本发明涉及用于制备制剂的方法,所述制剂含有的大环螯合剂如dota(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)与镧系元素如钆的络合物和另外的碱,如l-赖氨酸或葡甲胺。
根据本发明能制备的制剂可以作为造影剂使用,尤其是用于磁共振(“mr”)。这种类型的制剂是已知的。
背景技术:
例如已知由guerbet(法国)以商标名“dotarem”销售的制剂。dotarem含有作为mr-造影剂的钆和dota的络合物(“钆特酸
还已知用于制备含有镧系元素,尤其是钆,大环络合物如dota(=1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n,n’,n”,n”’-四乙酸)的络合物,游离dota和碱,如葡甲胺的制剂的不同方法。
例如提及wo2009/103744a2和wo2016/015066a1。
根据wo2009/103744a2能获得的制剂以介于0.002与0.4%之间的mol/mol-量含有dota作为游离大环螯合剂。
由wo2009/103744a2和由wo2016/015066a1已知的方法不以等摩尔量,而是以过量的镧系元素或以过量的大环螯合剂使用镧系元素如钆和大环螯合剂如dota。在wo2009/103744a2中公开了一种方法,其中以等摩尔(=化学计量)量使用镧系元素和大环螯合剂,其在工业上不适用(wo2009/103744a2,第5页)。
由de102015013939a1和由wo2017/046694a1已知用于制备钆特酸-葡甲胺的液体药物配制剂的方法,包括下述步骤:
a)在水中混合预定量的氧化钆、dota和葡甲胺,
b)通过添加dota或酸,将混合物的ph值调节至介于6.5与8.0之间的ph值,其中游离dota的量在0.0002至0.5%范围内和游离钆的含量小于0.02%。
然而,从wo2017/046694a1已知的方法并不排除制剂中存在高达200ppm的游离钆。
技术实现要素:
本发明的任务在于提供用于制备能作为造影剂使用的制剂的简单和工业上可行的方法。
采用包括在独立权利要求中述及的步骤的方法解决了该任务。
根据本发明的方法的优选的和有利的实施方案是从属权利要求的主题。
能用于本发明范围内的大环螯合剂有利地选自下述螯合剂:dota、nota、do3a、bt-do3a、hpdo3a、pcta、dotaga及其衍生物,并且特别优选为dota。这些螯合剂的化学式是已知的并且例如描述在wo2007/042504,第20至23页和wo2003/011115,第8至11页。
在本发明范围内,考虑所有镧系元素,尤其是钆、铕和镝,并且优选钆。
根据本发明能获得的制剂由于其游离大环螯合剂如dota的含量而有利的是,在任何情况下都确保制剂不含有或最高以低于20ppm的量含有游离的,即未与大环螯合剂络合的镧系元素,例如钆。
根据本发明的方法的有利之处在于,其可以不以大的耗费、以良好的收率和没有不利的副产物来进行。
尤其是,根据本发明的方法在一个可能的实施方案中允许该方法可以在制备钆特酸时采用等摩尔量的镧系元素如钆和大环螯合剂如dota以良好的收率和以工业规模进行。
镧系元素可以有利地以氧化物形式(尤其是作为氧化钆)进行添加,但是本发明也考虑镧系元素的其它可能形式,尤其是镧系元素盐。
出人意料地,在反应添加物中以化学计量(等摩尔)以及非化学计量量的镧系元素,尤其是钆和大环螯合剂如dota的实施方案中实施根据本发明的方法时,在一个步骤中完全进行络合(由镧系元素如钆与大环螯合剂如dota形成络合物)。
这也适用于下述情况:在反应添加物中,选择大环螯合剂和镧系元素的量,使得最初并不是全部镧系元素被大环螯合剂络合。
此外,在反应添加物中以化学计量(等摩尔)或非化学计量量的镧系元素,尤其是钆与大环螯合剂如dota实施根据本发明的方法时,有利的是,在酸性(ph值<4.5)范围内的ph值,例如在介于2.0至4.0之间的ph值良好地进行络合(由镧系元素如钆与大环螯合剂如dota形成络合物)。然后在碱,如葡甲胺的存在,在低的酸性范围内的ph值时,例如在4.0至8.0的ph值时,快速和完全地进行络合。
