本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。
背景技术：
：葡萄糖酸钙注射液为钙补充剂。钙可以维持神经肌肉的正常兴奋性，促进神经末梢分泌乙酰胆碱。血清钙降低时可出现神经肌肉兴奋性升高，发生抽搐，血钙过高则兴奋性降低，出现软弱无力等。钙离子能改善细胞膜的通透性，增加毛细管的致密性，使渗出减少，起抗过敏作用。钙离子还能促进骨骼与牙齿的钙化形成。高浓度钙离子与镁离子之间存在竞争性拮抗作用，可用于镁中毒的解救；钙离子可与氟化物生成不溶性氟化钙，用于氟中毒的解救。现有的葡萄糖酸钙注射液存在的最大问题是：铝含量较高。铝暴露量超过4～5μg/kg/天即可致严重的中枢神经系统以及骨骼毒性。高危人群包括早产儿、婴幼儿、肾机能障碍患者以及接受长期胃肠外营养的患者，其中需要高剂量葡萄糖酸钙的早产儿的危险性最高。对于葡萄糖酸钙注射液中的铝含量，fda规定的限度值为0.4mg/l，而目前大多数厂家生产的葡萄糖酸钙注射剂中的铝含量超过1.5mg/l。技术实现要素：本发明的目的之一在于解决现有的葡萄糖酸钙注射液铝含量较高的问题，提供一种铝含量在1.0mg/l以下的低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。本发明的目的之二在于解决现有的葡萄糖酸钙注射液铝含量较高的问题，提供一种铝含量在0.4mg/l以下的低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。本发明的目的之三在于解决现有的葡萄糖酸钙注射液铝含量较高的问题，提供一种铝含量在0.2mg/l以下的低铝含量葡萄糖酸钙注射液及其制备方法。实现本发明目的之一的技术方案是：一种低铝含量的葡萄糖酸钙注射液，其采用的包材为聚丙烯瓶（pp）、环烯烃聚合物瓶（cycioolefinspolymer，cop）、低密度聚乙烯瓶（ldpe）中的一种，优选为聚丙烯瓶（pp）。上述cop瓶来源于日本瑞翁（zeon）株式会社。上述低铝含量的葡萄糖酸钙注射液的制备方法，具有以下步骤：①将适量注射用水加热至90℃～100℃，在此温度下加入处方量的葡萄糖酸钙，搅拌至完全溶解后保持30～60min；然后在此温度下加入辅料，搅拌至完全溶解后保持30～60min；所述适量注射用水为全量的50wt～70wt%。②加注射用水至全量的95wt%～98wt%，用稀盐酸或者氢氧化钠调节ph，再加注射用水至全量。③静置0.5h～6h，依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌。④灌封至包材中，湿热灭菌。如前所述，上述步骤④中所述包材的种类是实现本发明目的之一的关键技术手段，申请人经过大量实验发现，采用聚丙烯瓶（pp）、环烯烃聚合物瓶（cycioolefinspolymer，cop）、低密度聚乙烯瓶（ldpe）中的一种作为包材相比于现有的葡萄糖酸钙注射液包材玻璃安瓿瓶能够明显降低铝含量，其中，以聚丙烯瓶（pp）的效果最佳。为了进一步降低铝含量，也即实现本发明目的之二的技术手段在于优化上述步骤①中所述辅料的用量、上述步骤②中所述ph以及上述步骤④中所述湿热灭菌的温度和时间。具体如下：上述步骤①中所述辅料的用量≤15mg/ml；更优选为2mg/ml～6mg/ml。上述步骤②中所述的ph为6.2～7.9；更优选为7.2～7.6。上述步骤④中所述湿热灭菌的温度为115～130℃，时间为8min～60min；更优选为温度为120～123℃，时间为10min～30min。为了更进一步降低铝含量，也即实现本发明目的之三的技术手段在于上述步骤①中所述辅料的种类，申请人经过大量实验发现，采用糖二酸钙（也即葡萄糖二酸钙四水合物，cas号为5793-89-5）作为辅料，相比于现有的葡萄糖酸钙注射液采用的辅料乳酸钙、氢氧化钙、醋酸钙等能够进一步降低铝含量。上述步骤①中所述葡萄糖酸钙的用量为常规处方量，也即90～105mg/ml。本发明具有的积极效果：（1）本发明的方法通过采用特殊的包材能够获得铝含量在1.0mg/l以下的低铝含量葡萄糖酸钙注射液。（2）本发明的方法通过进一步优化相关工艺条件，能够获得铝含量在0.4mg/l以下的低铝含量葡萄糖酸钙注射液。（3）本发明的方法通过进一步采用特殊的辅料，最终能够获得铝含量在0.2mg/l以下的葡萄糖酸钙注射液。