本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种阿奇霉素分散片的制备方法。
背景技术：
：阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种光谱抗生素。对于治疗化脓性链球菌、敏感细菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体、沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌等引起的疾病具有极好的疗效。阿奇霉素最初由南斯拉夫sourpliva公司研发后在该国家最先上市，美国辉瑞公司授权了全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获fda批准在美国上市，商品名为zithromax(希舒美)，该品于2005年10月专利期满。目前，阿奇霉素的工艺技术已逐渐走向成熟，阿奇霉素分散片,具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少等优点，但阿奇霉素分散片的稳定性是制约药物疗效的关键，因此得到稳定性高的阿奇霉素分散片的是该药品的研究方向。技术实现要素：针对阿奇霉素分散片的稳定性问题，本发明提供了一种阿奇霉素分散片的制备方法。该方法制得的药物崩解迅速，溶出度高、稳定性好。为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：一种阿奇霉素分散片的制备方法，包括以下步骤：a、将阿奇霉素原药先用乙醇溶解，β-环糊精溶解于酸溶液中，在60-70℃的温度下反应一段时间获得包合物，将包合物微粉化后，过100目筛；b、按质量计，将制得的100份包合物与1-2份吐温80、1-2份葡萄糖酸钙、6-10份崩解剂、30-35份粘合剂均匀混合，制成软材，24目筛制湿粒；c、将湿粒烘干至水分含量为2％，50目筛整粒；d、再将干燥后的颗粒与2-3份二氧化硅、2-3份微粉硅胶和25-35份填充料混合后，再次加入2-3份崩解剂，压片，即制得阿奇霉素分散片。环糊精-阿奇霉素包合物的溶解度增大，稳定性提高，可防止挥发性成分挥发，提高药物生物利用度、液体药物粉末化与防挥发、掩盖药物的苦味、降低刺激性和毒副作用、调节释药速率、提高药物稳定性。优良的分散片要求具有一定的孔隙使水分能够快速渗入，形成混悬夜后具有一定的稳定性，吐温80和葡萄糖酸钙作为稳定剂，有效提高的崩解后颗粒的分散均匀性。本发明加入二氧化硅和微粉硅胶做为润滑剂，助流效果好，二氧化硅和微粉硅胶联合使用的效果最佳，能促进其迅速崩解。本发明所述包合物的制备方法为：将阿奇霉素原药先用乙醇溶解，β-环糊精溶解于酸溶液中，按照1:3的摩尔比进行反应，反应温度为60-70℃，搅拌反应时间25-40min，获得反应溶液；将所得反应溶液冷藏24h后抽滤获得反应沉淀物，并用无水乙醇洗涤反应沉淀物，将包合物置于烘箱干燥，干燥温度为45-55℃，干燥时间为40-80min，获得干燥的包合物。本发明所述a步骤的酸溶液是指质量分数为30％的柠檬酸溶液。包埋效果更好，崩解速度快，同时也有助于提高生物利用度。本发明所述的粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。能保证药品的附着性更强，胃肠道壁对其的吸收率更高，同时亦能使分散片遇水崩解后形成均匀的分散体。本发明所述的b步骤，采用等量递加法混合均匀。主药与辅料混合的均匀程度会影响分散片的成型及溶出，保证混合均匀。本发明所述b步骤加入的崩解剂为ppvp和瓜尔胶，d步骤加入的崩解剂为羧甲淀粉钠；其中，ppvp和瓜尔胶的质量比为1：1。本发明制备方法的崩解剂采用内外加法，并优选ppvp和瓜尔胶联用，作为内加崩解剂，羧甲淀粉钠作为外加崩解剂。崩解剂的用量也会对分散片的崩解、溶出效果产生影响，即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。因此，优选b步骤的崩解剂加入质量是d步骤的3倍。合适的填充剂可对崩解剂产生协同作用，优选所述的填充料为预胶化淀粉、微晶纤维素和山梨糖醇，其重量比例为65：100:30。