本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种氯化钾缓释片的制备方法。
背景技术：
氯化钾是临床上常用的电解质平衡调节药物，上市年代较早，临床疗效确切。由于氯化钾对胃肠道有刺激性，可引起恶心、呕吐及食欲不振，并可造成胃和十二指肠溃疡，普通口服制剂易引起峰谷波动而产生明显的不良反应，因此，人们开发和上市了其缓释制剂。氯化钾缓释制剂能在胃肠道内缓慢均匀地释放药物，血药浓度平稳，血钾稳定，作用时间长，有效减少了胃肠道刺激性，降低了不良反应，是更加理想的药用补钾剂型。
氯化钾属于水溶性成分，其制备成缓释片具有很好的临床优势，现有技术中多采用热熔挤出工艺的方法，但是，对于整个工艺的研究还未有深入的研究，因此，对于氯化钾缓释片进行深入的工艺研究，具有重要意义。
技术实现要素：
基于上述原因，申请人经过研究发现得到一种新的氯化钾缓释片的制备方法，该制备方法为：氯化钾和氢化棉籽油经过粉碎、混合、过筛、再混合、热熔挤出，趁热整粒，整粒后加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。研究表明，采用本发明工艺方法的缓释片，经过稳定性试验后，溶出度依然符合质量标准的要求。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种氯化剂缓释片的制备方法，该缓释片原辅料为氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅和硬脂酸镁制备而成，其特征在于该制备方法为：氯化钾和氢化棉籽油经过粉碎、混合、过筛、再混合、热熔挤出，趁热整粒，整粒后加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
其中该缓释片的制备方法为：
(1)粉碎：取氯化钾，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氯化钾；取氢化棉籽油，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氢化棉籽油；取胶态二氧化硅，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的胶态二氧化硅；取硬脂酸镁，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的硬脂酸镁；
(2)混合、过筛、再混合：取粉碎后氢化棉籽油，加入混合机中，先加入与氢化棉籽油重量等量的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速10rpm，混合5分钟，再调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，加入剩余的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，将混合料过14目筛，再放入混合机中，调整混合机转速15rpm，混合15分钟，得到混合料；
(3)取步骤(2)得到的混合料，加入热熔挤出机中，螺杆速度500rpm，机筒温度依次为：
55℃±2℃-55℃±2℃-55℃±2℃-62℃±2℃-62℃±2℃-62℃±2℃-53℃±2℃-53℃±2℃-53℃±2℃；下料速度100kg/h，无口模；得到挤出颗粒；挤出颗粒趁热整粒，得到颗粒ⅰ；
(4)将步骤(3)得到的颗粒ⅰ进行整粒后，得到颗粒ⅱ，将颗粒ⅱ与粉碎的胶态二氧化硅和粉碎的硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
其中氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：450-550：150-160：3-4：6-7。
其中氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：500：156：3.3：6.7。
其中步骤(3)中挤出颗粒趁热整粒工艺为：将挤出颗粒放入整粒机中，筛网4×4mm，方孔，600rpm，得到颗粒ⅰ。。
其中步骤(4)中整粒工艺为：将颗粒ⅰ放入粉碎机中，进料速度为2.5s/t，1000rpm，2mm筛网，得到颗粒ⅱ。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。
制备实施例
实施例1
制剂原辅料为：氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：500：156：3.3：6.7。
缓释片的制备方法为：
(1)粉碎：取氯化钾，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氯化钾；取氢化棉籽油，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氢化棉籽油；取胶态二氧化硅，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的胶态二氧化硅；取硬脂酸镁，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的硬脂酸镁；
(2)混合、过筛、再混合：取粉碎后氢化棉籽油，加入混合机中，先加入与氢化棉籽油重量等量的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速10rpm，混合5分钟，再调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，加入剩余的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，将混合料过14目筛，再放入混合机中，调整混合机转速15rpm，混合15分钟，得到混合料；
(3)取步骤(2)得到的混合料，加入热熔挤出机中，螺杆速度500rpm，机筒温度依次为：
53℃-53℃-53℃-60℃-60℃-60℃-51℃-51℃-51℃；下料速度100kg/h，无口模；得到挤出颗粒；挤出颗粒趁热整粒，将挤出颗粒放入整粒机中，筛网4×4mm，方孔，600rpm，得到颗粒ⅰ；
(4)将步骤(3)得到的颗粒ⅰ进行整粒：将颗粒ⅰ放入粉碎机中，进料速度为2.5s/t，1000rpm，2mm筛网，得到颗粒ⅱ，将颗粒ⅱ与粉碎的胶态二氧化硅和粉碎的硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
实施例2
制剂原辅料为：氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：500：156：3.3：6.7。
