复方药物组份在治疗脑梗死恢复期中的应用的制作方法

本发明涉及一种复方药物组份在治疗脑梗死恢复期中的应用。

背景技术：

近年来，由于心脏病、肥胖、高血压等众多危险因素的普遍存在，脑血管病的发病率在全国范围内急剧上升。其中，具有“三高”(高发病率、高致残率、高病死率)特点的缺血性脑卒中，经急性期积极治疗后，多遗留有语言功能障碍、半身不遂等后遗症状，严重影响患者的情绪及日常生活，给患者及其家属均造成不容小觑的心理、生理负担，因此加强缺血性脑卒中恢复期的治疗意义重大。西药靶向单一，尚无经临床评价的能全面改善患者临床症状的有效药物，具有多途径、多靶点等特色的中医药在脑梗死恢复期的运用更加突显其优势。但是，目前，尚未见报道有能全面改善患者临床症状的包括中药在内的有效药物。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种复方药物组份在治疗脑梗死恢复期中的应用，其应用治疗效果显著。

为了实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案：

本发明提供的一种复方药物组份在治疗脑梗死恢复期中的应用：所述复方药物组份包括中药组份和西药组份：

所述中药组份包括人参和川芎；

所述西药组份包括阿司匹林肠溶片和阿托伐他汀钙片。

作为本发明进一步的改进：所述阿司匹林肠溶片：100mg/次。

作为本发明进一步的改进：所述复方药物组份制备形成的剂型为颗粒型。

作为本发明进一步的改进：所述阿托伐他汀钙片：10mg/次。

作为本发明进一步的改进：按重量比计，所述人参和川芎的比例为1:1。

作为本发明进一步的改进：所述脑梗死的病因类型为缺血型中风。

作为本发明进一步的改进：按重量比计，所述阿司匹林肠溶片与阿托伐他汀钙片比例为10:1。

作为本发明进一步的改进：所述阿托伐他汀钙片采用瑞舒伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀中的一种代替。

临床上有类似的抗血小板聚集、抗凝的药物，如氯吡格雷，双联抗血小板治疗用于卒中长期二级预防，治疗时较单一抗血小板治疗不增加获益，反而显著增加出血风险。单一阿司匹林在卒中长期二级预防中的疗效显著，最新卒中二级预防指南仍将单一阿司匹林治疗作为卒中长期二级预防的一线用药。有类似调脂、稳定斑块的药物，如瑞舒伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀，但阿托伐他汀钙降脂效果优于其他降脂药。

颗粒剂的优势：中药颗粒剂是在中药汤剂和糖浆等剂型的基础上发展起来的新剂型，与其他剂型相比有着比较明显的优点，发展前景非常良好，其具体优势：

1、与中药片剂比较

中药片剂需加入大量赋形剂、崩解剂、润滑剂制粒压片，包糖衣时又需要加入明胶、滑石粉、糖浆色素等辅料，一般仅糖衣部分就占整个片重的6o％以上。不仅辅料量大、流程长，而且片剂不易崩解溶出，储存期易产生花斑、裂片等情况。而颗粒剂溶解释放迅速，吸收利用良好.避免了中药片剂生产中出现的松片、裂片、粘冲、叠片、变色花斑等问题。如对颗粒剂进行不同的包衣，制成胃溶或肠溶颗粒，药品的使用范围将更加广泛，中药颗粒剂既保持了汤剂吸收快、作用迅速的特点。又克服了汤剂使用时煎煮不便、服用量大、易霉败变质等缺点，且制备工艺适于工业生产，剂量小。服用、携带、储藏、运输均较方便，发展前景较好。

2、与中药口服液比较

中药饮片制备的汤剂适合中医辨证施治、随症加减的原则和灵活性，又具有吸收快、作用迅速的特点，临床应用更为广泛。但是，随着社会的发展和科学技术的进步，传统的中药汤剂愈来愈满足不了医疗的需要，暴露出许多缺陷和不相适应的问题：一是传统中药汤剂体积大，易变质，服用、携带、储藏都不方便：二是受溶媒的限制，加入、制备方法非专业人员不易完全掌握，费时、费工。且制备质量难以控制等，往往使大量的药材资源浪费；再者，饮片质量的优劣对汤剂的制剂质量影响也很大.同一名称的饮片，可因其产地、加工炮制方法、储藏条件等而不同，使制备出的汤剂质量不一，产生不同的临床效果。这些都严重地阻碍了中药的发展，影响了传统中药汤剂在临床上的实际应用。对一些贵重药材，因其中成分复杂，在水中溶解性差，则不适宜制成口服液。但这些贵重药材。可打成细粉.掺人浸膏或膏粉制成颗粒剂，因服用时允许混悬，故不影响颗粒的外观和内在质量。这是中药口服液剂型在工艺稳定性和质量稳定性方面所无法与之相比的。

3、中药颗粒剂与中药针剂的

比较中药材制成注射剂工艺冗长，操作复杂，要经过高浓度乙醇反复醇沉、冷藏、过滤，有效成分损失严重，这使药物中具有疗效的多糖、肽类及蛋白质等成分。受到不同程度的损失，降低了疗效。有资料报导，有些中药提取液经过醇沉、反复过滤后，部分有效成分损失可达50％以上。待制成稳定的注射剂后，有效成分几乎所剩寥寥。有的中药注射剂。经过高速离心及超滤后才能澄清.成本较高。且近年来中药注射剂在体内成分复杂，药物杂质和不溶性微粒数增多，增加了不良反应的风险。

