本发明属于中药学
技术领域：
，具体涉及一种石菖蒲挥发油软胶囊的制备及其气化吸入式的给药方法。
背景技术：
：阿尔茨海默病(alzheimerdisease，ad)又叫老年性痴呆，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。临床上，记忆功能障碍和学习认知能力下降是ad患者首发症状之一。用于治疗老年痴呆的药物常会出现恶心、头晕、出汗、腹痛、视力模糊等副作用，并不适宜正常人长期服用，因此，开发效果显著，安全、无毒副作用的药物成为人们迫切的需求。阿尔茨海默病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。该病的可能因素和假说多达30余种，但是没有一个公认且能够全面准确地解释ad的机制假说。中药以传统中医理论为指导，具有应用历史悠久、来源丰富、疗效广泛、靶点多样、不良反应少等特点，正契合了ad复杂多样的发病机制，为研发ad新药提供了一条新的途径。据统计，在951篇中药治疗阿尔茨海默病和血管性痴呆的文献中，使用频率最高的药物均为石菖蒲。在治疗老年痴呆的132首复方共使用的150味药材中，石菖蒲的使用频次最高。石菖蒲为天南星科多年生草本植物，其干燥根茎亦称石菖蒲，《神农本草经》列其为上品，味辛性温，具芳香之气，行散之力强，为宣气通窍之佳品，是中医脑病常用中药。中医学认为，石菖蒲的功能主要是开窍豁痰、益智醒神、化湿开胃。临床上被广泛应用于癫痫、中风失语、健忘症、老年性痴呆等病证。药理学研究表明，石菖蒲挥发油是其主要活性部位，其挥发油的成分主要为α-细辛醚、β-细辛醚等，是其中枢神经系统药理作用的物质基础。石菖蒲挥发油部分既兴奋脊髓，又能抑制中脑和大脑，对中枢神经系统（cns）有兴奋、抑制双向调节的作用。石菖蒲挥发油兴奋作用体现在开窍醒神、抗痴呆方面，抑制作用则体现在抗癫痫、抗惊厥方面。近年来越来越多的研究表明石菖蒲提挥发油及其主要化学成分在改善学习记忆功能及治疗ad方面具有显著功效。亦有研究表明石菖蒲香熏可以作为防治老年性痴呆重要的辅助疗法。临床使用石菖蒲类制剂多为复方汤剂、片剂、丸剂等传统制剂，服用剂量大，存在肠道毒副作用，药物难以透过血脑屏障，生物利用度低，因此需对药物及给药方式进行二次开发。挥发油往往具有刺激性，不利于用药，且性质不稳定，在制剂中易挥发，因此本发明将挥发油制成软胶囊来弥补这些不足，增加稳定性、减少刺激性。再加上冰片和薄荷冰可以掩盖不良气味、促进药物透过血脑屏障，充分发挥益智醒脑、改善学习记忆能力的功效。技术实现要素：本发明将石菖蒲挥发油、大麻蜡质、冰片、薄荷冰制成软胶囊，使挥发油稳定性增加。并借鉴医学上的雾化治疗原理，利用电子加热器为给药仪器，并提供了一种鼻腔吸入式的给药方法，药物进入脑组织发挥益智醒脑、改善学习记忆能力的功效，可用于预防及辅助治疗老年性痴呆。为实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种石菖蒲挥发油软胶囊的制备及其气化吸入式的给药方法，其特征在于，所述石菖蒲挥发油为由水蒸气蒸馏法制得，石菖蒲挥发油以软胶囊式存在，软胶囊的形状为椭圆形。软胶囊内容物包括石菖蒲挥发油10%-20%、大麻蜡质1%-5%、冰片0.1%-1%、薄荷冰0.1%-1%、其余为甘油。进一步的，石菖蒲挥发油的提取参照《中国药典》2015年版四部2204挥发油测定法项下的乙法进行，称取一定量石菖蒲干燥根茎，加8倍量水浸泡2h，提取挥发油6h。制备好的挥发油在-18℃下保存。进一步的，所述的大麻蜡质，是工业大麻花叶经超临界co2提取所得浸膏，经冬化脱蜡，所得的脱蜡蜡质，具有舒缓神经的功效。本发明所述气化吸入方式为鼻腔吸入。具体为利用电子加热器为给药仪器。