一种超声-核磁共振双模态造影剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于医用配制品领域，具体涉及一种超声-核磁共振双模态造影剂及其制备方法和应用。

背景技术：

很多重大疾病的早期发现很大程度依赖于医学影像技术的发展，它们为临床医生获取解剖学和生理学信息提供了强有力的手段。然而，各种医学影像技术在成像分辨率等方面有着各自的优缺点，目前为止还没有任何一种成像方式能获取完整的生物学信息，因此，医学影像的联合应用应运而生。

超声诊断和核磁共振成像的联合应用在临床应用上有着重要的意义。超声成像有着灵敏度高、直观、无辐射、可实时显像等优势，同时也有着较低的图像分辨率的缺点；核磁共振成像则有着分辨率高、成像参数多等优点，但其敏感度低、成像速度慢。超声诊断和核磁共振成像的联合应用，能够形成互补，得到更多的诊断信息，尤其在乳腺癌、前列腺癌诊断方面有着突出的优势。

超声诊断和核磁共振成像的联合应用，对于两者的显影剂也提出了更高的要求，超声-磁共振双模态造影剂能够进行超声造影和磁共振造影，减少造影剂的注射次数，提高患者就医体验。同时，能够将超声诊断和磁共振成像融合，得到更多的病灶信息。未来医学影像技术的联用，会对多模态造影剂的发展提出更高的要求。

技术实现要素：

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，解决单一造影剂带来的多次注射、无法联合成像等问题。本发明首要目的在于提供一种超声-核磁共振双模态造影剂。

本发明的另一目的在于提供上述超声-核磁共振双模态造影剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述超声-核磁共振双模态造影剂的应用。

本发明通过以下技术方案实现：

一种超声-核磁共振双模态造影剂的制备方法，包含以下制备步骤：

(1)将超声显影成分和磁共振显影成分混合均匀，形成内核油相；

(2)将内核油相和水相混合搅拌，形成初乳；

(3)在初乳中加入溶剂油相，加入表面活性剂，搅拌后加入交联剂并固化；

(4)待步骤(3)固化结束后静置沉降，除去沉淀的大颗粒，经洗涤、离心后弃去上清液，收集固体并干燥，即制备得到所述的超声-核磁共振双模态造影剂。

优选的，步骤(1)中超声显影成分和磁共振显影成分的质量比为1：1～3。

优选的，步骤(1)所述超声显影成分为十二氟戊烷、八氟丙烷和六氟化硫中的至少一种。

优选的，步骤(1)所述磁共振显影成分为超顺磁性氧化铁、超顺磁性氧化锰和铁酸锰中的至少一种。

优选的，步骤(1)所述磁共振显影成分的粒径为5～1000nm。

优选的，步骤(2)中内核油相和水相的质量比为1:100～200。

优选的，步骤(2)所述的水相为多聚体水溶液，更优选的，所述多聚体在水中的加入量为1～5g/100ml，所述多聚体为壳聚糖、明胶、聚乙二醇和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的至少一种。