因阿司匹林有出血的风险，临床上用于抑制血小板聚集，预防心血管疾病和脑卒中的剂量多在150mg/d以下，临床上服用最多的是100mg/d。阿托伐他汀钙的安全范围在10-80mg/d，因本试验同时使用了阿司匹林、阿托伐他汀钙、中药，为了安全起见，故从小剂量开始。

人参改善缺血性中风患者神经功能的现代药理作用如下：

①清除自由基、抗脂质过氧化

脑组织在缺血再灌注期间需要更多的氧供，但氧供量增加又会导致可直接与缺血脑组织中的如脂质、蛋白质、核酸等大分子物质作用加重脑损害的活性氧的(reactiveoxygenspecies，ros)过度生成，且脑缺血再灌注期间，又会产生大量的no，加速自由基的生成，诱导细胞凋亡。人参皂苷可通过抑制脑组织缺血再灌注后no的释放，减少脑缺血时自由基的产生，提高机体清除氧自由基的能力，可显著增多超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,sod)的表达，增强谷胱甘肽过氧化物酶的活性，减少脂质过氧化物丙二醛(malondialdehyde,mda)含量，从而减轻脑组织细胞的病理性损害。人参皂苷rg1可以提高sod的活性，抑制生物膜的脂质过氧化，降低mda的含量，保护溶酶体膜，清除自由基、抑制脂质过氧化反应起到脑保护作用。

②抑制炎症因子的表达

脑缺血后会引起炎症反应，血管周围的巨噬细胞会产生促炎性细胞因子il-1β、il-12、il-23、趋化因子、活性氧和tnf-α3，推动炎性细胞的浸润及相关的炎性反应。其中il-1、细胞黏附分子、tnf-α等是参与脑缺血的主要炎症因子，它们在与血管内皮细胞、神经元及神经胶质细胞乃至周围的免疫活性细胞间的相互作用下会形成一个复杂的级联反应，使脑缺血后引起的炎症反应处在恶性循环的状态，进一步损害脑组织，与脑卒中后的治疗与康复有着直接影响，故脑保护的重要措施之一是抑制炎症反应。人参皂苷能通过抑制tnf-α及il-1β的表达来减少其信号传递，降低il-8及细胞黏附分子-1的含量，降低脑组织中巨噬细胞及中性粒细胞的浸润，促神经功能的恢复。

③抑制神经细胞凋亡，促周围神经细胞再生

脑缺血早期梗死灶周围神经元的死亡与细胞凋亡息息相关。脑缺血再灌注后引发的eaa释放、钙超载、氧化应激都会造成细胞凋亡。细胞凋亡与多种蛋白有关，例如具有多条细胞凋亡通路枢纽的半胱氨酸蛋白酶(caspase)蛋白家族。

④抑制glu的兴奋性毒性和钙离子内流

glu具有营养发育早期阶段神经组织的作用，对于发育后期则呈现明显的毒性作用，是中枢神经系统的兴奋性神经递质中分布最广、含量最多的氨基酸。脑缺血时三磷酸腺苷合成不足，会导致glu的重摄取发生障碍，大量聚集在病灶局部，刺激glu相关受体，致钙离子内流，引起兴奋性神经毒性，损伤缺血性脑组织，因此，抑制glu过度释放、抑制其兴奋性毒性、促进其再摄取以及抑制其受体活性，能防治脑缺血损伤。

⑤对血栓形成的干预作用

血管内皮损伤及血流状态、血液成分的改变会导致血栓的行成。全血黏度，是反映血流阻力、血液流变学特征的基本指标之一。全血黏度升高，致使血液流速减慢，微循环灌注不足，组织缺氧，进而更容易形成血栓。

川芎改善缺血性中风患者神经功能的现代药理作用：

①拮抗钙离子

川芎嗪是一种可直接作用于钙离子通道的钙离子拮抗剂。有研究发现，川芎嗪不仅可以增加脑组织中钙离子-腺嘌呤核苷三磷酸酶的活性，增加细胞内钙离子的外流，还可以减少钙的内流，从而减缓细胞内的钙超载，促进红细胞功能恢复正常。川芎嗪不仅可调节钙离子/钙调蛋白/钙调蛋白激酶ⅱ来抑制钙离子内流，还可以促进胞内钙离子的释放，故具有舒张血管的作用。

②清除自由基

脑缺血和再灌注级联反应过程中会产生大量的自由基，引起脂质过氧化反应,进一步加重脑损害。大量研究发现，川芎嗪不仅可以使自由基清除酶的活性增加，保护谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶的活性，减少自由基造成的损伤，还可以下调脑缺血受损皮质组织丙二酸的含量和中性粒细胞no含量/活性，清除自由基，对抗脂质过氧化。

③抗炎作用

川芎嗪具有良好的抗炎效果，大鼠脑缺血再灌注后，浸润的白细胞和活化的小胶质细胞表面都有单核/巨噬细胞表面特异性标志抗原ed-1、il-1β和tnf-α的表达增加，川芎嗪可明显降低其在脑缺血组织中的表达，抑制缺血区的炎症反应，保护脑组织。