将挥发油软胶囊置于电子加热器加热腔内，加热腔内置的针头将软胶囊外壳破坏，将内容物释放出来。设定合理的加热温度（300℃~1000℃），打开电子加热控制器开关，当加热温度超过软胶囊内容物中化合物的沸点时，使药物气化，患者以类似“吸烟”的方式把已气化的药物吸入鼻腔，药物通过嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路可直接吸收进入脑组织，从而发挥益智健脑、改善学习记忆能力的疗效，可用于预防及辅助治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆）。一种石菖蒲挥发油软胶囊的制备及其气化吸入式的给药方法中石菖蒲挥发油软胶囊的制备包括如下步骤：①制备内料液：内料液（以质量分数计）包括：石菖蒲挥发油10%-20%、大麻蜡质1%-5%、冰片0.1%-1%、薄荷冰0.1%-1%、余量为甘油。将甘油加热至约50℃，加入大麻蜡质、冰片、薄荷冰，搅拌使其溶解后冷却至室温，再加入石菖蒲挥发油搅拌均匀，得内料液。②制备囊壳：囊壳液（以质量分数计）包括：医用明胶40%、甘油20%、纯净水40%。先用80％量的纯净水将明胶浸泡溶胀，再将剩余纯净水与甘油混合注入溶胶罐中，加热搅拌至75℃左右，再加入明胶液，继续搅拌30分钟后放冷静置，真空脱泡，得到囊壳材料胶液。③制片压丸：将上述囊壳材料胶液放入预先保温在60℃的贮胶桶中，胶液在60℃保温消泡静置4小时后，保持在60℃下压制胶片。④将步骤③制成合格的胶片及步骤①制得的内容物通过自动旋转制囊机压制成软胶囊。控制每丸装料量为0.5g。⑤压丸成型：将压制成的软胶囊于网机内20℃下吹风定形，定形4小时。⑥洗丸、晾丸：用70%~95%乙醇洗去胶囊表面油层，并于25℃～40℃，相对湿度25％～40％的条件下，干燥12h～24h，即得石菖蒲挥发油软胶囊。与现有技术相比，本发明的优点和创新之处在于：①本发明使用的软胶囊内容物原料均为天然提取物，安全无毒副作用。②石菖蒲挥发油及冰片具有“开窍于脑”的功效，可透过血脑屏障，有利于药物充分发挥药效。冰片及薄荷冰能够掩盖挥发油的刺激性，增加使用者的适应性。③提供了一种新的鼻腔吸入式的给药方法。通过鼻腔给药，鼻黏膜微绒毛表面积大、通透性高，可以更好地吸收；鼻腔给药，药物通过嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路可直接吸收进入脑组织。通过鼻腔给药可以使药物实现脑靶向性。④本发明借鉴医学上的雾化治疗原理，给药器具电子加热器使用方便、携带方便，可充电重复利用。⑤将石菖蒲挥发油制成软胶囊，能够增加石菖蒲挥发油的稳定性、减少其刺激性。为临床治疗老年痴呆提供一种新的高效、低毒、安全方便的方法奠定基础。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限于实施例。实施例11、石菖蒲挥发油的提取称取石菖蒲药材1.5kg，加8倍量水浸泡2h，按2015年版《中国药典》挥发油测定法(通则2204)项下的乙法提取挥发油，利用水蒸气蒸馏法提取6h，用无水硫酸钠脱水，得黄色浓稠油状物(25.5±1.5)ml，计算挥发油出油率为(1.70±0.1)%。制备好的挥发油在-18℃下保存。2、石菖蒲挥发油软胶囊的制备（1）制备100g内料液，称取10g石菖蒲挥发油、1g大麻蜡质、0.1g冰片、0.1g薄荷冰、88.8g甘油。将甘油加热至50℃，加入大麻蜡质、冰片、薄荷冰搅拌使溶解，溶解后冷却至室温，再加入石菖蒲挥发油搅拌均匀，得内料液。（2）制备100g囊壳材料，称取40g明胶、20g甘油、40g纯净水。