阿奇霉素为疏水性药物，需要加入适量亲水性辅料，预胶化淀粉、微晶纤维素和甘露糖醇均为亲水性的填充料，可起到稀释剂的作用，提高分散效果和片剂硬度，改善药物的压缩成型性、提高药片的溶出度及表面光泽度。本发明压片的压力为7-8kg/cm3，在该压力范围下，药片表面的空隙率高且硬度适中，崩解快。本发明采用湿法高速剪切制粒后，经管道输送至流化床中干燥，实现管道化传输，高速剪切制粒、流化干燥均在相对密闭条件下完成。工艺环境的湿度也会影响片剂成型，在密闭条件下进行，提高药物成型性并避免水分过高造成黏冲。本发明的有益效果在于：1、本发明的制备方法先将阿奇霉素原药用环糊精包埋，环糊精-阿奇霉素包合物的溶解度增大，稳定性提高，可防止挥发性成分挥发，提高药物生物利用度、调节释药速率；采用内外加法加入崩解剂，联合加入二氧化硅和微粉硅胶做为润滑剂，促进其迅速崩解，并配合加入吐温80和葡萄糖酸钙作为稳定剂，有效提高药物崩解后颗粒的分散均匀性，进一步提高药物稳定性。2、将包合物微粉化后过100目筛，24目筛制湿粒、50目筛整粒，通过原料的粒径控制，保证药物能快速崩解；将药片水分含量控制在2％，药片成型好且能够有效解决黏冲问题。3、包合物的制备中采用30％的柠檬酸溶液作为溶剂，包埋效果更好，崩解速度快，同时也有助于提高生物利用度。4、粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。能保证药品的附着性更强，胃肠道壁对其的吸收率更高，同时亦能使分散片遇水崩解后形成均匀的分散体。5、崩解剂采用内外加法，并优选ppvp和瓜尔胶联用，作为内加崩解剂，羧甲淀粉钠作为外加崩解剂。崩解剂的用量也会对分散片的崩解、溶出效果产生影响，即使是同一崩解剂，用量上的差异也可能会对分散片的崩解行为产生截然相反的效果。因此，优选b步骤的崩解剂加入质量是d步骤的3倍，在该比例下的药物能快速崩解。6、阿奇霉素为疏水性药物，需要加入适量亲水性辅料，预胶化淀粉、微晶纤维素和甘露糖醇均为亲水性的填充料，可起到稀释剂的作用，与崩解剂有协同作用，提高分散效果和片剂硬度，促进崩解的同时，改善药物的压缩成型性、提高药片的溶出度及表面光泽度。7、本发明采用湿法高速剪切制粒后，经管道输送至流化床中干燥，实现管道化传输，高速剪切制粒、流化干燥均在相对密闭条件下完成。工艺环境的湿度也会影响片剂成型，在密闭条件下进行，提高药物成型性并避免水分过高造成黏冲。具体实施方式为了更加清楚、详细地说明本发明的目的技术方案，下面通过相关实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为具体说明本发明的实施方法，并不限定本发明的保护范围。实施例1一种阿奇霉素分散片的制备方法，包括以下步骤：a、将阿奇霉素原药先用乙醇溶解，β-环糊精溶解于酸溶液中，在60℃的温度下反应一段时间获得包合物，将包合物微粉化后，过100目筛；b、按质量计，将制得的100份包合物与1份吐温80、1份葡萄糖酸钙、6份崩解剂、30份粘合剂均匀混合，制成软材，24目筛制湿粒；c、将湿粒烘干至水分含量为2％，50目筛整粒；d、再将干燥后的颗粒与2份二氧化硅、2份微粉硅胶和25份填充料混合后，再次加入2份崩解剂，压片，即制得阿奇霉素分散片。实施例2一种阿奇霉素分散片的制备方法，包括以下步骤：a、将阿奇霉素原药先用乙醇溶解，β-环糊精溶解于酸溶液中，在70℃的温度下反应一段时间获得包合物，将包合物微粉化后，过100目筛；b、按质量计，将制得的100份包合物与2份吐温80、2份葡萄糖酸钙、10份崩解剂、35份粘合剂均匀混合，制成软材，24目筛制湿粒；c、将湿粒烘干至水分含量为2％，50目筛整粒；d、再将干燥后的颗粒与3份二氧化硅、3份微粉硅胶和35份填充料混合后，再次加入3份崩解剂，压片，即制得阿奇霉素分散片。实施例3一种阿奇霉素分散片的制备方法，包括以下步骤：a、将阿奇霉素原药先用乙醇溶解，β-环糊精溶解于酸溶液中，在65℃的温度下反应一段时间获得包合物，将包合物微粉化后，过100目筛；b、按质量计，将制得的100份包合物与1.5份吐温80、1.5份葡萄糖酸钙、7.5份崩解剂、32份粘合剂均匀混合，制成软材，24目筛制湿粒；c、将湿粒烘干至水分含量为2％，50目筛整粒；d、再将干燥后的颗粒与2.5份二氧化硅、2.5份微粉硅胶和30份填充料混合后，再次加入2.5份崩解剂，压片，即制得阿奇霉素分散片。