④抗凋亡

虽然调亡是由各种内外源性的信号所启动，但最终都是通过调亡基因调控蛋白表达而完成的，bcl-2家族在调亡过程中起重要作用，川芎嗪能明显抑制脑组织缺血损伤后的调亡。

⑤调节可塑性

突触小泡蛋白(synaptophysin,syp)在脑缺血再灌注后表达増强，形成新的突触，开始出现新的突触连接。

⑥抗血小板聚集

川芎中的有效成分阿魏酸钠不仅能抑制血小板聚集，抑制血小板释放5-羟色胺，抑制血栓素合成酶、与血栓素发生拮抗作用，阻止颅内外血管异常收缩，阻断血管异常舒缩的恶性循环，还能抑制磷脂酶a2阻止花生四烯酸游离，选择性抑制txa2合成酶活性，抑制txa2样物质的释放，阻断txa2等的生成，增加血小板内环磷酸腺苷含量，抗血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞钙离子的内流，开放钾离子-三磷酸腺苷通道，降低凝血过程中凝血酶的生成及活性等。

附图说明

图1治疗组(左)与对照组(右)两组中医证候疗效(％)比较。

图2治疗组(左)与对照组(右)两组两组患者治疗后临床总有效率比较。

图3治疗组(左)与对照组(右)两组两组患者中医证候积分比较。

图4治疗组(左)与对照组(右)两组两组患者nihss评分比较。

图5治疗组(左)与对照组(右)两组两组患者改良rankin量表评分比较。

图6治疗组(左)与对照组(右)两组两组患者barthel指数评分比较。

图7治疗组(左)与对照组(右)两组两组患者ssqol总积分比较。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明提供的一种复方药物组份在治疗脑梗死恢复期中的应用做进一步更详细的说明：

常用缩写词中英文对照表

实验一、临床研究

1研究对象

1.1病例来源

收集60例在2018年1月1日至2018年10月31日期间就诊于安徽中医药大学第一附属医院脑病科门诊或住院部，且年龄在35-75周岁的脑梗死恢复期(中风中经络-气虚血瘀证)的患者。

1.2分组方法：

将符合诊断、纳入、排除标准的60例患者(其中男性36人、女性24人)依次编为1-60号，在随机数字表随机指定某行第某列，从上到下，或者从左到右读取60个两位数的随机数字，遇到相同的就舍去，继续往下读，并依次标在受试对象的编号下面，然后将其按升序进行排序即得随机数字序号。序号为1-30的分到对照组，31-60的分到治疗组。编制随机分配卡(包括编号、随机数字、组别、治疗方法)，用信封密封，并编上号码，依次排好(信封编号应与信封内的随机分配卡编号相同)，交给与本项研究无关的人员保管，当遇到合格受试对象，拆开和其进入试验的顺序序号相同的信封，根据其中卡片的规定分组和医嘱给予治疗。

1.3诊断标准

1.3.1西医诊断标准

(1)脑梗死诊断标准

参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》(2010年)。

①急性起病；

②症状和体征持续24h以上；

③影像学检查(颅脑ct或颅脑mri)有明确的缺血病灶，排除出血性疾病及其他病变。

④排除非血管性脑部病变；

⑤以局灶性神经功能缺损为主，仅少数可能为全面神经功能缺损。

(2)分型诊断

因为侧支循环的代偿能力、梗死部位、梗死面积、继发脑水肿等差异的存在，脑梗死在临床上的病理类型不同，导致其治疗方案上也大不相同，因此准确分型对脑梗死的治疗尤为重要。

1)临床分型

牛津郡社区卒中研究(oxfordshirecommunitystrokeproject,ocsp)分型可以分为四类，即完全前循环梗死(totalanteriorcirculationinfarct,taci)、部分前循环梗死(partialanteriorcirculationinfarct,paci)、后循环梗死(posteriorcirculationinfarct,poci)、腔隙性梗死(lacunarinfarction,laci)，ocsp简单易行，其可仅根据临床表现快速地进行分型，定位闭塞血管和梗死灶部位、大小，对疾病的诊断、治疗、预后及评估具有重要意义。标准具体如下：

