本发明属于药物制备领域，具体涉及一种改善肿瘤放化疗患者胃肠功能的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
在癌症治疗领域，虽然靶向药治疗和免疫疗法越来越普遍，但化疗、放疗还是很多癌症的首选治疗方案。但是，由于放化疗引起的副作用，尤其是最普遍的胃肠道毒副作用，让许多患者被迫中断或放弃治疗，生活质量大打折扣，所以采取相应的治疗措施非常重要。
目前，临床上应对方法主要是采用止吐、抗感染、通便等西药，其导致患者进食明显减少，部分患者出现白细胞严重下降，电解质紊乱等情况。
中医学有"药食同源"的悠久传统，《素问·藏气法时论篇》:“五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充。”强调食物对健康的重要性，因此，以中医理论为指导，选择合适的食疗方案，能达到强身健体、调理亚健康的目的。
所以，研究一种能够有效改善肿瘤放化疗患者的副作用的、安全的中药组合物，对于缓解肿瘤放化疗患者的毒副作用、缓解不良反应、增强患者的抵抗力非常重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种改善肿瘤放化疗患者胃肠功能的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是由下述重量配比的原料组成：山药200～400份，山楂80～160份，人参20～40份，麦芽100～200份，白扁豆100～200份，薏苡仁200～400份，砂仁20～40份，生姜20～40份，郁李仁80～120份，火麻仁100～200份。
进一步地，所述药物组合物是由下述重量配比的原料组成：山药300份，山楂120份，人参30份，麦芽150份，白扁豆150份，薏苡仁300份，砂仁30份，生姜30份，郁李仁100份，火麻仁150份。
本发明还提供了一种药物制剂，所述药物制剂是由上述的药物组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
进一步地，所述制剂选自丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂或口服液，优选为颗粒剂或口服液。
进一步地，所述药学上可接受的辅料为异麦芽酮糖醇。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，所述方法为：称取原料，加水，煎煮，过滤，取滤液，静置，取上清液，浓缩或干燥，即得。
进一步地，所述水为原料总重量的5～15倍，煎煮时间为0.5～3小时；优选地，所述水为原料总重量的10倍，煎煮时间为1小时。
本发明还提供了上述药物组合物或上述药物制剂在制备改善胃肠道功能或健脾药物上的用途。
进一步地，所述药物能够促进胃液、胃酸、胃蛋白酶的分泌或促进胃排空。
进一步地，所述药物能够促进肠推进运动。
进一步地，所述药物能够缓解放、化疗患者的胃肠道不良反应，或改善放、化疗患者的胃肠道功能。
本发明以中医药理论为指导，由名老中医根据多年临床经验，选取上述食药同源的山药等10味中药制备得到了一种药物组合物，其能显著改善肿瘤放化疗患者的胃肠道功能，缓解不良反应，药理实验结果也表明，该药物组合物具有消滞除满，开胃健脾的作用，对消化系统有明显的保护及促进功能。所以，本发明的药物组合物在制备改善胃肠功能，特别是改善肿瘤放化疗患者的胃肠功能药物上具有非常好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1
1、取山药300g山楂120g人参30g麦芽150g白扁豆150g薏苡仁300g砂仁30g生姜30g郁李仁100g火麻仁150g，加13600ml水，加热煮沸1小时，过滤，滤液待用，药渣再加13600ml水，加热煮沸1小时，过滤，合并滤液，静置过夜，取上清液，浓缩至相对密度1.15，离心，上清液在进风温度180℃，出风温度90℃的条件下喷雾干燥，浸膏粉加50g异麦芽酮糖醇，混匀，制成颗粒450g，即得颗粒剂。
实施例2
取山药300g山楂120g人参30g麦芽150g白扁豆150g薏苡仁300g砂仁30g生姜30g郁李仁100g火麻仁150g，加13600ml水，加热煮沸1小时，过滤，滤液待用，药渣再加13600ml水，加热煮沸1小时，过滤，合并滤液，静置过夜，取上清液，浓缩至相对密度1.15，离心，加50g异麦芽酮糖醇，加纯化水至450ml，混匀，灌装，105℃灭菌30分钟，即得口服液。
实施例3
