盐酸多西环素分散片作为治疗蠕形螨病皮损的药品在临床中的应用的制作方法

本发明属于医药领域，涉及盐酸多西环素分散片的一种新用途，具体是指盐酸多西环素分散片作为治疗蠕形螨病皮损的药品在临床中的应用。技术背景盐酸多西环素分散片(富祥(大连)制药有限公司生产)属于广谱抑菌剂，高浓度时具有抗菌作用。目前盐酸多西环素分散片主要应用于下列疾病：(1)立克次体病，如流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和q热；(2)支原体属感染；(3)衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼；(4)回归热；(5)布鲁菌病；(6)霍乱；(7)兔热病；(8)鼠疫；(9)软下疳。盐酸多西环素分散片也可用于对青霉素类过敏患者的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病以及放线菌属、李斯特菌感染，可用于中、重度痤疮患者作为辅助治疗，但其应用于蠕形螨病皮损的治疗还未见报道。蠕形螨病(demodicosis)是由人蠕形螨引起的，以头面部、胸背部毛囊皮脂腺单位为主的常见寄生虫感染性疾病，寄生于人体的仅两种，即毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨。已发现蠕形螨常见于以下皮肤障碍：面部伴或不伴红斑的皮肤瘙痒、无毛细血管扩张或持续性的毛细血管扩张、睑缘炎、脂溢性皮炎、面部、头皮或胸背部丘疹脓疱性皮疹、口周皮炎、激素依赖性皮炎，以及化疗致免疫抑制患者或aids患者的皮肤损害。近年研究显示，蠕形螨的致病机理主要包括：蠕形螨虫体引起的机械刺激、异物反应，蠕形螨分泌物、排泄物的化学刺激吸引机体的免疫细胞，如：中性粒细胞、nk细胞、淋巴细胞等参与，从而引起机体发生慢性炎症性反应，出现红斑、丘疹等皮肤炎症症状，此外死亡的蠕形螨在皮肤内释放出炎症趋化因子，使炎症细胞聚集包裹破碎的蠕形螨碎片，形成炎性肉芽肿组织，在临床上表现出很难自愈的皮下结节。伴随人们对美容要求的提高，解除蠕形螨病患者的心理压力，目前蠕形螨病皮损的治疗缺乏特效药。常用药物有口服伊维菌素，利用其抗菌作用可以直接杀死面部蠕形螨，并无法阻止蠕形螨病炎性肉芽肿的形成，大剂量时可以引起神经毒性；外用药包括肤螨灵、硫磺软膏、5％茶树油，但外用药物往往用药周期长，用法复杂，疗效不佳，患者依从性差；除此，还有系统使用类固醇药物(倍他米松)等。虽然治疗蠕形螨病药物众多，但在应用上尚存一定不足。技术实现要素：鉴于上述，蠕形螨病发病率高，治疗缺乏特效药，本发明的目的在于提供一种盐酸多西环素分散片作为治疗蠕形螨病皮损的药品在临床中的应用。盐酸多西环素分散片为片剂；药物为内服制剂。成品压膜包装，盒装，每盒1板，每板12片(见图1，国药准字h20060484)。盐酸多西环素分散片的主要成分为盐酸多西环素，其化学名为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a,-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a，5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物。分子量：c22h24n2o8。按无水无乙醇物计算，含多西环素(c22h24n2o8)应为88.0％～94.0％。化学结构式为：本品为本品为淡黄色片；无臭，味苦。常温下储存。本品在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。