2)结构性影像(ct)分型

结构性影像(ct)分型分大(灶)梗死、中(灶)梗死、小(灶)梗死、腔隙梗死四类，具体标准如下：

1.3.2中医诊断标准

(1)中风病诊断标准

参照《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》。

主症：偏瘫、神昏、口舌歪斜、不语或言语蹇涩、偏身感觉异常。

次症：眩晕、头痛、饮水发呛、瞳神变化、目偏不瞬、共济失调。

发病年龄多在40岁以上。起病急骤，发病前多有诱因及先兆症状。

结合患者的发病的年龄、诱因及先兆症状，中风病的确诊需具备上述2个以上主症或1个主症兼2个以上次症，或明确的影像学检查结果。

(2)分期标准

急性期：病程不超过2周(中脏腑除外，其病程最长至1个月)。

恢复期：病程在超过2周，但未超过6个月。

后遗症期：病程超过6个月。

(3)中经络诊断标准

中经络：无神识昏蒙。

中脏腑：有神识昏蒙。

(4)气虚血瘀证诊断标准

对中风病患者的气虚血瘀证程度的量化评分参照《中风病辨证诊断标准(试行)》。

1)中风病气虚证量化标准

①舌质舌体：舌淡(3分)；舌胖大(4分)；舌痿或胖大边多齿痕(5分)。

②体态声音：少气懒言或神疲乏力(1分)；咳声无力或语声低怯(2分)；倦怠嗜卧(3分)；鼻鼾息微(4分)。

③汗：稍动则汗出(2分)；安静时汗出(3分)；冷汗不止(4分)。

④二便：大便溏或初硬后溏(1分)；小便自遗(2分)；二便自遗(4分)。

⑤肢体：手足肿胀(2分)；肢体瘫软(3分)；手撒肢冷(4分)。

⑥心悸：活动较多时心悸(1分)；轻微活动即心悸(2分)；安静时常心悸(3分)。

⑦面色：面白(1分)；面白且面色虚浮(3分)。

⑧脉象：沉细或迟缓或脉虚(1分)；结代(2分)；脉微(3分)。

注：中风气虚证量化标准：只有分数大于等于7分，诊断才可成立，7分≤分数≤14分为轻度，15分≤分数≤22分为中度，大于等于23分为重度。

2)中风病血瘀证量化标准

①舌质：舌下络脉青紫瘀张(4分)；舌紫黯(5分)；有瘀点(6分)；有瘀斑(8分)；青紫(9分)。

②头痛而痛处不移(5分)；头痛如针刺或如炸裂(7分)。

③肢体：肢痛不移(5分)；爪甲青紫(6分)。

④面色：脸下青黑(2分)；口唇紫黯(3分)；口唇紫暗且面色晦暗(5分)；

⑤脉象：沉弦细(1分)；沉弦迟(2分)；涩或结代(3分)。

附加分：高粘滞血症(5分)。

注：中风血瘀证量化标准：只有分数大于等于7分，诊断才可成立，7分≤分数≤14分为轻度，15分≤分数≤22分为中度，大于等于23分为重度。

1.4纳入标准

(1)同意且是自愿参加本临床试验并签署知情同意书；

(2)35岁<年龄≤75周岁；

(3)经影像学检查(ct或mri)证实ocsp临床分型为所有梗死类型；

(4)符合脑梗死诊断标准；

(5)临床首次发病，15天<病程≤90天的恢复期患者；

(6)符合中医中风中经络诊断标准，且气虚血瘀证量化评分≥7分；

(7)改良rankin量表分级(mrs)大于2分，神经功能缺损评分(nihss)大于等于7分，小于等于22分的轻中度患者。

1.5排除标准

(1)脑梗死急性期、后遗症期；

(2)脑动脉炎、短暂性脑缺血发作、进展性卒中、脑梗死后脑出血患者；

(3)中风中脏腑者及气虚血瘀证量化评分<7分的患者；

(4)由心脏疾病如风湿性心脏病、冠心病等合并房颤、脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病等造成的脑栓塞者；

(5)急性期开通血管等治疗的患者(如超早期动脉取栓、血栓抽吸、溶栓和支架成形术等)；

(6)合并高血压或顽固性高血压、严重糖尿病或者糖尿病经治疗控制欠佳者；(7)合并有其他如跛行、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎等疾病，可能会导致肢体活动功能障碍者；

(8)合并严重的造血系统/代谢系统疾病或肝肾功能不全者；

(9)3个月内发生过严重出血或有消化性溃疡等出血倾向者；

(10)研究者认为不适宜参加该临床试验或怀疑或确有滥用药物、酒精史者；

(11)由体质或疾病等因素造成不能独立完成日常活动等或法律规定的聋、哑、盲、精神障碍、智力障碍等残疾患者严重影响疗效评价者

(12)已知或怀疑对本试验药物过敏者；

(13)合并有痴呆、抑郁等中风后并发症，或中风后并发脑出血等影响药物评价者；

(14)已经参加其它药物临床试验者；

(15)年龄在35岁以下或75岁以上者；

(16)妊娠期或哺乳期妇女。

1.6剔除、脱落标准

(1)患者在研究期间身故者；

(2)不符合纳入标准而被误入的病例；

(3)疗程中自行退出者，其中疗程超过一半而无效退出者应记入疗效分析；

(4)在试验过程中，有严重的不良反应或不良事件发生者，应计入不良反应的统计，并中止不良反应患者继续进行试验；

(5)未服药或未按规定药量及疗程用药、主要检查项目及主要指标缺失而无法判断疗效或安全性者；

(6)在随访期间，患者因各种原因而失访者。

2研究方法

2.1治疗方法

2.1.1对照组

试验期间统一口服阿司匹林肠溶片：100mg/次，早(山西兰花药业有限公司生产，国药准字h14023980)；阿托伐他汀钙片：10mg/次，晚(北京嘉林药业股份有限公司生产，国药准字h19990258)；疗程：12周。门诊随访至入组后90天。