可以在不同的实施方案中进行根据本发明的方法。
实施例中以及下文中使用的百分比基于化学计量量计,其导致终产物中的镧系元素与大环螯合剂的络合物的含量为100%。因此,100%意指导致最终产物中100%络合物含量的理论重量。
因此例如“98%dota”意指,基于所使用的(氧化)钆的摩尔量计,dota以98%的摩尔量存在。类似地,例如“99.8%葡甲胺”意指,基于所使用的(氧化)钆的摩尔量计,葡甲胺以99.8%的摩尔量存在。
在根据本发明的优选的实施方案中,如果正确选择所使用的原料的比例,则在制备方法的过程中调节ph值而特别有利地进行药物制剂的制备,尤其是镧系元素与大环螯合剂的络合的步骤。
已经表明,不足量的镧系元素(例如氧化钆的形式)使具有ph值调节的制备变得困难,并且过度缺乏镧系元素使得几乎不可能成功地制备。
在优选的实施方案中,根据本发明的方法,即由镧系元素与大环螯合剂制备络合物,尤其是钆-dota络合物(钆特酸),即使在起始原料的不同的量比例(亚化学计量至超化学计量比例)的情况下,也具有如下优点,可以通过ph值调节而以良好的收率进行。
能商业上成功应用并且因此有效和能在实践中以良好的结果进行的制剂的制备(例如采用根据本发明的方法制备络合物钆-dota)可以在下述示例性量比例的情况下导致能良好再现的结果:
-氧化钆:100%
-dota:95至100%,其中优选的是97至98%的范围
-葡甲胺:99.5至100%,其中优选的是99.7至99.8%的范围。
在100%镧系元素(例如以氧化钆形式)的起始量的情况下,在根据本发明的方法的情况下已发现有利的是,dota比葡甲胺的比例处于98至99.8%。
出人意料地,在实施根据本发明的方法时已表明,在反应混合物中通过调节ph值控制制备的实施方案中有利的是,如此选择葡甲胺的量,使得葡甲胺相对于镧系元素(例如氧化钆形式)是亚化学计量的,但是相对于大环螯合剂(如dota)具有约2%的化学计量过量。
在下文描述用于制备液体的根据本发明的制剂的实例,所述制剂含有作为mr造影剂的镧系元素(例如钆)与大环螯合剂(例如dota)的络合物:
为了制备含有大环螯合剂与镧系元素的络合物和游离大环螯合剂的液体药物制剂,搅拌含有螯合剂和镧系元素的溶液,从而使镧系元素被大环螯合剂络合。在这种情况下如此选择螯合剂的量和镧系元素的量,使得并未络合全部镧系元素(超化学计量量的镧系元素)。向溶液添加葡甲胺以调节ph值。
通过添加dota,将混合物的ph值调节至低于5.5的ph值。
在另一步骤中,将溶液的ph值用碱,优选用葡甲胺调节至6.8至7.5。
在制成的制剂中,游离螯合剂(例如dota)的mol/mol量在0.001至0.5%范围内。
在溶液中的钆和葡甲胺的(最佳的)1:1比例的情况下,在通过ph值控制性添加dota达到5.0至5.5的ph值时,存在游离doat的要求达到的份额。可以通过指示剂反应辅助检查该比例。因此,在制剂制备结束时,大多数(优选)可以使用快速测试。这可以是指示剂反应。
指示剂反应可以如下进行,其中指示剂反应的结论只有在5.5的溶液ph值以下才有意义:
向来自反应混合物的0.1ml样本掺入80μl二甲酚橙指示剂溶液和40ml水。如果溶液为粉红色,则表示反应中尚未达到平衡。通过葡甲胺的份额使反应混合物中的ph值降低至更低的ph值,以达到所需的游离dota份额。
根据本发明的方法的有利之处在于:
-非常简单的大规模工业过程。
-容易和快速的过程控制。
-通过针对性调节ph值而没有耗费的过程中控制来进行制备。
-可以在容器中进行制备。
-解决了技术难题例如原料的水含量,或存在超过20ppm范围的可能的游离钆的问题,由此保证了更高的产品安全性。
在下文更详细地阐述附图中所描述的用于以工业规模制备含钆特酸总体溶液
总体溶液的制备在c级无尘室中进行。
在总体溶液的制备开始之前,将需要的仪器和填充物的另外的部分优选在大于121℃高压处理(autoklaviert)至少30分钟之久。为了制备总体溶液,将限定量的注射用水引入反应容器中,并设定高于70℃,优选介于70℃与80℃之间的温度。