优选的，上述表面活性剂为司班80、司班60和吐温60中的一种或两种以上；

优选的，步骤(2)所述搅拌时间为1～2h，所述搅拌的速率为800～1200rpm。

优选的，步骤(3)所述初乳：溶剂油相：表面活性剂：交联剂的质量比为(10～40)：(80～120)：(30～80)：(0.1～0.5)。

优选的，步骤(3)所述固化的时间为3～5h，所述固化温度为25℃～30℃。

优选的，步骤(3)所述溶剂油相为蓖麻油和液体石蜡中的一种或两种。

优选的，步骤(3)所述交联剂为戊二醛。

优选的，步骤(3)所述搅拌的时间为1～2h，所述搅拌的速率为800～1200rpm。

优选的，步骤(4)所述洗涤为分别用异丙醇、蒸馏水洗涤3～5次。

优选的，步骤(4)所述离心的速率为1000～2000r/min。

优选的，步骤(4)所述干燥为冷冻干燥。

优选的，所述冷冻干燥的温度为-10～-20℃。

上述一种超声-核磁共振双模态造影剂的制备方法制备的到超声-核磁共振双模态造影剂，所述超声-核磁共振双模态造影剂的粒径范围为10～150微米。

上述超声-核磁共振双模态造影剂在制备体外超声、体外核磁显影剂中的应用。

与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：

(1)本发明制备的超声-核磁共振双模态造影剂能够在超声成像和磁共振成像中有着增强显影功能，能够提高超声、磁共振的图像分辨率。

(2)本发明制备的超声-核磁共振双模态造影剂能够分散在生理盐水中，在生理盐水中稳定存在。

附图说明

图1为实施例1制备的超声-核磁共振双模态造影剂的超声显影图。

图2为实施例2制备的超声-核磁共振双模态造影剂的超声显影图。

图3为生理盐水的超声显影图。

图4为实施例1制备得到的超声-核磁共振双模态造影剂的粒径分布图。

图5为实施例2制备得到的超声-核磁共振双模态造影剂的粒径分布图。

图6为实施例1～2制备得到的超声-核磁共振双模态造影剂的体外核磁共振成像图，其中，上排对应实施例1，下排对应实施例2。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1

(1)取十二氟戊烷(上海迈瑞尔化学)、四氧化三铁(上海麦克林生化，600nm)各0.2g混合形成内核油相；将壳聚糖0.4g溶于40ml水中，形成水相；

(2)将内核油相和水相混合在1200rpm条件下搅拌1h，形成初乳；

(3)再在初乳中加入100g液体石蜡和60g司班80，1200rpm搅拌2h后加入0.4g戊二醛，固化3h；

(4)静置沉降，除去沉淀的大颗粒，再分别用异丙醇、蒸馏水洗涤3-5次，然后1000r/min离心，弃去上清液，收集固体颗粒，-20℃冷冻干燥，得到所述超声-核磁共振双模态造影剂；

实施例2

(1)将八氟丙烷(上海迈瑞尔化学)、四氧化三锰(上海麦克林公司，200nm)各0.5g混合形成内核油相；将2g明胶溶于100ml水中，形成水相；

(2)将内核油相和水相混合在1000rpm条件下搅拌2h，形成初乳；

(3)再在初乳中加入300g蓖麻油和200g吐温60，1000rpm搅拌1h后加入2g戊二醛，固化3h；

(4)静置沉降，除去沉淀的大颗粒，再分别用异丙醇、蒸馏水洗涤3～5次，然后2000r/min离心，弃去上清液，收集固体颗粒，-20℃冷冻干燥，得到超声-核磁共振双模态造影剂。

图1为实施例1制备的超声-核磁共振双模态造影剂的超声显影图，其具体操作为：利用0.4g超声-核磁共振双模态造影剂，加入生理盐水，配制成10ml溶液，注入空白塑料管中，以超声诊断仪体外成像。

图2为实施例2制备的超声-核磁共振双模态造影剂的超声显影图，其具体操作为：利用0.4g双模态造影剂，加入生理盐水，配制成10ml溶液，注入空白塑料管中，以超声诊断仪体外成像。

图3为生理盐水的超声显影图，其具体操作为：利用生理盐水，注入空白塑料管中，以超声诊断仪体外成像。

图1和图2分别与图3对比，图中框线内图像有增多的白色部分，为造影剂回声造成的显影增强，证明了本发明制备的到的超声-核磁共振双模态造影剂的增强显影效果。

图4为实施例1制备得到的超声-核磁共振双模态造影剂的粒径分布图，由图中可以得出：图中主要粒径落在10～100um之间，但是在100um之后有高峰，可能是凝聚的磁性物质。

图5为实施例2制备得到的超声-核磁共振双模态造影剂的粒径分布图，由图中可以得出：图中主要粒径落在10～100um之间，但是在100um之后有高峰，可能是凝聚的磁性物质。

图6为实施例1～2制备得到的超声-核磁共振双模态造影剂的体外核磁共振成像图，其中，上排对应实施例1，下排对应实施例2。

实施例1的体外核磁共振成像图的具体操作为：图中以0.4g超声-核磁共振双模态造影剂添加生理盐水配制成10ml溶液；随后依次配制成梯度浓度，浓度分别为：1.25mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml(图6上排的成像图从左到右依次对应)；t2加权下，造影剂使图像区域变暗，以增强成像对比度，图中随着浓度增强，暗影部分增强，说明有增强显影功能。

实施例2的核磁共振成像图的具体操和实施例1的相同。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。