2.1.2治疗组

在对照组西药基础治疗上加用参芎颗粒(规格：20g/袋，其中人参、川芎各10g，3次/日，广东一方制药有限公司生产)。疗程：12周。门诊随访至入组后90天。

2.2观察指标

2.2.1安全性指标

(1)可能发生的不良反应/事件；

(2)生命体征：体温、心率、呼吸、血压；

(3)凝血常规(tt、aptt、pt、fib)、血常规(wbc、rbc、hgb、plt、n、l)、尿常规(leu、bld、pro、bil、尿glu)、肝肾功能(alt、ast、γ-gt、alp、tbil、bun、cr、尿nag酶、尿微量白蛋白、egfr)；大便常规+潜血、心电图。分别于治疗前后各记录1次。

随时观察其他指标治疗前后检查，可能发生的不良事件/反应。

主要安全性评价指标：不良反应/事件发生率。

安全性评价标准

ⅰ级：安全(安全性指标检查未发现异常，服药过程中未发现任何不良反应)；

ⅱ级：比较安全(安全性指标检查未发现异常，服药过程中虽然出现轻度不良反应，但无需处理，可继续用药)；

ⅲ级：有安全性问题(安全性指标检查有轻度异常，服药过程中出现中等程度不良反应，经处理后可继续用药)；

ⅳ级：严重安全性问题(安全性指标检查明显异常，服药过程中因出现严重不良反应而中止试验)。

2.2.2疗效评价标准

(1)中医疗效性评价标准

临床疗效参照2002版郑筱萸主编的《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》。若临床症状、体征未见明显改善，甚或加重，中医证候积分减少小于30％判定为无效。临床症状、体征改善，中医证候积分减少大于等于30％，小于70％判定为有效。临床症状、体征改善明显，中医证候积分大于等于70％，小于95％判定为显效。临床症状、体征消失或基本消失，中医证候积分减少大于等于95％判定为临床痊愈。单项症状疗效判定标准用百分比表示，等于单项症状治疗前、后积分差与治疗前积分的比值。

注：①总有效＝痊愈+显效+有效；②计算公式(尼莫地平法)，用百分比表示，等于治疗前、后积分差与治疗前积分比值。

(2)西医疗效性评价标准

参照全国第四届脑血管病学术会议通过的“脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准”(1995)。功能缺损评分增多18％以上判定为恶化；功能缺损评分减少或增多18％以下判定为无变化；功能缺损评分减少18％-45％判定为进步；

病残程度为1-3级，功能缺损评分减少46％-90％判定为显著进步；病残程度为0级，功能缺损评分减少91％-100％判定为基本痊愈。

注：①总有效率用百分比表示，等于进步、显著进步、基本痊愈之和与总例数的比值；

②疗效指数用百分比表示，等于治疗前、后积分差与治疗前积分的比值。

2.2.3两组评分的比较

(1)中医证候评分

参照1994年的《中风病辨证诊断标准(试行)》对治疗前后的中医气虚证和血瘀证情况进行量化评分。

(2)神经功能缺损程度(nihss)评分

nihss评分是用来评估卒中患者神经功能缺损程度的量表，评分越高，受损程度越严重。

(3)改良rankin量表评分

改良rankin量表是一种简化的用来评估患者脑卒中后的功能恢复情况的量表。

(4)bi指数评分

日常生活自理：100分；生活基本自理，轻度功能障碍：75分≤评分≤95分；生活需要帮助，中度功能障碍：50分≤评分≤70分；生活依赖明显，重度功能障碍：25分＜评分≤45分；生活全部依赖，极严重功能障碍：0分≤评分≤20分。

(5)卒中专门生存质量量表(ssqol)总积分

得分越高表示生活质量越好。评估患者包括语言、上肢功能、视觉、体能、情绪、性格、运动、家庭活动、自理能力、思维能力、工作能力、社会活动、等。

注：神经功能缺损程度(nihss)评分、改良rankin量表评分、日常生活活动(adl)能力量表(bi指数)评分、卒中专门生存质量量表(ssqol)总积分均参照中华医学会神经病学分会及卫生部疾病控制司《中国脑血管病防治指南》。

2.3imt及颈动脉粥样硬化斑块的稳定性

运用彩超扫描患者的颈总动脉近端、远端和颈总动脉中段，对于合并有颈动脉粥样硬化斑块的患者，记录患者的颈动脉imt厚度，并以彩超血流显像分析其斑块的大小、部位、回声以及形态特征。斑块若以强回声、纤维素为主，多出现了钙化改变，但内膜纤维帽多比较完整，不容易破裂，属于稳定性斑块。若斑块回声是低回声或混合回声，以脂质为主，内膜易出现破裂，较脆弱，属于不稳定性斑块。上述指标在入组前，入组90天后二个时点观察记录。

2.4统计学处理

本试验中的数据统计均运用spss21.0进行统计分析，根据试验数据性质的不同，选择不同的统计方法。其中等级资料采用非参数检验；计数资料采用卡方检验；计量资料采用均数±标准差表示(其中治疗组或对照组组间比较采用两独立样本t检验或非参数检验；组内前后比较采用配对设计的t检验或非参数检验)。p<0.05提示差异具有统计学意义。

3结果

3.1一般资料比较

对照组30例患者与治疗组30例患者的性别、年龄、身高、病程、体重经统计学分析，差异无统计学意义(p>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1一般资料比较