比旋度取该品，精密称定，加盐酸溶液(9→100)的甲醇溶液(1→100)溶解并稀释制成每1ml中含10mg的溶液，在25℃时，依法测定，按无水无醇物计算，比旋度为－105°至-120°。盐酸多西环素分散片是四环素类药物，在高浓度时具有抗菌作用，剂量为成人每天口服2次，每次100mg，部分患者可出现胃肠道不适、头晕等不良反应，停药后不良反应可缓慢消失，安全性好。而低浓度时有良好的抗炎活性，可发挥抑制白细胞趋化作用，蠕形螨病的发生与多种促炎反应细胞因子的过多释放而导致炎症反应有密切关系，低剂量多西环素可以抑制炎症反应中多个环节，是一种适合治疗蠕形螨病皮损的药物，成人每天口服1次，每次50mg，4周为1个疗程，根据患者病情服用4～12周。本发明对蠕形螨病患者皮损进行组织病理学检查，从检查可见真皮内毛细血管扩张、血管增生，在皮脂腺上方形成肉芽肿结构，肉芽肿及真皮浅层可见炎性细胞浸润(图2)。盐酸多西环素分散片作为治疗蠕形螨病药品的机理说明：蠕形螨病为蠕形螨感染导致的面颈部及胸背部以毛囊皮脂腺为单位的慢性炎症性皮肤病。蠕形螨(参见图3)寄生于人和哺乳动物的毛囊和皮脂腺内，螨虫进人真皮层，刺激周围角质细胞增生，可使蠕形螨虫体毛囊周围的淋巴细胞浸润。增殖的蠕形螨通过螯肢破坏毛囊上皮细胞；其唾液腺分泌分解酶，导致皮肤屏障破坏；蠕形螨及其组织碎片被巨噬细胞攻击，引起以蠕形螨为中心的肉芽肿，从而导致面部红斑、丘疹、结节形成，部分皮损继发感染后形成囊肿(图4a)。炎症是蠕形螨病各种皮损发病机制中的中心环节，其发生发展与基质金属蛋白酶(mmp)、活性氧(ros)、一氧化氮(no)等多种炎症因子的堆积有密切关系，多西环素通过直接抑制mmp活性及合成、清除过多的ros和no来缓解蠕形螨病的炎性皮损；而真皮层中的白细胞特别是中性粒细胞迁移是蠕形螨病炎症早期的重要活动，口服盐酸多西环素分散片后，药物经胃肠道吸收，广泛分布于组织和体液中，其中有效成分多西环素分子随血液运输到达皮肤真皮层病灶处，可抑制人t淋巴细胞增殖反应，也可抑制中性粒细胞介导的超氧阴离子合成和细胞脱颗粒，从而抑制早期炎症过程。同时低浓度多西环素可通过下调肿瘤坏死因子tnf-α和il-lβ、il-8、il-10等抑制炎症反应，而且可以上调修复和再生需要的细胞因子，使蠕形螨病皮损中的炎症逐渐消退，阻止蠕形螨病皮损炎症的进一步发生发展。此外对于蠕形螨形成的肉芽肿结构，多西环素可以通过拮抗蛋白激酶c抑制肉芽肿的形成，从而使蠕形螨病皮损中炎症性红斑、丘疹和囊肿逐渐减轻消退，并且可以有效阻止蠕形螨所致肉芽肿的形成即面部结节形成。多西环素可以清除蠕形螨病炎症中的ros，且这种能力还有神经保护作用。多西环素也可抑制血管内皮生长因子(vegf)和平滑肌细胞增殖介导的血管生成，预防蠕形螨病慢性炎症刺激下过度的血管扩张和血管生成而导致面部持续不退的红斑。本发明的优点：本发明使用盐酸多西环素分散片口服片剂，用于治疗蠕形螨病患者的皮损，能明显改善蠕形螨病患者面部炎症性红斑、丘疹、结节和囊肿。在临床研究中，使用盐酸多西环素分散片治疗面部炎症性红斑、丘疹、结节和囊肿总有效率分别为91.00％、82.09％、61.54％及76.47％。盐酸多西环素分散片对蠕形螨病的治疗效果好，不良反应少，治疗方法简单，患者依从性高，能有效消退患者面部皮损，为患者解除身心痛苦。从而进一步证实了盐酸多西环素分散片具有通过抑制白细胞趋化及抑制肉芽肿形成达到治疗蠕形螨病患者皮损的作用。附图说明：图1为盐酸多西环素分散片的药品外观图。图2为显微镜下观察到的蠕形螨病皮损组织病理图：真皮内的肉芽肿结构及真皮浅层及肉芽肿结构周围炎性细胞浸润。图3为显微镜下观察到的蠕形螨图。图4a患者面部反复红斑丘疹结节囊肿。图4b患者治疗第8周，面部红斑基本消退，部分丘疹平复，囊肿较前略好转，无新发结节。