缓释片的制备方法为：
(1)粉碎：取氯化钾，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氯化钾；取氢化棉籽油，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氢化棉籽油；取胶态二氧化硅，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的胶态二氧化硅；取硬脂酸镁，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的硬脂酸镁；
(2)混合、过筛、再混合：取粉碎后氢化棉籽油，加入混合机中，先加入与氢化棉籽油重量等量的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速10rpm，混合5分钟，再调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，加入剩余的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，将混合料过14目筛，再放入混合机中，调整混合机转速15rpm，混合15分钟，得到混合料；
(3)取步骤(2)得到的混合料，加入热熔挤出机中，螺杆速度500rpm，机筒温度依次为：
55℃-55℃-55℃-62℃-62℃-62℃-53℃-53℃-53℃；下料速度100kg/h，无口模；得到挤出颗粒；挤出颗粒趁热整粒，将挤出颗粒放入整粒机中，筛网4×4mm，方孔，600rpm，得到颗粒ⅰ；
(4)将步骤(3)得到的颗粒ⅰ进行整粒：将颗粒ⅰ放入粉碎机中，进料速度为2.5s/t，1000rpm，2mm筛网，得到颗粒ⅱ，将颗粒ⅱ与粉碎的胶态二氧化硅和粉碎的硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
实施例3
制剂原辅料为：氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：500：156：3.3：6.7。
缓释片的制备方法为：
(1)粉碎：取氯化钾，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氯化钾；取氢化棉籽油，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氢化棉籽油；取胶态二氧化硅，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的胶态二氧化硅；取硬脂酸镁，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的硬脂酸镁；
(2)混合、过筛、再混合：取粉碎后氢化棉籽油，加入混合机中，先加入与氢化棉籽油重量等量的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速10rpm，混合5分钟，再调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，加入剩余的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，将混合料过14目筛，再放入混合机中，调整混合机转速15rpm，混合15分钟，得到混合料；
(3)取步骤(2)得到的混合料，加入热熔挤出机中，螺杆速度500rpm，机筒温度依次为：
57℃-57℃-57℃-64℃-64℃-64℃-55℃-55℃-55℃；下料速度100kg/h，无口模；得到挤出颗粒；挤出颗粒趁热整粒，将挤出颗粒放入整粒机中，筛网4×4mm，方孔，600rpm，得到颗粒ⅰ；
(4)将步骤(3)得到的颗粒ⅰ进行整粒：将颗粒ⅰ放入粉碎机中，进料速度为2.5s/t，1000rpm，2mm筛网，得到颗粒ⅱ，将颗粒ⅱ与粉碎的胶态二氧化硅和粉碎的硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
对比例1
制剂原辅料为：氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：500：156：3.3：6.7。
缓释片的制备方法为：
(1)粉碎：取氯化钾，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氯化钾；取氢化棉籽油，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氢化棉籽油；取胶态二氧化硅，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的胶态二氧化硅；取硬脂酸镁，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的硬脂酸镁；
(2)混合：取粉碎的氢化棉籽油和粉碎的氯化钾，放入混合机中，转速15rpm，混合15分钟后，得到混合料；
(3)取步骤(2)得到的混合料，加入热熔挤出机中，螺杆速度500rpm，机筒温度依次为：
55℃-55℃-55℃-62℃-62℃-62℃-53℃-53℃-53℃；下料速度100kg/h，无口模；得到挤出颗粒；挤出颗粒趁热整粒，将挤出颗粒放入整粒机中，筛网4×4mm，方孔，600rpm，得到颗粒ⅰ；
(4)将步骤(3)得到的颗粒ⅰ进行整粒：将颗粒ⅰ放入粉碎机中，进料速度为2.5s/t，1000rpm，2mm筛网，得到颗粒ⅱ，将颗粒ⅱ与粉碎的胶态二氧化硅和粉碎的硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
对比例2
制剂原辅料为：氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：500：156：3.3：6.7。
缓释片的制备方法为：
(1)粉碎：取氯化钾，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氯化钾；取氢化棉籽油，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氢化棉籽油；取胶态二氧化硅，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的胶态二氧化硅；取硬脂酸镁，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的硬脂酸镁；