3.2治疗组和对照组临床疗效的比较

3.2.1治疗组和对照组中医证候疗效比较

治疗组和对照组中医证候疗效比较，详见表2、图1。

表2两组中医证候疗效(％)比较

注：*与对照组比较，p＜0.05。

治疗组治疗后中医证候疗效总有效率为93.33％，对照组治疗后中医证候疗效总有效率为73.33％，治疗组总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(p＜0.05)，表明治疗组中医证候疗效优于对照组。

3.2.2治疗组和对照组临床总有效率比较

两组临床总有效率比较，见表3、图2。

表3两组临床总有效率(％)比较

注：*与对照组比较，p＜0.05。

治疗组治疗后临床总有效率为93.33％，对照组治疗后临床总有效率为80.00％，治疗组治疗后临床总有效率高于对照组治疗后临床总有效率，差异有统计学意义(p＜0.05)，表明治疗组临床总有效率优于对照组。

3.3临床疗效评分比较

3.3.1中医证候积分比较

治疗组和对照组中医证候积分比较，详见表4、图3。

表4治疗组和对照组中医证候积分比较

注：^#与对照组疗前比较，p>0.05；*两组治疗后分别与疗前比较，p<0.01；^▲与对照组治疗后比较，p<0.01。

表4说明：治疗组、对照组治疗前中医证候积分比较，无显著性差异(p>0.05)。两组治疗前、后组内比较，差异有统计学意义(p<0.01)。治疗组、对照组治疗后组间中医证候积分比较，有显著性差异(p<0.01)，表明治疗组评分改善情况明显优于对照组。

3.3.2临床神经功能缺损(nihss)评分比较

治疗组和对照组nihss评分比较，详见表5、图4。

表5两组临床神经功能缺损评分比较

注：^#与对照组疗前比较，p>0.05；*两组治疗后分别与疗前比较，p<0.01；^▲与对照组治疗后比较，p<0.05。

表5说明：两组治疗前神经功能缺损评分比较，无显著性差异(p>0.05)。治疗组和对照组治疗后分别与疗前比较，有显著性差异(p<0.01)。治疗组与对照组治疗后神经功能缺损评分比较，差异有统计学意义(p<0.05)，表明治疗组评分改善情况明显优于对照组。

3.3.3改良rankin量表评分比较

治疗组和对照组改良rankin量表评分比较，详见表6、图5。

表6治疗组和对照组改良rankin量表评分比较

注：^#与对照组疗前比较，p>0.05；*两组治疗后分别与疗前比较，p<0.01；^▲与对照组治疗后比较，p<0.05。

表6说明：两组治疗前改良rankin量表评分比较，无显著性差异(p>0.05)。治疗组和对照组治疗后改良rankin量表评分分别与疗前比较，差异有统计学意义(p<0.01)。治疗组、对照组治疗后改良rankin量表评分比较，有显著性差异(p<0.01)，表明治疗组改良rankin量表评分改善情况明显优于对照组。

3.3.4bi指数评分比较

治疗组和对照组bi指数评分比较，详见表7、图6。

表7治疗组和对照组bi指数评分比较

注：^#与对照组疗前比较，p>0.05；*两组治疗后分别与疗前比较，p<0.01；^▲与对照组治疗后比较，p<0.01。

表7说明：治疗组和对照组治疗前bi指数评分比较，无显著性差异(p>0.05)。治疗组、对照组分别与疗前比较，具有可比性(p<0.01)。治疗组与对照组治疗后bi指数评分比较，有显著性差异(p<0.01)，表明治疗组评分改善情况显著优于对照组。

3.3.5卒中专门生存质量量表(ssqol)总积分比较

治疗组和对照组ssqol评分比较，详见表8、图7。

表8治疗组和对照组ssqol总积分比较

注：^#与对照组疗前比较，p>0.05；*两组治疗后分别与疗前比较，p<0.01；^▲与对照组治疗后比较，p<0.01。

表8说明：治疗组和对照组治疗前ssqol总积分比较，无显著性差异(p>0.05)。治疗组和对照组治疗后分别与疗前比较，差异有统计学意义(p<0.01)。治疗组、对照组治疗后比较，有显著性差异(p<0.01)，表明治疗组评分改善情况明显优于对照组。

3.4颈动脉内中膜厚度及动脉粥样硬化斑块稳定性的比较

1)治疗组和对照组颈动脉内中膜厚度比较，详见表9。

表9两组颈动脉内中膜厚度(mm)比较

注：^#与对照组疗前比较，p>0.05；*两组治疗后分别与疗前比较，p>0.05。

表9说明：治疗组和对照组治疗前内中膜厚度比较，无显著性差异(p>0.05)。两组治疗前、后组内比较，无显著性差异(p>0.05)。表明治疗组、对照组治疗后内中膜厚度未见明显改善。

2)治疗组和对照组动脉粥样硬化斑块稳定性的比较，详见表10。

表10两组动脉粥样硬化斑块稳定性的比较

注：^#与对照组疗前比较，p>0.05；*对照组治疗后与疗前比较，p>0.05；*治疗组治疗后与疗前比较，p<0.05；^▲与对照组治疗后比较，p<0.05。

两组治疗前动脉粥样硬化斑块稳定性比较，差异无统计学意义(p>0.05)。对照组治疗后与疗前斑块稳定性比较，差异无统计学意义(p>0.05)。治疗组治疗后与疗前斑块稳定性比较，差异有统计学意义(p＜0.05)。表明治疗组动脉粥样硬化斑块稳定性优于对照组。