具体实施方式（实施例1）本实施例的葡萄糖酸钙注射液工艺处方如下：葡萄糖酸钙940g、糖二酸钙45g、注射用水10000ml。制备方法如下：①将6000ml的注射用水加热至98℃，在此温度下加入940g葡萄糖酸钙，搅拌至完全溶解后，保持45min。然后在此温度下，加入45g的糖二酸钙，搅拌至完全溶解后，保持45min。②加注射用水至9600ml，用稀盐酸或者氢氧化钠调节ph至7.5，加注射用水至全量。③静置2h，依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌。④灌封至聚丙烯瓶中，湿热灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间15min。本实施例的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果（检测限为0.1mg/l）见表1。（实施例2～实施例3）各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤④中包材的种类，具体见表1。各实施例制得的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果同样见表1。（对比例1）对比例1与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤④中包材的种类，具体见表1。本对比例的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果同样见表1。表1实施例1实施例2实施例3对比例1包材pp瓶cop瓶ldpe瓶玻璃安瓿瓶铝含量（贮存前）未检出0.19mg/l0.15mg/l2.40mg/l铝含量（贮存三个月后）未检出0.20mg/l0.16mg/l4.03mg/l表1中的贮存前也即新制备得到的。结果表明：采用玻璃安瓿瓶作为包材时，铝含量明显高出很多，而采用本发明的包材，铝含量明显较低。（实施例4～实施例6）各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤①中辅料的种类，具体见表2。各实施例制得的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果同样见表2。表2实施例1实施例4实施例5实施例6辅料糖二酸钙乳酸钙氢氧化钙醋酸钙铝含量（贮存前）未检出0.27mg/l0.36mg/l0.31mg/l铝含量（贮存三个月后）未检出0.28mg/l0.36mg/l0.32mg/l结果表明：采用糖二酸钙作为辅料，相比于其它辅料，能够将铝含量降至0.2mg/l以下。（实施例7～实施例17）各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤①中糖二酸钙的用量、步骤②中的ph以及步骤④中的湿热灭菌条件，具体见表3。各实施例制得的葡萄糖酸钙注射液的铝含量检测结果同样见表3。表3步骤①中糖二酸钙的用量步骤②中的ph步骤④中的湿热灭菌条件铝含量（贮存前）铝含量（贮存三个月后）实施例145g7.5121℃×15min未检出未检出实施例720g7.5121℃×15min未检出未检出实施例8150g7.5121℃×15min0.35mg/l0.36mg/l实施例9160g7.5121℃×15min0.51mg/l0.52mg/l实施例1045g7.9121℃×15min0.14mg/l0.15mg/l实施例1145g6.2121℃×15min0.25mg/l0.25mg/l实施例1245g8.2121℃×15min0.46mg/l0.46mg/l实施例1345g6.0121℃×15min0.52mg/l0.53mg/l实施例1445g7.5115℃×60min0.21mg/l0.21mg/l实施例1545g7.5130℃×8min0.25mg/l0.26mg/l实施例1645g7.5135℃×30min0.61mg/l0.61mg/l实施例1745g7.5110℃×30min0.58mg/l0.59mg/l结果表明：采用本发明优化的工艺条件能够将铝含量降至0.40mg/l以下。当前第1页12