图4c患者治疗12周后，面部红斑丘疹平复消失，囊肿明显好转，未见明显新发及复发皮损。图5a患者面部弥漫性分布的炎症性红斑、丘疹。图5b患者治疗第4周，面部炎症性红斑减轻，局部丘疹平复，炎症性红斑基本消退。图5c患者治疗8周后面部炎症性红斑消失，丘疹平复，可见散在分布的炎症后色素沉着斑，未见明显新发和复发皮损。图6a患者面部散在分布炎症红斑及丘疹。图6b患者治疗第4周，面部丘疹消退，炎症性红斑部分消退局部遗留色素沉着。图6c患者治疗8周后，面部皮损消退，未见新发和复发皮损。图7a患者面中部红斑、丘疹。图7b患者治疗第4周，面部红斑颜色较前明显变淡，局部丘疹较前平复。图7c患者治疗8周后，面部皮损处红斑较前基本消退，丘疹完全平复，未见明显新发及复发皮损。图8a患者面部红斑、丘疹结节囊肿。图8b患者治疗第4周，双侧面颊部红斑颜色变淡，局部丘疹较前平复，炎性肉芽肿所形成的结节略有平复，面部囊肿较前略好转。图8c患者治疗8周后，面部皮损处红斑较前明显变淡，丘疹完全平复，部分结节较前明显平复，炎症性囊肿较前明显好转，未见明显新发及复发皮损。图9a患者面部反复红斑。图9b患者治疗第8周，面部皮损处红斑颜色转淡。图9c患者治疗12周后，面部皮损处红斑基本消退，未见明显新发及复发皮损。图10a患者面部反复红斑、丘疹。图10b患者治疗第8周，面部皮损处红斑颜色转淡，局部丘疹较前平复，无新发结节。图10c患者治疗12周后，面部皮损处红斑较前明显变淡，丘疹完全平复，未见明显新发及复发皮损。具体实施方式下面，本发明以典型病例为例结合附图，说明盐酸多西环素分散片作为治疗蠕形螨病患者皮损的药品的疗效：典型病例1：马某，男，16岁，2018年7月因“面部红斑丘疹结节囊肿1年”(图4a)就诊于我院皮肤科门诊，患者自觉面部伴有轻度瘙痒。患者皮损及毛囊分泌物经显微镜镜下观察到蠕形螨存在，诊断为“蠕形螨病”。治疗时嘱患者将盐酸多西环素分散片每天口服1次，每次50mg。治疗第8周(图4b)，患者面部皮损处红斑颜色转淡，局部丘疹较前平复，炎性肉芽肿所形成的结节略有平复，面部囊肿较前略好转；治疗第12周后(图4c)，患者面部皮损处红斑较前明显变淡，丘疹完全平复，部分结节较前明显平复，炎症性囊肿较前明显好转。随访6月皮损无复发。从图4a到图4c可以看出，患者皮损明显好转，红斑丘疹结节囊肿明显平复消退。典型病例2：张某，女，42岁，2019年8月因“面部弥漫性红斑丘疹结节6月”(图5a)就诊于我院皮肤科门诊，皮损及毛囊分泌物镜下观察到蠕形螨存在，诊断为“蠕形螨病”，治疗时嘱患者将盐酸多西环素分散片每天口服1次，每次50mg。治疗第4周(图5b)，患者面部弥漫性潮红斑面积较前减少，颜色较前略转淡，局部丘疹较前平复；治疗8周后，患者面部红斑明显消退，丘疹平复，肉芽肿形成的皮下结节较前明显平复(图5c)。随访6月皮损无复发。从图5a到图5c可以看出，患者皮损明显好转，红斑丘疹结节明显平复消退。典型病例3：马某某，女，34岁，2019年1月因“面部红斑丘疹1月”(图6a)就诊于我院皮肤科门诊，皮损及毛囊分泌物镜下观察到蠕形螨存在，诊断为“蠕形螨病”，患者自诉有瘙痒症状，治疗时嘱患者将盐酸多西环素分散片每天口服1次，每次50mg。治疗4周(图6b)，患者面部红斑颜色转淡，可以观察到面部红斑面积减少，炎症浸润状况减轻，肿胀消退，局部丘疹较前平复好转；治疗8周后，皮损皮损痊愈(图6c)，面部无明显红斑丘疹，肿胀明显消退。随访6月皮损无复发。从图6a到图6c可以看出，患者皮损明显好转，红斑丘疹明显平复消退。典型病例4：龚某某，女，40岁，2019年9月因“面中部红斑丘疹伴瘙痒6月”(图7a)就诊于我院皮肤科门诊，患者皮损及毛囊分泌物经显微镜镜下观察到蠕形螨存在，确诊为“蠕形螨病”。