3.5治疗后两组患者不良反应及不良事件情况

参与本临床试验的患者在整个试验期间无中止和剔除，均未出现明显的不良反应。两组患者治疗前后安全性指标，经统计学比较，p均大于0.05。治疗组与对照组在短期内未对肝肾功能等安全性指标造成影响，具有安全性。

4分析

4.1益气活血法治疗缺血性中风恢复期的理论依据

中风是由多种不同原因引起的急性脑循环障碍的一组脑血管病，是内科常见急危病证，其发生多与风、火、瘀、虚、痰、气有关。中风病机可分为痰热腑实论、外风致中学说、中风毒邪论、痰瘀互阻学说、瘀血论、脏腑气机失调论、“毒损脑络”学说、“正衰积损”、病因积累学说等几类学说，但多以正虚血瘀为主要的发病基础。正如李东垣认为：“中风……乃气血闭而不行。”《东垣十书·溯泪集·中风辨》说：“中风者，非外来风邪，乃本气病也。凡人年逾四旬，气衰之际，或因忧、喜、忿、怒伤其气者，多有此疾。”脏气不足，荣血不化，阴精不生，神明失主，脑失所养，轻者发为眩晕、肢体麻木，重者则肢体痿废不用。血液的运行依赖肝气之疏泄、心气之推动、脾气之固摄、肺气之朝百脉、肾气之温煦，五脏气虚则会致气血运行障碍，瘀阻脑内。《医学衷中参西录》指出：“气血虚者，其经络多瘀滞……。”而中风恢复期，病程冗长，元气耗损更甚，推动无力导致血流凝滞，筋脉失养，发为偏枯。因此，针对中风恢复期的治疗，运用益气活血化瘀的理论，往往会取得事半功倍的效果，从而半身不遂、言语謇涩等症状也就迎刃而解。正如明·戴思恭在《内经》的影响下提出：“治之之法，调气为先，及其久也，即当活血”。

4.2参芎颗粒药物组成

参芎颗粒药味简单，仅含有人参、川芎两味药。不仅可以将其在缺血性脑卒中的功效发挥到极致，而且可以有效的避免注射液所带来的不良反应。其中，人参，味甘、性微寒，属五加科植物，主入脾、肺经，拥有“百药之王”的称号，具有大补元气、复脉固脱、补益脾肺、安神、益智、生津等功效，可以用来治疗心力衰竭、脾虚食少、体虚欲脱、失眠惊悸等疾病，是心脑血管疾病的常用治疗药物，人参中含有多种化学成分，如人参皂苷、人参多糖、蛋白质、氨基酸、多肽等，但决定人参药效的、最重要的活性成分是人参皂苷。人参具有增强肝脏解毒功能、促进代谢、调节神经、刺激血管、改善骨髓造血功能等作用，对人体消化系统、中枢神经系统、心血管系统、免疫系统等均有着一定的功效。

血中之气药-川芎，始载于《神农本草经》，味辛、性温，属伞形类植物，具有活血行气止痛、祛风燥湿之功效，其主要的药理成分是川芎嗪，一种可透过血脑屏障的新型的自由基清除剂及钙离子拮抗剂，具有降低血管阻力、扩血管、抗血小板聚集、抗凝、预防血栓形成、改善微循环、保护神经、抗炎、抗氧化等作用，具有多器官、多种病症的治疗机制，临床上广泛应用于心脑血管、呼吸、妇科、泌尿系统等领域。

4.3参芎颗粒在改善中医证候方面的作用

中医临床疗效多是通过干预证候以达到改善症状或治疗疾病的目的，评价的核心和特色之处是中医证候疗效评价，分数越高，病情越重。在本临床研究中，常规基础上加用参芎颗粒后的气虚血瘀证缺血性中风恢复期患者中医证候疗效总有效率为93.33％，较对照组治疗后的73.33％高；对照组和治疗组中医证候积分均较疗前下降(p<0.01)，且治疗组的改善情况优于对照组(p<0.05)。说明在常规治疗的基础上加用参芎颗粒可以更有效的改善患者中医证候。

“半身不遂，脾胃气弱，血气偏虚……水谷精微润养不周，至血气偏虚，而为风邪所侵，故半身不遂也。”引起中风发病和损害的核心是气虚血瘀，气为血之帅，血为气之母，若元气亏虚，行血无力，则血行缓慢停留而瘀。《医林改错.论抽风不是风》云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”“盖气虚则麻，血虚则木，麻木不已……则偏枯颓废，渐至日增”。气虚无力推动血液在脉管内运行，导致瘀血阻滞，筋脉、肌肉失于濡养，出现口舌歪斜、半身不遂、言语不利；其次气血为脾胃生化之源，气血血瘀，脾胃生化无源，营卫之气不足，故见神疲乏力、少气懒言、口角流涎、小便频数或尿遗不尽等症状。人参，补气之圣药，活人之灵苗也，能入五脏六腑，无经不到，气壮则血行。肺朝百脉，人参补肺气，气足则百脉如潮不息。脾统血，人参健脾气，气足则统血周营。心主血脉，人参补心气，气足则血环行无端。川芎既能“上行头目”治头脑诸痛，又能“下行血海”调经止痛，具有“辛散而引血上行，气善走窜而无阴凝粘滞之态”的作用。人参、川芎组成的参芎颗粒，药物虽简，但气血同调、标本兼顾，从而改善患者症状。

