：

尼拉帕尼 7份；

茶多酚 3.5份；

葡萄糖 9.5份；

橙皮苷 6份；

维生素C 3.5份；

填充剂 68份；

崩解剂 4份。

在本实施例中，所述茶多酚选用绿茶茶多酚。

在本实施例中，所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖和微晶纤维素的组合物，它们的质量比为3:2:3。

在本实施例中，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素的组合物，它们的质量比为2:3。

上述尼拉帕尼组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)取6.42份填充剂与将尼拉帕尼及茶多酚混合后，粉碎并过80目筛，得内层药粉；将葡萄糖、维生素C、橙皮苷、崩解剂及剩下的填充剂混合均匀后，粉碎并过80目筛后，得表层药粉；

(ii)采用直接压片机，在压片模腔内按表层药粉-内层药粉-表层药粉的顺序填入药粉，且先后三次加入的药粉的质量比为2.5:1:2.5，经直接压片后，得到片剂；

上述步骤(ii)中采用的直接压片机的结构同实施例1。

实施例5

一种尼拉帕尼组合药物，包括如下重量份数的组分：

尼拉帕尼 8份；

茶多酚 3份；

葡萄糖 10份；

橙皮苷 5份；

维生素C 4份；

填充剂 65份；

崩解剂 4份。

在本实施例中，所述茶多酚选用绿茶茶多酚。

在本实施例中，所述填充剂为预胶化淀粉。

在本实施例中，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。

上述尼拉帕尼组合药物的制备方法，包括如下步骤：

(ⅰ)取5.5份填充剂与将尼拉帕尼及茶多酚混合后，粉碎并过80目筛，得内层药粉；将葡萄糖、维生素C、橙皮苷、崩解剂及剩下的填充剂混合均匀后，粉碎并过80目筛后，得表层药粉；

(ii)采用直接压片机，在压片模腔内按表层药粉-内层药粉-表层药粉的顺序填入药粉，且先后三次加入的药粉的质量比为2.5:1:2.5，经直接压片后，得到片剂；

上述步骤(ii)中采用的直接压片机的结构同实施例1。

各实施例中所采用的直接压片机的具体作用过程为：

将制得的表层药粉均匀分成两份分别置于第一和第三个进粉机构4中，将内层药粉置于第二个进粉机构4中，先开启第一个进粉机构4，向其正下方的第一载药座3的压片模腔31内填入部分表层药粉；再启动步进电机7，带动旋转轴2转动，载药座3随之转动，待步进电机7暂停时，第一载药座3刚好移动至第二个进粉机构4的正下方，此时，同时开启第一和第二两个进粉机构4，分别向第一载药座3的压片模腔31内填入部分内层药粉和向第二载药座3的压片模腔31内填入部分表层药粉；步进电机7再次启动至暂停时，第一载药座3刚好移动至第三个进粉机构4的正下方，此时，同时开启三个进粉机构4，向第一载药座3的压片模腔31内填入表层药粉，向第二载药座3的压片模腔31内填入部分内层药粉，向第三载药座3的压片模腔31内填入部分表层药粉：步进电机7再次启动至暂停时，第一载药座3刚好移动至压片机构5的正下方，此时，同时开启三个进粉机构4和压片机构5，向后续载药座3的压片模腔31内填入相应药粉，压片机构5对第一载药座3内的药粉进行挤压，制得片剂；步进电机7再次启动后，第一载药座3向出药工位移动，在出药工位处将片剂移出压片模腔31并收集；步进电机7再次启动后，第一载药座3向第一进粉工位移动，待进行二次盛装药粉。由此可知，本发明所提供的直接压片机的载药座3绕旋转轴2旋转一周的过程中完成了药粉进料、压片及出料的整个过程，能实现循环作业，且多个载药座3之间的衔接作业较为紧密，各工位均连续化动作，有利于提高工作效率。

具体地，进粉机构4的作用原理为：

初始状态下，由于弹簧一47的弹力小于过滤板42的重力，过滤板42位于滑槽45的底部，弹簧处于压缩状态，孔塞柱49插入下药孔48内封堵下药孔48，药粉填充在储药腔内，药粉经过过滤板42的过滤后，粒径较大的药粉被拦截在过滤板42上方；当需要下料时，给电磁铁8通电，永磁铁9受到磁斥力，加上弹簧一47的弹力，克服过滤板42的重力，使过滤板42向上弹起，至孔塞柱49移出下药孔48，粒径较小的药粉穿过过滤板42下落并从下药孔48落下，便可进入载药座3的压片模腔31内，药粉落入压片模腔31的均匀性较好；然后给电磁铁8断电，永磁铁9受到的磁斥力消失，弹簧一47的弹力不足以克服过滤板42的重力，过滤板42向下移动，至孔塞柱49插入相应下药孔48内，停止药粉下料。另外，在过滤板42开始上移的瞬间和下移到底的瞬间，都会产生较强的振动效果，则过滤板42上表面上的刀片40可对粒径较大的药粉进行切割，从而有利于保证药粉的充分利用。

压片机构5的作用原理为：

初始状态下，电磁块二53不带磁性，受下压板52的重力作用，使得弹簧处于拉伸状态，产生向上的弹力，上压板51与下压板52处于分离状态；当要进行压片操作时，给电磁块二53通电，使之对永磁块二54产生磁吸力，加上弹簧二55向上的弹力，克服下压板52的重力，使下压板52向上移动至与上压板51贴合，弹簧二55被压缩，产生向下的弹力；然后启动液压缸50，带动上压板51和下压板52一起向下移动，对压片模腔31内的药粉进行压片；压片结束后，启动液压缸50反向移动，带动上压板51和下压板52一起向上移动，在此过程中，给电磁块二53断电，使之对永磁块二54产生的磁吸力消失，此时，弹簧二55的弹力和下压板52的重力均向下，使下压板52在一瞬间快速向下弹开，产生振动效果，可将粘附在下压板52上的片剂抖落，起到防粘效果。

出药机构6的作用原理为：

在载药座3位于出药工位期间，当永磁块一63移动至条形永磁铁64所在区域时，首先出药口11两侧面上顶部的永磁铁单体对永磁块一63产生磁吸力，使得开合板62产生绕其铰接侧向下转动的趋势，再加上磁性渐增的多个永磁铁单体依次对永磁块一63产生磁吸力，使得开合板62完全打开，此时，片剂能够从压片模腔31下端口落下，落入接药箱60中；在步进电机7继续带动该载药座3向第一个进药工位移动时，一旦永磁块一63位于永磁铁单体的吸引范围之外，在扭簧的作用下，开合板62就能复位至封堵压片模腔31的位置。

由上述内容可知，本发明制所提供的备方法中采用的直接压片机能提高药粉的粒径统一性和进料均匀性，能防止药片粘连在压板上，出料效果优化，工作效率较高。

本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本发明，而并非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本发明的权利要求范围内。