一种右旋硫辛酸溶液组合物的制作方法

[0001]
本发明为医药制剂领域，具体涉及一种低聚合物含量的右旋硫辛酸溶液。


背景技术：

[0002]
硫辛酸目前在中国、德国、韩国等国家以药品形式上市销售，在美国、英国、日本等国家主要以保健品的形式销售。国内最早由德国stada pharma gmbh引入，其gmbh引入，其(12ml:300mg)注射液于2000年获批在国内上市，其所用硫辛酸原料为消旋体，注射液为黄绿色澄明液体，辅料为乙二胺和注射用水。韩国bukwang公司开发的右旋硫辛酸片剂于2013年11月21日上市，适应症为用于治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。


技术实现要素：

[0003]
本发明第一方面提供了一种含右旋硫辛酸的溶液组合物，所述含右旋硫辛酸的溶液组合物具有较低的聚合物杂质。
[0004]
所述含右旋硫辛酸的溶液组合物由右旋硫辛酸、三羟甲基氨基甲烷、ph调节剂和水组成，其中右旋硫辛酸与三羟甲基氨基甲烷的摩尔比不高于1，溶液中右旋硫辛酸的质量浓度为25
±
5mg/ml，溶液ph为7.5～8.5。优选地所述ph调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。
[0005]
右旋硫辛酸中五元环可以开环(即二硫键会断开)，开环后化合物又可进一步地聚合(巯基与羧基反应)，形成聚合物杂质。
[0006]
(右旋硫辛酸)
[0007]
(聚合物杂质)
[0008]
本发明惊喜的发现，对于右旋硫辛酸水溶液，加入tris可以阻止聚合物杂质的生成。tris，即三羟甲基氨基甲烷，英文化学名为n-tris-(hydromethyl)-aminomethane，在生物科学领域常用来制备缓冲液。
[0009]
本发明一个具体的实施方案中，右旋硫辛酸的羧基与三羟甲基氨基甲烷的氨基形成离子键。
[0010]
本发明一个具体的实施方案中，右旋硫辛酸的浓度为25
±
1mg/ml。
[0011]
本发明一个具体的实施方案中，右旋硫辛酸与三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1。
[0012]
本发明一个具体的实施方案中，溶液ph为8.1～8.2。
[0013]
本发明一个具体的实施方案中，所述溶液组合物分装于药用容器中。所述药用容器由无色透明或有色透明的材料制成；有色透明包括但不限于棕色透明。所述药用容器的材料包括无机材料、有机材料；所述无机材料包括但不限于玻璃；所述有机材料包括但不限于聚丙烯、低密度聚乙烯。所述药用容器可以是自身密闭的药用容器，也可以是采用封闭单
元进行密闭的药用容器；所述封闭单元包括但不限于弹性塞、螺纹盖。自身密闭的药用容器例如为安瓿瓶；采用封闭单元进行密闭的药用容器例如为注射剂瓶(示例性地为西林瓶)、口服液体瓶。本发明优选的药用容器为棕色安瓿瓶。
[0014]
本发明一个具体的实施方案中，所述安瓿瓶在分装前充入氮气，或者在分装后熔封前充入氮气。
[0015]
本发明一个具体的实施方案中，所述安瓿瓶在分装前充入氮气，且在分装后熔封前再次充入氮气。
[0016]
本发明第二方面提供了所述含右旋硫辛酸的溶液组合物的用途；用于治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。
[0017]
本发明提供的含右旋硫辛酸的溶液组合物具有组成简单、制备方法简便的特点，通过加入tris显著降低了聚合物杂质的产生。
附图说明
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图1为实施例5硅胶板检测结果。
具体实施方式
[0019]
本发明的发明人在研究过程中通过大量试验、筛选和验证得到本发明的技术方案。以下实施例提供了部分试验作为说明示例，有助于了解本发明的特点和优点，但应理解的是，所提供的实施例仅是解释本发明的目的，不应视为对本发明保护范围的限制。
[0020]
实施例1
[0021]