4.4参芎颗粒在改善神经功能缺损，提高生存质量方面的作用

4.4.1神经功能缺损评分量表的选择及结果

本临床试验中，对照组和治疗组在改善患者的nihss评分方面都有明显疗效(p<0.01)，治疗组和对照组治疗后nihss评分比较，治疗组的改善情况优于对照组(p<0.05)。即在常规治疗的基础上加用参芎颗粒治疗缺血性中风恢复期(气虚血瘀证)可以更显著的改善患者nihss评分。因此可以看出，参芎颗粒在改善缺血性中风恢复期(气虚血瘀证)患者神经功能缺损恢复情况方面效果明显。

nihss量表是目前世界上被普遍采纳的可以定期评估治疗后神经功能恢复情况及评价神经功能缺损程度的操作性强、较通用、较客观的量表，具有较好的可靠性和真实性的综合性脑卒中评价量表。有研究发现在探究蛭蛇通络胶囊对气虚血瘀证缺血性脑卒中恢复期患者临床疗效的过程中，通过nihss评分发现患者神经功能缺损程度降低。有研究发现通过该量表评估注射用鼠神经生长因子联合补阳还五汤治疗脑卒中后偏瘫患者的临床效果，发现加用补阳还五汤后的临床效果大大提升，患者神经功能明显恢复。有研究发现基于nihss评分评价西药联合益气活血通络汤治疗缺血性脑卒中恢复期气虚血瘀型患者神经功能恢复情况，发现益气活血通络汤可有效地改善患者的临床症状，促进患者神经功能的恢复。

4.4.2生存质量量表的选择及结果

本临床试验中，对照组和治疗组在改善患者的改良rankin量表评分、bi指数评分、ssqol量表总积分方面都有明显疗效(p<0.05)，治疗组和对照组治疗后改良rankin量表评分比较，治疗组的改善情况优于对照组(p<0.05)。即在常规治疗的基础上加用参芎颗粒治疗缺血性中风恢复期(气虚血瘀证)可以更显著的改善患者改良rankin量表评分、bi指数评分、ssqol量表总积分。由此可以看出，参芎颗粒在改善缺血性中风恢复期(气虚血瘀证)患者生活质量方面效果显著。

提高生活质量不仅是脑卒中患者康复的终极目标，也成为评价脑卒中临床治疗方案效果的客观依据。改良rankin评分量表可用于衡量脑卒中后患者功能恢复、自理情况。由躯体生活自理及工具性日常生活活动组成的日常生活活动(adl)能力量表是临床应用最广、研究最多的一种量表，主要用于评定被试者的日常生活能力。而ssqol是用于测量脑卒中患者生存质量的量表，针对性强且具有较高的实用性。有研究发现在探讨具有益气活血、化瘀通络功效的脑心通胶囊辅助治疗脑梗死的临床疗效时，发现脑心通胶囊辅助治疗后，患者的改良rankin量表评分明显降低，患者的日常生活能力明显改善；有研究发现基于该量表评价脑心通胶囊对急性脑梗死合并心肌缺血的患者功能恢复情况，发现脑心通胶囊可明显促进患者功能的恢复。有研究发现在脑梗死的护理过程中发现，联合加味补阳还五汤后，患者bi指数评分明显升高，患者的日常生活能力提高；研究发现脑心通胶囊联合依达拉奉治疗急性脑梗死，患者的该指数评分较前明显好转，患者生活能力明显得到改善。有研究发现在探讨丹参多酚酸对缺血性脑卒中疾病进展过程中的干预效果时，通过ssqol量表总积分发现丹参多酚酸可以有效改善患者卒中后生活质量；研究发现通过该量表总积分发现常规基础上加用熄风通络饮能明显改善缺血性脑中风患者的生存质量。

结论

1.参芎颗粒能改善脑梗死恢复期(中风中经络-气虚血瘀证)患者中医证候评分，在中医证候疗效改善方面作用显著。

2.参芎颗粒能改善脑梗死恢复期(中风中经络-气虚血瘀证)患者的神经功能缺损，促进躯体功能、生活能力的恢复，提高生活质量。

实施例1

本实施例的复方药物组份在治疗脑梗死恢复期中的应用：所述复方药物组份包括中药组份和西药组份：

所述中药组份包括人参和川芎；

所述西药组份包括阿司匹林肠溶片和阿托伐他汀钙片。

所述阿司匹林肠溶片：100mg/次。

所述复方药物组份制备形成的剂型为颗粒型。

所述阿托伐他汀钙片：10mg/次。

按重量比计，所述人参和川芎的比例为1:1。

所述脑梗死的病因类型为缺血型中风。

按重量比计，所述阿司匹林肠溶片与阿托伐他汀钙片比例为10:1。

所述阿托伐他汀钙片采用瑞舒伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀中的一种代替。

应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

由技术常识可知，本发明可以通过其它的不脱离其精神实质或必要特征的实施方案来实现。因此，上述公开的实施方案，就各方面而言，都只是举例说明，并不是仅有的。所有在本发明范围内或在等同于本发明的范围内的改变均被本发明包含。