治疗时嘱患者将盐酸多西环素分散片每天口服1次，每次50mg。治疗第4周(图7b)，患者面部红斑颜色较前明显变淡，局部丘疹较前平复；治疗第8周后(图7c)，患者面部皮损处红斑较前基本消退，丘疹完全平复。随访6月皮损无复发。从图7a到图7c可以看出，患者皮损明显好转，红斑丘疹明显平复消退。典型病例5：谢某某，女，20岁，2018年12月因“面部红斑丘疹结节囊肿1年”(图8a)就诊于我院皮肤科门诊，患者自觉面部伴有轻度瘙痒。患者皮损及毛囊分泌物经显微镜镜下观察到蠕形螨存在，诊断为“蠕形螨病”。治疗时嘱患者将盐酸多西环素分散片每天口服1次，每次50mg。治疗第4周(图8b)，患者双侧面颊部红斑颜色变淡，局部丘疹较前平复，炎性肉芽肿所形成的结节略有平复，面部囊肿较前略好转；治疗第8周后(图8c)，患者面部皮损处红斑较前明显变淡，丘疹完全平复，部分结节较前明显平复，炎症性囊肿较前明显好转。随访6月皮损无复发。从图8a到图8c可以看出，患者皮损明显好转，红斑丘疹结节囊肿明显平复消退。典型病例6：张某某，男，53岁，2019年11月因“面部反复红斑伴瘙痒3月”(图9a)就诊于我院皮肤科门诊，患者皮损及毛囊分泌物经显微镜镜下观察到蠕形螨存在，诊断为“蠕形螨病”。治疗时嘱患者将盐酸多西环素分散片每天口服1次，每次50mg。治疗第8周(图9b)，患者面部皮损处红斑颜色转淡；治疗第12周后(图9c)，患者面部皮损处红斑基本消退。随访6月皮损无复发。从图9a到图9c可以看出，患者皮损明显好转，红斑明显消退。典型病例7：王某某，女，52岁，2019年7月因“面部红斑丘疹6月”(图10a)就诊于我院皮肤科门诊，患者自觉面部伴有轻度瘙痒。患者皮损及毛囊分泌物经显微镜镜下观察到蠕形螨存在，诊断为“蠕形螨病”。治疗时嘱患者将盐酸多西环素分散片每天口服1次，每次50mg。治疗第8周(图10b)，患者面部皮损处红斑颜色转淡，局部丘疹较前平复；治疗第12周后(图10c)，患者面部皮损处红斑较前明显变淡，丘疹完全平复。随访6月皮损无复发。从图10a到图10c可以看出，患者皮损明显好转，红斑丘疹明显平复消退。本发明对蠕形螨患者进行治疗，并对结果进行统计分析：(1)临床资料：本发明选取2017年1月至2019年12月期间在我院皮肤科门诊进行治疗的200例蠕形螨病患者，其中女性166例(83.00％)，男性34例(17.00％)，年龄16～72岁之间，平均(32.17±3.74)岁，病程0.10～14年，平均(3.94±5.01)年。随机分为实验组和对照组两组，实验组为盐酸多西环素分散片治疗组100例，对照组为复方倍他米松治疗组100例。临床试验号：chictr-ipr-15006451。(2)试剂和材料：盐酸多西环素分散片0.1g/片(生产企业：富祥(大连)制药有限公司)；复方倍他米松注射液1ml/支(生产企业：杭州默沙东制药有限公司)(3)入组标准：纳入标准：临床表现符合蠕形螨病且面部蠕形螨镜检阳性(图3)。排除标准：孕妇、哺乳期妇女和近期有生育计划女性；合并有心血管、肝、肾、胃肠道和造血系统等严重原发性疾病患者；精神病、肿瘤病患者；既往对四环素类、倍他米松过敏的患者，拒绝激素治疗者。所有入组患者均签署知情同意书。(4)观测指标和疗效评定标准：所有患者在用药前后均由固定医生对其皮损进行评分，指标包括红斑、丘疹、结节及囊肿，各指标均按照四级评分法进行评分：无计0分、轻度计1分、中度计2分、重度计3分。疗效指数＝(治疗前-治疗后)总积分/治疗前总积分×100％。治愈：疗效指数≥90％，皮损临床表现为皮损基本消退；显效：60％≤疗效指数＜90％，皮损大部分消退；好转：30％≤疗效指数＜60％，皮损有所减轻；无效：疗效指数＜30％，皮损无明显改善。