向配料罐中加入约5l注射用水(水温25℃以下)。将88g三羟甲基氨基甲烷加入配液罐中，搅拌溶解；将150g右旋硫辛酸加入配液罐中，搅拌溶解。用2mol/l氢氧化钠溶液调节药液ph至7.5～8.5。用注射用水(水温25℃以下)定容至6l，继续搅拌10分钟，ph值仍为7.5～8.5。药液经除菌过滤，安瓿瓶进行前充氮；控制药液灌装量为6ml～6.3ml进行灌装，灌装后进行后充氮操作并立即熔封。经121℃，20min湿热灭菌后，对产品检漏、灯检。
[0022]
实施例1b
[0023]
向配料罐中加入约5l注射用水(水温25℃以下)。将44g乙二胺加入配液罐中，搅拌溶解；将150g右旋硫辛酸加入配液罐中，搅拌溶解。用调节药液ph至7.5～8.5。用注射用水(水温25℃以下)定容至6l，继续搅拌10分钟，ph值仍为7.5～8.5。药液经除菌过滤，安瓿瓶进行前充氮；控制药液灌装量为6ml～6.3ml进行灌装，灌装后进行后充氮操作并立即熔封。经121℃，20min湿热灭菌后，对产品检漏、灯检。
[0024]
实施例2
[0025]
向配料罐中加入约5l注射用水(水温25℃以下)。将238g右旋硫辛酸三羟甲基氨基甲烷盐加入配液罐中，搅拌溶解。用1mol/l氢氧化钠溶液调节药液ph至7.5～8.5。用注射用水(水温25℃以下)定容至6l，继续搅拌10分钟，ph值仍为7.5～8.5。药液经除菌过滤，安瓿瓶进行前充氮；控制药液灌装量为6ml～6.3ml进行灌装，灌装后进行后充氮操作并立即熔封。经121℃，20min湿热灭菌后，对产品检漏、灯检。
[0026]
实施例2.1右旋硫辛酸三羟甲基氨基甲烷盐制备
[0027]
将右旋硫辛酸、乙醇加入反应容器中，右旋硫辛酸与乙醇质量体积为1g:(3.5～
5.5)ml，氮气保护，25
±
5℃下搅拌溶清。加入三羟甲基氨基甲烷(与右旋硫辛酸摩尔比约1:1)，搅拌反应0.5～2h，升温至55～60℃，继续搅拌；加入硅藻土(与右旋硫辛酸体积比4～8％)，搅拌0.5～2h；热过滤，滤液降温至0～5℃搅拌析晶。所得固体即为右旋硫辛酸三羟甲基氨基甲烷盐，乙醇漂洗，40
±
5℃减压干燥。(以上操作在避光条件下进行)
[0028]
实施例3渗透压测定
[0029]
取实施例1灌装前的药液采用冰点降低法测定渗透压，结果为284mosmol/kg；接近人体血液的渗透压摩尔浓度(285～310mosmol/kg)。
[0030]
实施例4
[0031]
亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠为常用的水溶性抗氧剂，一般用量为0.1％～0.2％(w/v)。参考实施例2，在溶液中分别添加上述三种物质作为抗氧剂，制备含右旋硫辛酸的溶液组合物。样品分别于60℃放置10天、40℃放置30天，检测有关物质和相对含量。具体结果见表1。(制备时调节药液ph为8.1～8.2)
[0032]
表1
[0033][0034]
*1注：采用hplc法，该法检测的总杂中不包括聚合物杂质
[0035]
*2注：相对含量是相对于0天含量计。
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结果表明，亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠等三种抗氧剂对含右旋硫辛酸溶液组合物的有关物质无显著降低。各样品经60℃或40℃放置后，相对含量显著降低，氧化杂质、最大单杂和总杂均显著增加。
[0037]
实施例5
[0038]
配制含不同浓度聚合物杂质的右旋硫辛酸溶液组合物作为对照组(a、b、c、d，聚合物杂质浓度依次降低)，与样品组一起通过硅胶板对聚合物杂质进行半定量检测。其中样品组p1为实施例1b制得的样品，样品组p2为实施例1制得的样品，样品组p3为实施例2制得样品。
[0039]
硅胶板经展开剂展板后，在点样处残留的即为聚合物杂质。图1中点样处残留颜色越深，代表聚合物杂质越多。结果表明，实施例1b中聚合物杂质较低，低于或略低于对照组d；实施例1、实施例2的聚合物杂质非常少，显著低于对照组d；其中实施例2的聚合物杂质略微低于实施例1。