实施例4本实施例在实施例3的基础上：所述包合物的制备方法为：将阿奇霉素原药先用乙醇溶解，β-环糊精溶解于酸溶液中，按照1:3的摩尔比进行反应，反应温度为60-70℃，搅拌反应时间25-40min，获得反应溶液；将所得反应溶液冷藏24h后抽滤获得反应沉淀物，并用无水乙醇洗涤反应沉淀物，将包合物置于烘箱干燥，干燥温度为45-55℃，干燥时间为40-80min，获得干燥的包合物。实施例5本实施例在实施例3的基础上：所述包合物的制备方法为：将阿奇霉素原药先用乙醇溶解，β-环糊精溶解于酸溶液中，按照1:3的摩尔比进行反应，反应温度为60-70℃，搅拌反应时间25-40min，获得反应溶液；将所得反应溶液冷藏24h后抽滤获得反应沉淀物，并用无水乙醇洗涤反应沉淀物，将包合物置于烘箱干燥，干燥温度为45-55℃，干燥时间为40-80min，获得干燥的包合物。所述a步骤的酸溶液是指质量分数为30％的柠檬酸溶液。实施例6本实施例在实施例5的基础上：所述的粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。实施例7本实施例在实施例5的基础上：所述的粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。所述的b步骤，采用等量递加法混合均匀。实施例8本实施例在实施例5的基础上：所述的粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。所述的b步骤，采用等量递加法混合均匀。所述b步骤加入的崩解剂为ppvp和瓜尔胶，d步骤加入的崩解剂为羧甲淀粉钠；其中，ppvp和瓜尔胶的质量比为1：1。实施例9本实施例在实施例5的基础上：所述的粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。所述的b步骤，采用等量递加法混合均匀。所述b步骤加入的崩解剂为ppvp和瓜尔胶，d步骤加入的崩解剂为羧甲淀粉钠；其中，ppvp和瓜尔胶的质量比为1：1，b步骤的崩解剂加入质量是d步骤的3倍。实施例10本实施例在实施例5的基础上：所述的粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。所述的b步骤，采用等量递加法混合均匀。所述b步骤加入的崩解剂为ppvp和瓜尔胶，d步骤加入的崩解剂为羧甲淀粉钠；其中，ppvp和瓜尔胶的质量比为1：1，b步骤的崩解剂加入质量是d步骤的3倍。填充料为预胶化淀粉、微晶纤维素和山梨糖醇，其重量比例为65：100:30。实施例11本实施例在实施例5的基础上：所述的粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。所述的b步骤，采用等量递加法混合均匀。所述b步骤加入的崩解剂为ppvp和瓜尔胶，d步骤加入的崩解剂为羧甲淀粉钠；其中，ppvp和瓜尔胶的质量比为1：1，b步骤的崩解剂加入质量是d步骤的3倍。填充料为预胶化淀粉、微晶纤维素和山梨糖醇，其重量比例为65：100:30。所述压片的压力为7-8kg/cm3。实施例12本实施例在实施例5的基础上：所述的粘合剂为质量分数为5％的羟丙甲纤维素溶解于50％的聚乙二醇溶液配制而成。所述的b步骤，采用等量递加法混合均匀。所述b步骤加入的崩解剂为ppvp和瓜尔胶，d步骤加入的崩解剂为羧甲淀粉钠；其中，ppvp和瓜尔胶的质量比为1：1，b步骤的崩解剂加入质量是d步骤的3倍。填充料为预胶化淀粉、微晶纤维素和山梨糖醇，其重量比例为65：100:30。所述压片的压力为7-8kg/cm3。本发明采用湿法高速剪切制粒后，经管道输送至流化床中干燥。性能检测按中国药典2010版测定本发明制备方法得到的产品的分散性能和溶出性能，并与市售阿奇霉素片进行对比，结果见表1。表1本发明样品与市售样品的性能测试样品硬度/kg分散时限/s分散均匀性溶出度/％崩解时间/s实施例84.836优良102.3725实施例95.132优良101.5626实施例104.735优良104.2323实施例114.630优良106.5223实施例124.927优良103.8722市售4.548良好96.6242于40±2℃，rh75％±5％的条件下放置6个月，并分别于1、2、3、6月取样，加速实验考察产品的稳定性，结果见表2和表3。表2本发明样品的稳定性测试表3市售样品的稳定性测试当前第1页12