步骤1:
提供注射用水并且将注射用水的温度调节至70℃至80℃。
步骤2:
添加97%的dota,基于不含水的物质计。
步骤3:
添加100%的氧化钆,基于纯物质计。搅拌反应混合物(溶液)。
步骤4:
添加99.8%的葡甲胺,基于理论使用量计。
步骤5:
添加dota直至溶液的ph值小于5.5。尤其是,ph值应当在4.5与5.0之间,优选在4.6与4.8之间。
步骤6:
如果需要(任选地),基于制成的药物制剂中的络合物的最终浓度计算,以500至700ppm,优选700ppm的量添加dota。
步骤7:
将ph值用葡甲胺调节至介于7.0与7.5之间的值。
步骤8:
用注射用水调节最终体积。
将最终的总体溶液过滤,尤其是可以将溶液无菌过滤,并且随后以相应的填充体积填充在瓶中。
在填充之后立即将瓶子封闭并且在高压灭菌器中最终灭菌。
实施例
在下文给出根据本发明的方法的实施例:
实施例1:dota量:97.0%,葡甲胺量:99.8%
在具有75℃至80℃的温度的约300ml水中溶解104.22gdota(根据水含量校正初始重量并计算为97.0%)。添加45.59g氧化钆(根据纯度校正初始重量)并且将添加物在至少75℃搅拌至少一小时。随后向溶液掺入48.71g葡甲胺并且在至少75℃搅拌至少一小时。溶液的ph值为约7。通过添加限定量的dota,将溶液的ph值调节至约6(例如ph=6.3)。向溶液中混入少量dota,目的在于将ph值调节至低于5.5,优选至低于5.0。在达到4.9的ph值之后,还向溶液添加对应于660ppm的dota。然后将4.4的ph值用葡甲胺调节至7.1。将反应批料填充至500ml的总体积,过滤和高压处理。
实施例2:dota量:98.0%,葡甲胺量:99.7%
在具有75℃至80℃的温度的约300ml水中溶解106.20gdota(根据水含量校正初始重量并计算为98.0%)。添加45.59g氧化钆(根据纯度校正初始重量)并且将添加物在至少75℃搅拌至少一小时。随后向溶液掺入48.66g葡甲胺并且在至少75℃搅拌至少一小时。溶液的ph值为约7。通过添加限定量的dota,将溶液的ph值调节至约6(ph=6.1)。向溶液中混入少量dota,目的在于将ph值调节至低于5.5,优选至低于5.0。在达到4.4的ph值之后,还向溶液添加对应于620ppm的dota。然后将3.9的ph值用葡甲胺调节至7.1。将反应批料填充至500ml的总体积,过滤和高压处理。
实施例3:dota量:98.0%,葡甲胺量:99.5%
在具有75℃至80℃的温度的约300ml水中溶解106.20gdota(根据水含量校正初始重量并计算为98.0%)。添加45.59g氧化钆(根据纯度校正初始重量)并且将添加物在至少75℃搅拌至少一小时。随后向溶液掺入48.56g葡甲胺并且在至少75℃搅拌至少一小时。溶液的ph值为约7。通过添加限定量的dota,将溶液的ph值调节至约6(ph=5.9)。向溶液中混入少量dota,目的在于将ph值调节至低于5.5,优选至低于5.0。在达到4.7的ph值之后,还向溶液添加对应于910ppm的dota。然后将4.1的ph值用葡甲胺调节至7.1。将反应批料填充至500ml的总体积,过滤和高压处理。
可以在所有情况下辅助进行上述指示剂反应来确定dota和葡甲胺的比例并检查溶液中的平衡,因此可以良好地跟踪三种原料(在批料容器中混合)的起始份额的波动。
如实施例中所表明,在根据本发明的方法中,可以将过量dota的最终含量调节至约200至2000ppm。
在工业量的情况下,填充至总体积是这样的步骤,其中在良好限定的起始量的情况下,最终体积的调节通常仅需要小的改变,由此取消dota的量的在后的调整。
在实验室规模的情况下,如果需要的话,可以在高压处理之前进行相应的调整。
总而言之,可以如下描述本发明的实施例:
描述了用于制备含有造影剂的药物制剂的方法,所述药物制剂含有作为造影剂的镧系元素,尤其是钆与大环螯合剂,尤其是dota的络合物。