先用80%的纯净水将明胶浸泡溶胀，再将剩余纯净水与甘油混合注入溶胶罐中，加热搅拌至75℃左右，再加入明胶液，继续搅拌30分钟后放冷静置，真空脱泡，得到囊壳材料胶液。（3）制片压丸：将上述囊壳材料胶液放入预先保温在60℃的贮胶桶中，胶液在60℃保温消泡静置4小时后，保持在60℃下压制胶片。（4）将步骤（3）制成合格的胶片及步骤（1）制得的内容物通过自动旋转制囊机压制成软胶囊。自动旋转制囊机生产过程中，控制压丸温度在30℃，滚模转速3转/分左右；控制室内温度在22℃，空气相对湿度30％；每丸装料量为0.5g。（5）压丸成型：将压制成的软胶囊于网机内20℃下吹风定形，定形4小时。（6）洗丸、晾丸：用75%乙醇洗去胶囊表面油层，并于30℃，相对湿度30％的条件下，干燥24h，得石菖蒲挥发油软胶囊。实施例21、石菖蒲挥发油的提取同实施例1。2、石菖蒲挥发油软胶囊的制备（1）制备100g内料液，称取石菖蒲挥发油15g、大麻蜡质2g、冰片1g、薄荷冰0.5g、甘油81.5g。将甘油加热至50℃，加入大麻蜡质、冰片、薄荷冰搅拌使溶解，溶解后冷却至室温，再加入石菖蒲挥发油搅拌均匀，得内料液。其余步骤同实施例1。实施例31、石菖蒲挥发油的提取同实施例1。2、石菖蒲挥发油软胶囊的制备（1）制备100g内料液，称取石菖蒲挥发油20g、大麻蜡质5g、冰片1.0g、薄荷冰1.0g、甘油73g。将甘油加热至50℃，加入大麻蜡质、冰片、薄荷冰搅拌使溶解，溶解后冷却至室温，再加入石菖蒲挥发油搅拌均匀，得内料液。其余步骤同实施例1。试验例1石菖蒲挥发油的成分分析采用气相色谱-质谱联用技术（gc-ms）对石菖蒲挥发油成分进行分析。具体方法如下：（1）供试品溶液制备：称取实施例1制得的石菖蒲挥发油10mg至10ml容量瓶中中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，过0.45μm微孔滤膜，取滤液，即得供试品溶液。（2）仪器条件色谱条件：色谱柱为db1701（30m×0.25mm×0.25μm），升温程序为：起始温度为50℃，以4℃/min的速率升至180℃，保留1min；以5℃/min的速率升至210℃保留1min；以7℃/min的速率升至250℃，保留1min。进样口温度300℃，进样量1μl，分流进样，分流比为10:1，流速为1.2ml/min，载气为高纯氦气。质谱条件：离子源为ei，离子源温度230℃，四级杆温度150℃，接口温度280℃；采集方式为全扫描模式，扫描质量范围20-550m/z，溶剂延迟5min。（3）按以上条件对供试品溶液进行分析，得到总离子流色谱图，经nist标准质谱图库检索分析鉴定其化学成分，并运用面积归一化法确定各个成分的相对百分含量。结果见表1。表1石菖蒲挥发油的化学成分编号化合物名称分子式相对含量%1α-蒎烯c10h160.352茨烯c10h161.113β-蒎烯c10h160.074β-侧柏烯c10h160.0951,8-桉叶素c10h18o0.276芳樟醇c10h18o0.387樟脑c10h16o0.508龙脑c10h18o0.909α-松油醇c10h18o0.0910长叶环烯c15h240.5511甲基丁香酚c11h14o24.1412β-杜松烯c15h240.6613顺式甲基异丁香酚c11h14o25.1614反式甲基异丁香酚c11h14o21.1215榄香素c12h16o30.1516γ-细辛醚c12h16o32.6517β-细辛醚c12h16o355.5818α-杜松醇c15h26o1.1819桔利酮c15h22o1.0820α-细辛醚c12h16o310.27从表1可以看出，本发明所用石菖蒲挥发油所含化学成分的含量前5位为β-细辛醚（55.58%）、α-细辛醚（10.27%）、顺式甲基异丁香酚（5.16%）、甲基丁香酚（4.14%）、γ-细辛醚（2.65%），5个主要成分平均相对含量合计为77.8%。