2、取山药200g山楂80g人参20g麦芽100g白扁豆100g薏苡仁200g砂仁20g生姜20g郁李仁80g火麻仁100g，加9200ml水，加热煮沸1小时，过滤，滤液待用，药渣再加9200ml水，加热煮沸1小时，过滤，合并滤液，静置过夜，取上清液，浓缩至相对密度1.10，离心，上清液在进风温度180℃，出风温度90℃的条件下喷雾干燥，浸膏粉加50g异麦芽酮糖醇，混匀，制成颗粒450g，即得颗粒剂。
实施例4
3、取山药400g山楂160g人参40g麦芽200g白扁豆200g薏苡仁400g砂仁40g生姜40g郁李仁120g火麻仁200g，加18000ml水，加热煮沸1小时，过滤，滤液待用，药渣再加18000ml水，加热煮沸1小时，过滤，合并滤液，静置过夜，取上清液，浓缩至相对密度1.20，离心，加50g异麦芽酮糖醇，加纯化水至450ml，混匀，灌装，105℃灭菌30分钟，即得口服液。
以下通过实验例证明本发明药物组合物的有益效果。
实验例1本发明药物组合物对小鼠肠、胃、脾功能的改善
1.实验药物
本发明实施例1制备的颗粒，1g颗粒相当于2.67g生药,试验前用蒸馏水配成所需浓度。香砂六君丸，河南宛西制药厂生产，批号181203，规格:60g生药/200粒；利舍平(利血平)，上海医大制药厂生产，批号180802，规格1m:l1mg。
2.实验动物
sd大鼠，体重200～220g；km小鼠，体重20～22g，雌雄各半，由四川省人民医院提供，动物合格证号：川实动管质scxk(川)2013-15。
3.实验方法
3.1大鼠胃液分析
sd大鼠50只，雌雄各半，随机分为阴性对照组(等渗盐水)，实施例1组(1g/kg组、2g/kg组和3g/kg组)，阳性对照组(香砂六君丸1.2g/kg)，每组10只，给药体积1ml/100g体重。实验前禁食12h，自由饮水。大鼠用乙醚轻度麻醉，于剑突下沿腹白线切开长约2.5cm的切口，结扎幽门和十二指肠结合部，立即十二指肠给药，缝合后送回饲养笼中。术后禁食禁水，5h后颈椎脱臼处死，进行下列测定。
3.1.1胃液量测定
大鼠处死后，取出胃，用刻度离心管收集大鼠胃液，3000r/min离心15min后，吸取上清液，计量胃液体积。
3.1.2胃酸测定
取胃液上清液2ml加托弗氏及酚酞指示剂各2滴,用0.02mol/lnaoh溶液滴定,直至姜黄色出现为游离酸终点,继续用naoh滴定至出现微红色不退为总酸度终点。记录两次滴定所消耗的naoh溶液的总毫升数,游离酸、总酸度和总酸排出量根据下列公式计算:
游离酸(mmol/l)＝游离酸滴定终点消耗的naoh体积×10
总酸度(mmol/l)＝两次滴定消耗的naoh体积×10
总酸排出量(mol/l)＝总酸度×每小时胃酸量
3.1.3胃蛋白酶测定
采用meet毛细玻管法，将内径1～2mm的毛细管截成10cm长，洗净烤干，利用毛细管虹吸作用灌满蛋清，确保无气泡，置入85℃热水中使蛋白凝固，置入冰箱备用。实验时，取胃液上清液1ml置入三角瓶中，加0.05mol/l盐酸15ml摇匀，置入蛋白管2根，塞好瓶口。37℃温箱中孵育24h后取出蛋白管，用游标卡尺测量其两端透明部分长度，四端之和求平均值。胃蛋白酶活性计算公式如下:
胃蛋白酶活性(活性单位/ml)＝平均值2×16
3.2胃排空实验
km种小鼠50只，雌雄各半，随机分为阴性对照组(等渗盐水)，实施例1组(2g/kg组、4g/kg组和6g/kg组)，阳性对照组(香砂六君丸2.4g/kg)，每组10只，试验前禁食12h，自由饮水。以0.2ml/20g体重皮下注射给药，40min后每只小鼠灌胃给0.1％的甲基橙溶液0.2ml，l20min后颈椎脱臼处死，剖腹取胃置于小烧杯中，加10ml蒸馏水，沿胃大弯剪开胃，将胃内容物充分洗于蒸馏水中，用nahco3调ph至6.0～6.5，倒入刻度离心管，2000r/min离心10min，取上清液用uv-754型紫外分光光度计在420nm处测吸光度，测得的吸光度为胃甲基橙光密度。以0.1％甲基橙0.2ml加10ml蒸馏水作对照，根据下列公式计算甲基橙胃残留率，基数甲基橙吸光度(a)为1.011。
甲基橙胃残留率＝甲基橙吸光度(a)/基数甲基橙吸光度(a)×100％
3.3肠推进实验
实验分组同3.2,小鼠禁食24h后,以0.5ml/20g灌胃给药,40min后灌胃给5％碳末和10％阿拉伯胶制成的混悬液0.2ml/20g，20min后颈椎脱臼处死，切开腹腔分离肠系膜，剪取幽门至回肠部的肠管置于托盘上，轻轻将小肠拉直，测量十二指肠至回肠末端的长度为小肠总长度,幽门至碳末前沿距离为碳末推进长度。根据下列公式计算碳末推进百分率:
碳未推进百分率＝碳末推进长度/小肠总长度×100％
3.4健脾实验
小鼠实验分组同3.2，每组20只。连续7d皮下单点注射利舍平注射液(1ml/mg)0.2ml/kg，同时各组分别以0.5ml/20g灌胃给受试物或对照物，于末次给药后1h分别进行常压耐缺氧和抗疲劳游泳实验。同时设立正常对照组(不经利舍平注射的动物)。