(2)混合、过筛、再混合：取粉碎后氢化棉籽油，加入混合机中，先加入与氢化棉籽油重量等量的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速10rpm，混合5分钟，再调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，加入剩余的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，将混合料过14目筛，再放入混合机中，调整混合机转速15rpm，混合15分钟，得到混合料；
(3)取步骤(2)得到的混合料，加入热熔挤出机中，螺杆速度500rpm，机筒温度依次为：
55℃-55℃-55℃-62℃-62℃-62℃-53℃-53℃-53℃；下料速度100kg/h，无口模；得到挤出颗粒，得到颗粒ⅰ；
(4)将步骤(3)得到的颗粒ⅰ进行整粒：将颗粒ⅰ放入粉碎机中，进料速度为2.5s/t，1000rpm，2mm筛网，得到颗粒ⅱ，将颗粒ⅱ与粉碎的胶态二氧化硅和粉碎的硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
对比例3
制剂原辅料为：氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：500：156：3.3：6.7。
缓释片的制备方法为：
(1)粉碎：取氯化钾，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氯化钾；取氢化棉籽油，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氢化棉籽油；取胶态二氧化硅，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的胶态二氧化硅；取硬脂酸镁，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的硬脂酸镁；
(2)混合、过筛、再混合：取粉碎后氢化棉籽油，加入混合机中，先加入与氢化棉籽油重量等量的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速10rpm，混合5分钟，再调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，加入剩余的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，将混合料过14目筛，再放入混合机中，调整混合机转速15rpm，混合15分钟，得到混合料；
(3)取步骤(2)得到的混合料，加入热熔挤出机中，螺杆速度500rpm，机筒温度依次为：
55℃-63℃-63℃-60℃-60℃-60℃-60℃；下料速度100kg/h，无口模；得到挤出颗粒；挤出颗粒趁热整粒，将挤出颗粒放入整粒机中，筛网4×4mm，方孔，600rpm，得到颗粒ⅰ；
(4)将步骤(3)得到的颗粒ⅰ进行整粒：将颗粒ⅰ放入粉碎机中，进料速度为2.5s/t，1000rpm，2mm筛网，得到颗粒ⅱ，将颗粒ⅱ与粉碎的胶态二氧化硅和粉碎的硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
对比例4
制剂原辅料为：氯化钾、氢化棉籽油、胶态二氧化硅与硬脂酸镁重量比为：500：156：3.3：6.7。
缓释片的制备方法为：
(1)粉碎：取氯化钾，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氯化钾；取氢化棉籽油，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的氢化棉籽油；取胶态二氧化硅，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的胶态二氧化硅；取硬脂酸镁，粉碎，过35目筛网，得到粉碎的硬脂酸镁；
(2)混合、过筛、再混合：取粉碎后氢化棉籽油，加入混合机中，先加入与氢化棉籽油重量等量的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速10rpm，混合5分钟，再调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，加入剩余的粉碎后的氯化钾，调整混合机转速15rpm，混合5分钟后，将混合料过14目筛，再放入混合机中，调整混合机转速15rpm，混合15分钟，得到混合料；
(3)取步骤(2)得到的混合料，加入热熔挤出机中，螺杆速度500rpm，机筒温度依次为：
55℃-55℃-55℃-62℃-62℃-62℃-53℃-53℃-53℃；下料速度100kg/h，无口模；得到挤出颗粒；挤出颗粒趁热整粒，将挤出颗粒放入整粒机中，筛网4×4mm，方孔，600rpm，得到颗粒ⅰ；
(4)将步骤(3)得到的颗粒ⅰ与粉碎的胶态二氧化硅和粉碎的硬脂酸镁混合完全，压片，得到缓释片。
上述缓释片进行包衣：包衣液为：薄膜包衣预混剂(胃溶型)(欧巴代ii85f18422white)：去离子水的重量比为：23.31：116.55。包衣后铝塑泡罩包装。
溶出度：取不同实施例和对比例缓释片，照溶出度与释放度测定法(2015版药典通则0931第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在2小时、4小时和8小时时分别取溶液25ml滤过，并即时补充相同温度相同体积的溶出介质，精密量取续滤液20ml，加铬酸钾指示液4滴，用硝酸银滴定液(0.01mol/l)滴定至溶液显橙黄色，每lml硝酸银滴定液(0.01mol/l)相当于0.7455mg的kc1。本品每片在2小时、4小时和8小时的溶出量应分别为标示量的5％～65％、50％～85％和85％以上。原研进口制剂【fda上市的原研制剂氯化钾缓释片(商品名
稳定性试验：取包装后的氯化钾缓释片(包衣后铝塑包装)，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，测定不同制剂的溶出度，试验结果见表1-4。
表11个月制剂的溶出度
表22个月制剂的溶出度
表33个月制剂的溶出度
表46个月制剂的溶出度
试验结论：(1)改变原辅料混合步骤(对比例1)、去掉趁热整粒步骤(对比例2)、改变挤出工艺中机筒温度(对比例3)、去掉趁热整粒后的整粒工艺步骤(对比例4)，经过稳定性试验后，其溶出度都出现不合格现象，而本发明工艺方法得到的缓释片，经过加速稳定性试验后，溶出度依然符合质量标准的要求。(2)从上面对比试验结果显示，本发明工艺方法是一个有机的整体，不能随随便便的调整工艺参数，而是需要进行深入的研究才能获得本发明的工艺方法。