一种抗病毒化合物的组合物及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体的说是涉及一种抗病毒化合物的组合物及其制备方法。

背景技术：

本专利所述抗病毒化合物的化学名为：({(12ar)-12-[(11s)-7,8-difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1h-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)methylmethylcarbonate（以下简称bm）。

bm为抗流感病毒化合物，片剂和颗粒剂最早于2018年在日本上市，原研公司为盐野义，片剂规格为10mg和20mg，颗粒剂的规格为2%（每包装量为500mg，含巴洛沙韦酯10mg）。10mg规格为素片，20mg为薄膜包衣。

bm的适应症为治疗a型或b型流感病毒感染。bm最小单次服用量为10mg，最大单次服用量为80mg（4片），服用规格为10mg和20mg，规格较小。颗粒剂的规格为10mg，适用于儿童患者使用，服用时需较大量的水将颗粒剂分散，然后服用。

普通片剂和颗粒剂服用时均需用水送服，颗粒剂需先加水搅拌均匀后才能服用，两种剂型均存在服用不便的缺点。口崩片即口腔崩解片是将片剂直接经口服用的剂型，具有服用不加水、方便直接、增加服用依从性的优点，并且可在任何场合、任何地点服用。

bm制剂的规格为10mg和20mg，规格较小，适合开发为口崩片。口崩片适用于成人和儿童。

bm制备成口崩片的主要创新点为新剂型，增加患者服药的依从性，但是目前存在以下主要技术难点：

●崩解时间：口崩片的崩解时间通常不大于60秒，bm具有极强的疏水性，处方开发难度较大，填充剂、崩解剂的选择是处方开发的关键。

●口感：口崩片在口腔内崩解后应无明显的砂粒感，辅料的选择是保证口感的关键，影响口感的主要辅料有填充剂、崩解剂等。

●掩味：掩味是口崩片开发的重要评价指标，辅料和工艺的选择是达到掩味目标的关键。

技术实现要素：

为了解决上述问题，本发明提供了一种一种抗病毒化合物的组合物及其制备方法，该口崩片具有崩解时间短、口感清凉的特点。

为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明是一种抗病毒化合物的组合物，该组合物为口腔崩解片，该口腔崩解片组合物包括如下物料：bm、乳糖、辅料、填充剂、粘合剂、交崩解剂、硬脂富马酸钠、三氯蔗糖、阿斯巴甜、薄荷醇、香料，该组合原料的重量份如下：bm为0.5%~40%，乳糖为10%~80%，辅料为10%~80%，填充剂为1%~80%、粘合剂为1%~10%、崩解剂为1%~10%、硬脂富马酸钠为0.1%~5%、三氯蔗糖为0.1%~10%、阿斯巴甜为0.1%~10%、薄荷醇为0.1%~10%、香料为0.1%~10%。

本发明的进一步改进在于：该抗病毒化合物的组合物包括如下重量份的原料：bm为1.0%~30%、乳糖为20%~50%、辅料为10%~40%、填充剂为1%~40%、粘合剂为1%~10%、崩解剂为1%~10%、硬脂富马酸钠为0.1%~5%、三氯蔗糖为0.1%~10%、阿斯巴甜为0.1%~10%、薄荷醇为0.1%~10%、香料为0.1%~10%。

本发明的进一步改进在于：辅料为甘露醇、山梨醇，优选为甘露醇。

本发明的进一步改进在于：填充剂为微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙，优选为微晶纤维素。

本发明的进一步改进在于：所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素，优选为交联羧甲纤维素钠。

本发明的进一步改进在于：所述粘合剂为聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素，优选为聚维酮。

本发明的进一步改进在于：香料为草莓味香料或橙味香料，优选为橙味香料。

本发明是一种抗病毒化合物的组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

（1）称取bm和乳糖，混合均匀，加入辅料、填充剂，混合均匀，加入崩解剂、阿斯巴甜和三氯蔗糖，混合均匀，待用；

（2）称取粘合剂，加至纯化水中，搅拌使溶解，得粘合剂溶液，待用；

（3）取步骤（1）中的物料，加入步骤（2），制粒，所得颗粒采用流化设备干燥，整粒，待用；

（4）取步骤（3）中的颗粒，加入薄荷醇、香料，混合均匀，加入硬脂富马酸钠，混合均匀，待用。

（5）取步骤（4）中的物料，压片，控制压片硬度为40n~120n，得bm的口腔崩解片。

本发明的有益效果是：本发明制得的bm的口腔崩解片，具有崩解时间短、口感清凉、苦味淡的优点，与普通片剂和颗粒剂相比的最大优点为患者服用方便，服用依从性强，具有口腔粘膜吸收性，可提高生物利用度，增加治疗效果，特别适用于儿童患者、老年患者、精神系统疾病患者以及具有吞咽功能障碍的患者。