3.4.1常压耐缺氧实验
末次给药后1h，将小鼠置入盛有15g钠石灰的广口瓶内，用凡士林涂抹瓶口使之密闭，立即计时，以呼吸停止为指标，记录小鼠因缺氧死亡的时间。
3.4.2抗疲劳游泳实验
玻璃缸内水深20cm，水温(20±0.5)℃在小鼠尾部负2g的重物，末次给药后1h时，将小鼠分别置入玻璃缸内游泳。当小鼠头部沉入水中10s不能浮出水面者为体力耗竭,即刻计时为小鼠游泳时间。
3.5统计学方法
采用spss12.0统计软件处理，实验数据以均数±标准
4.实验结果
4.1对胃功能的影响
实施例1的3个剂量组胃液量、总酸度、总酸排出量、胃蛋白酶活性与等渗盐水组相比都显著增加，甚至高于阳性对照香砂六君丸组。提示实施例1制得的组合物能明显促进胃液、胃酸和胃蛋白酶的分泌，促进作用随剂量的增加而增强。
表1各组药物对胃功能的影响
与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01
4.2对胃排空的影响
实施例1的3个剂量组小鼠胃甲基橙a值明显低于阴性对照组(p<0.05)，甚至低于阳性对照香砂六君丸组，并且排空效果随剂量增加而增强，表明实施例1制得的组合物能明显促进胃排空。
表2各组药物对胃排空的影响
与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01
4.3对小鼠肠推进运动的影响
实施例1的3个剂量组的小肠碳末推进百分率均明显高于阴性对照组，甚至高于阳性对照香砂六君丸组，并且推进效果随剂量增加而增强，表明实施例1制得的组合物能有效促进小鼠肠推进运动。
表3各组药物对小肠推进的影响
与阴性对照组比较，*p<0.05，**p<0.01
4.4健脾作用
利血平造模后小鼠耐缺氧时间和游泳时间均明显短于正常小鼠(p<0.01)。实施例1的3个剂量组连续7d灌胃给药后，脾虚小鼠的耐缺氧和游泳时间与等渗盐水组相比明显延长(p<0.05)，表明实施例1制得的组合物具有强身健体作用。
表4三组脾虚型小鼠常压耐缺氧和游泳实验的比较
与对照组比较，*p<0.05，**p<0.01
从上述治疗结果来看，本发明实施例1制得的药物组合物能够显著促进胃液、胃酸、胃蛋白酶的分泌或促进胃排空，能够促进肠推进运动，能起到健脾作用，延长脾虚小鼠的耐缺氧和游泳时间；并且其效果优于阳性对照香砂六君丸组。说明本发明制得的药物组合物具有优异的改善胃肠道功能和健脾的功效。
实验例2本发明药物组合物对放化疗患者肠道功能的改善
为了减轻患者的痛苦，保证化疗的顺利进行，发明者分别运用实施例1和实施例2制备的颗粒和口服液治疗肿瘤患者化疗致消化道反应患者60例，取得了较好的疗效。
1.一般资料
本组60例患者均为住院接受化疗的恶性肿瘤患者，均经病理组织学或x线、b超、ct、手术等确诊。其中男36例，女24例；年龄23～68岁，平均56岁。其中肺癌10例，多发性骨髓瘤6例，胃癌20例，食管癌18例，卵巢癌4例，空肠平滑肌肉瘤2例。
2.临床表现
中医辨证为脾胃虚弱证，见食欲不振、恶心或呕吐、脘腹痞满、便秘或便溏、周身困倦乏力。
3.治疗方法
采用自身交叉对照设计，化疗第1周期用吗丁啉为阳性对照组，第2周期用实施例1的颗粒或实施例2的口服液为治疗组。所有患者均无化疗禁忌证，化疗前查血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图，b超，胸片。化疗方案因恶性肿瘤的不同而异，均按标准化疗方案给药，其中用顺铂42例，非顺铂18例，化疗前及化疗后30min各肌肉注射1次胃复安针10mg。所有患者均在化疗时第1周期的第2天加用吗丁啉片10mg口服，3次/d。第2周期的第2天加用实施例1的颗粒或实施例2的口服液，颗粒服用剂量为15g/次，3次/d，口服液服用剂量为15ml/次，3次/d。7d为1个疗程，用1个疗程后统计治疗效果。
4.疗效观察
4.1疗效评定标准
显效：症状基本消失；有效：症状减轻；无效：症状无改善或加重。
4.2治疗结果
表5治疗结果统计
从治疗结果来看，实施例1组和实施例2组比阳性对照组效果更好，其在恢复体力方面较阳性对照组明显提高，且未见不良反应。说明本发明的药物组合物及其制剂能有效缓解放化疗患者的胃肠道不良反应，改善胃肠道功能，提高患者的生活质量。
综上，本发明选取山药等10味药食同源的中药制备得到了一种药物组合物，其能显著改善肿瘤放化疗患者的胃肠道功能，缓解不良反应。药理实验结果也表明，该药物组合物具有消滞除满，开胃健脾的作用，对消化系统有明显的保护及促进功能。所以，本发明的药物组合物在制备改善胃肠功能，特别是改善肿瘤放化疗患者的胃肠功能药物上具有非常好的应用前景。