总有效率＝(治愈+显效)/总人数×100％。(5)治疗方法：实验组：将盐酸多西环素分散片温水送服，50mg/次，每日1次，4周为1疗程，根据患者皮损严重程度共治疗4～12周，治疗完成后随访6月；对照组：注射复方倍他米松注射液，1ml/次，3周1次，共3次，治疗完成后随访6月。表1.两组患者治疗后红斑比较i组别例数治愈显效好转无效有效率(％)实验组10072197291.00对照组10074205194.00表2.两组患者治疗后丘疹比较组别例数治愈显效好转无效有效率(％)实验组6743129382.09对照组75362212577.33表3.两组患者治疗后结节比较组别例数治愈显效好转无效有效率(％)实验组13533261.54对照组11612263.63表4.两组患者治疗后囊肿比较组别例数治愈显效好转无效有效率(％)实验组17943176.47对照组201332280.00观察各项指标，盐酸多西环素分散片治疗患者的观测指标炎症性红斑、丘疹、结节及囊肿的总有效率分别为91.00％、82.09％、61.54％及76.47％，注射复方倍他米松注射液治疗炎症性红斑、丘疹、结节及囊肿总有效率分别为94.00％、77.33％、63.63％及80.00％。两组药物在治疗蠕形螨病皮损过程中的反应：盐酸多西环素治疗组有2例患者出现胃肠道不适症状，但表示可耐受，停药后自行缓解；复方倍他米松治疗组有4例患者面部囊肿消退后出现局部皮肤略萎缩，1例患者出现躯干多毛症状，2例患者面部出现痤疮，6例患者出现毛细血管扩张，35例患者自诉有体重增加及面部肿胀情况。糖皮质激素(如倍他米松)具有强大的抗炎作用，在皮肤病中应用广泛，可以抑制蠕形螨病发病环节中的多个炎症反应，对蠕形螨病炎性皮损有一定的疗效，但同时长期使用糖皮质激素带来的副作用(如局部皮肤萎缩、脂肪重新分布、多毛、痤疮、毛囊炎和毛细血管扩张)也是巨大的，在使用时也有诸多禁忌症(高血压、糖尿病、胃肠溃疡、骨质疏松症等)。而盐酸多西环素分散片可使蠕形螨病中炎症性红斑、丘疹及囊肿皮损明显好转，针对面部结节症状有一定的治疗作用，同时可以避免系统使用激素带来的副作用，还可克服使用激素的禁忌症。低剂量盐酸多西环素分散片能通过抑制白细胞的趋化作用抑制炎症，通过拮抗蛋白激酶c有效避免炎性肉芽肿形成及进一步发展，而且治疗方法简单、患者依从性好、适用人群广、副作用小。两组患者治疗后蠕形螨病比较，盐酸多西环素分散片优于糖皮质激素(复方倍他米松注射液)。从临床应用中，我们认识到：蠕形螨病是一种常见的慢性炎症性疾病。研究表明：蠕形螨病是由宿主的特异性免疫功能缺陷或降低介导的具有遗传倾向的皮肤病。通过机械刺激、炎症介导作用破坏皮肤屏障功能，进而引发红斑、丘疹、结节和囊肿等皮损的形成。此外皮肤温度升高、油性或混合性皮肤、面部清洁状况差，和面部化妆较厚等诱因，引起皮肤微环境改变，刺激蠕形螨增殖而引起蠕形螨病的发生。盐酸多西环素分散片通过口服后肠道吸收入血，通过多种抗炎症作用机制，涉及蠕形螨病的病理生理多个环节。临床试验表明低剂量多西环素可抑制蠕形螨病炎症的进一步发生发展，可以有效缓解蠕形螨面部炎性皮损，同时阻止肉芽肿的进一步形成，并且不会导致机体内的菌群失调，不良反应少。本发明使用盐酸多西环素分散片口服片剂，用于治疗蠕形螨病患者皮损，口服盐酸多西环素分散片后能明显改善炎症性红斑、丘疹和囊肿症状，阻止结节的形成及发展，蠕形螨病患者无论是处于早期或者晚期，盐酸多西环素分散片对患者炎症性皮损均有显著治疗作用，通过临床应用取得了确切的临床疗效。临床研究证实：盐酸多西环素分散片对蠕形螨病患者的皮损治疗效果好，使用方法简单，患者依从性高应用人群广，不良反应少，可逐步推广。当前第1页12