附图说明

图1为本发明普通片与本发明口腔崩解片的溶出曲线图。

具体实施方式

以下将以图式揭露本发明的实施方式，为明确说明起见，许多实务上的细节将在以下叙述中一并说明。然而，应了解到，这些实务上的细节不应用以限制本发明。也就是说，在本发明的部分实施方式中，这些实务上的细节是非必要的。此外，为简化图式起见，一些习知惯用的结构与组件在图式中将以简单的示意的方式绘示之。

实施例一：

本发明是一种抗病毒化合物的组合物，该组合原料的重量份如下：bm为0.5%~40%，乳糖为10%~80%，甘露醇的占比为10%~80%，微晶纤维素为1%~80%、聚维酮为1%~10%、交联羧甲纤维素钠为1%~10%、硬脂富马酸钠为0.1%~5%、三氯蔗糖为0.1%~10%、阿斯巴甜为0.1%~10%、薄荷醇为0.1%~10%、橙味香料为0.1%~10%。

该组合物的制备方法，包括如下步骤：（1）称取bm和乳糖，混合均匀，加入辅料甘露醇、填充剂微晶纤维素，混合均匀，加入崩解剂交联羧甲纤维素钠，阿斯巴甜和三氯蔗糖，混合均匀，待用；

（2）称取粘合剂聚维酮，加至纯化水中，搅拌使溶解，得粘合剂溶液，待用；

（3）取步骤（1）中的物料，加入步骤（2），制粒，所得颗粒采用流化设备干燥，整粒，待用；

（4）取步骤（3）中的颗粒，加入薄荷醇、橙味香料，混合均匀，加入硬脂富马酸钠，混合均匀，待用。

（5）取步骤（4）中的物料，压片，控制压片硬度为40n~120n，得bm的口腔崩解片。

实施例二

本发明是一种抗病毒化合物的组合物，该组合物包括如下重量份的原料：bm为1.0%~30%、乳糖为20%~50%、甘露醇为10%~40%、微晶纤维素1%~40%聚维酮为1%~10%、交联羧甲纤维素钠为1%~10%、硬脂富马酸钠为0.1%~5%、三氯蔗糖为0.1%~10%、阿斯巴甜为0.1%~10%、薄荷醇为0.1%~10%、橙味香料为0.1%~10%。

该组合物的制备步骤同实施例一。

本实施例二制备的口腔崩解片的崩解时间为30秒~50秒。

采用桨法，转速为50rpm，溶出介质为ph4.5醋酸盐缓冲液，该盐酸缓冲液中含0.05%的十六烷基溴化铵，普通片和口腔崩解片的溶出曲线图如图1所示，根据溶出曲线图可以看出：本发明的口腔崩解片的溶出速率明显快于普通片，且在5分钟和10分钟两个取样时间点显著快于普通片，明显体现出口腔崩解片的优势，即口腔崩解片与普通片相比具有明显的溶出优势，口腔崩解片的另一个优势为崩解时间短，口腔崩解片的崩解时间小于60秒，显著快于普通片剂，普通片的崩解时间通常为3~5分钟。

采用口腔崩解片给受试者进行口感评价，受试者直接将口腔崩解片放入口腔中，片剂用时约50秒在口腔中崩解完全，然后用时约30秒完成了全部吞咽，20个受试者中有15个受试者认为口腔崩解片在口腔中崩解后无砂粒感、有清凉感、苦味微弱，吞咽后口腔残留物极少，且残留物很快随唾液咽下进入食道，受试者的口感评价后，表明bm口腔崩解片具有与普通片相比的显著优势。

以上所述仅为本发明的实施方式而已，并不用于限制本发明。对于本领域技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原理的内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的权利要求范围之内。