实验例2石菖蒲挥发油软胶囊稳定性实验β-细辛醚是石菖蒲挥发油的主要成分，本实验以β-细辛醚的含量作为表征指标，考察软胶囊中内容物的稳定性。将制备好的软胶囊用高密度聚乙烯瓶和铝箔封口包装，然后将样品放置于38±1℃，湿度为75%的恒温恒湿箱中保存，考察3个月。分别于第0、30、60、90天取样，高效液相色谱法(hplc)法进行β-细辛醚定量测定，并记录其外表性状。具体步骤如下：（1）供试品溶液制备实验对象：实施例1制备的软胶囊。取5~10粒实施例1制备的软胶囊，剪开取出内容物，置一小烧杯中混匀，准确称取0.5g至10ml容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，过0.45μm微孔滤膜，取滤液，即得供试品溶液（平行制备两份）。（2）对照品溶液制备精密称取β-细辛醚对照品100mg，至10ml棕色量瓶中，加乙醇定容，逐级稀释，制成0.1mg/ml~10mg/ml的β-细辛醚标准对照品工作溶液。（3）hplc仪器条件色谱柱为eclipsexdb-c18柱；流动相为甲醇-水（65：35）；柱温为30℃；流量为1.0ml/min；检测波长为253nm，进样量为10μl。（4）上述对照品溶液及供试品溶液进hplc分析，记录色谱图，测定峰面积。以对照品峰面积对浓度进行线性回归，外标法定量，得供试品中β-细辛醚的浓度，进而计算软胶囊内容物中β-细辛醚的含量。结果如表2。表2β-细辛醚含量测定结果由上表可知，在高温、高湿条件下储存3个月石菖蒲挥发油软胶囊的性状稳定。四次取样检测内容物中β-细辛醚的含量的rsd为1.0%，以β-细辛醚为表征说明软胶囊中的内容物较为稳定，可见将石菖蒲挥发油制成软胶囊剂型其稳定性较好。实验例3治疗阿尔茨海默病的效果评价试验（1）实验用品按实施例1制备的药物。（2）实验对象20名患有阿尔茨海默病的患者，随机分为治疗组与对照组，每组10人，两组患者在性别、年龄、病程、病情等一般资料经统计学分析无显著性差异，具有可比性。（3）治疗方案对照组：患者均予盐酸多奈哌齐5mg，每天睡前口服。盐酸多奈哌齐是美国食品与药物管理局(fda)批准的用于治疗阿尔茨海默病的药物。治疗组：在对照组基础上配合本发明的软胶囊，利用电子雾化器为给药仪器，将挥发油软胶囊置于电子加热器加热腔内，设定加热温度为300℃，打开电子加热控制器开关，使药物气化，患者把已气化的药物吸入鼻腔。每次一颗，一天三次，60天为一个疗程。一个疗程结束后进行两组疗效比较，结果如表3。表3对照组与治疗组疗效比较效果评价对照组治疗组显效（人）12有效（人）45控制（人）42无效（人）11有效率（%）5070疗效判定标准为《老年痴呆病的诊断、辨证分型及疗效评定标准》。显效：主要症状基本恢复，神志清楚，定位准确，回答问题正确，反应灵敏，生活自理，能进行一般社会活动。有效：主要精神症状有所减轻或部分消失，生活基本自理，回答问题基本正确，但反应迟钝，智力、人格仍有障碍。控制：主要精神状态无加重，生活自理情况变化不明显，反应迟钝，智力、人格仍有障碍但无加重。无效：主要症状无改变，病情有发展生活不能自理，回答问题不正确，神志痴呆。治疗有效率=（显效+有效）/总人数*100。本发明的一种含石菖蒲挥发油软胶囊的药物的治疗有效率较高，为临床治疗老年痴呆提供一种新的高效、低毒、安全方便的方法奠定了基础。以上所述仅为本发明的具体实施方案的详细描述，并不以此限制本发明，凡在本发明的设计思路上所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12