本发明涉及化学医药领域，具体涉及一种fgfr1激酶抑制剂的先导化合物的用途。
背景技术：
成纤维细胞生长因子受体(fgfr)属于受体酪氨酸蛋白激酶，该家族成员主要包括fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4。fgfr1基因位于人染色体8p12，fgfr1基因扩增或激活突变均能导致fgfr信号通路活化而导致下游信号通路激活，从而促进细胞生长和增殖，诱发肿瘤发生、发展。近年来，fgfr1的靶向药物研发成为大家关注的焦点，来自细胞系的研究显示，fgfr抑制剂能抑制携带fgfr1基因扩增的肿瘤细胞的生长增殖，表现出良好的抗癌作用。目前若干fgfr1靶向药物已经上市或正临床试验(雷利度胺、多维替尼、lucitanib、瑞格非尼)。
但目前，fgfr1激酶抑制剂的种类较少，效果不太理想。因此，开发一种新的fgfr1激酶抑制剂对于研究与fgfr1相关的疾病，特别是肿瘤，具有重要意义。
专利cn106243078a公开了从伏康树中可提取得到本发明所示的化合物，此化合物具有抗肿瘤和降压作用。但并未见有报道本发明所示化合物可作为fgfr1抑制剂，作为治疗由于fgfr1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种fgfr1激酶抑制剂的先导化合物的用途。
本发明提供了式ⅰ所示化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐在制备作为fgfr1抑制剂的药物中的应用：
其中，r选自羟基、卤素、甲氧基、哌嗪基、氨基或氢。
进一步地，所述化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐的结构如式ⅱ所式：
其中，r选自羟基、卤素、甲氧基、哌嗪基、氨基或氢。
进一步地，所述化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐的结构如式ⅲ所式：
进一步地，所述fgfr1抑制剂是治疗由于fgfr1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物。
进一步地，所述的相关疾病或症状为肿瘤。
进一步地，所述药物是以前述的化合物、或其晶型、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
综上所述，本发明提供的化合物能够做为fgfr1的抑制剂，其中所述fgfr1抑制剂是治疗由于fgfr1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物，而所述的相关疾病或症状为肿瘤。本发明提供的化合物具有靶向抗肿瘤作用，可作为治疗肿瘤的潜在药物，为临床提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方法
实施例1本发明化合物对fgfr1的抑制作用
1实验材料
1.1主要仪器
可调波长式微孔板酶标仪moleculardevicesspectramaxplus384；
1.2主要试剂
酪氨酸激酶vegfr1、pdgfr-α、c-kit以及fgfr1均购自eurofins公司；
激酶反应底物poly(glu,tyr)4:1购自sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体py99购自santacruz公司；
辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的igg购自jacksonimmunoresearchlaboratories公司；
atp、dtt、opd购自amresco公司；
酶标板购自corning公司；
阳性对照化合物su11248、azd4547购自selleck公司。
2实验方法
2.1包被底物酶标板
将酶反应底物poly(glu,tyr)4:1用不含钾离子的pbs稀释成20μg/ml，包被酶标板，置37℃反应12～16h，弃去孔中液体。用t-pbs洗板三次，置于37℃烘箱中干燥酶标板。
2.2受试样品制备
将本发明化合物用dmso配制成10-2m的储备液，存放于-20℃环境下，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相应的终浓度。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物。
2.3加入atp和受试酪氨酸激酶
加入用反应缓冲液稀释的atp溶液(atp终浓度5μm)，最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶，反应体系总体积为100μl，同时设立阴性对照孔和无atp对照孔。
2.4反应和测试
将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后用t-pbs洗板三次。加入抗体py99100μl/孔，37℃摇床反应30min，用t-pbs洗板三次。加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的igg100μl/孔，37℃摇床反应30min，用t-pbs洗板三次。加入opd显色液100μl/孔，室温避光反应1～10min。加入2mh2so450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪测定a490值。样品的抑制率通过下列公式求得：
所有数据采用spss13.0软件进行统计学处理，所得数据用x±sd标示。
3实验结果
受试化合物对vegfr1、pdgfr-α、c-kit以及fgfr1四种酪氨酸激酶的活性抑制ic50平均值(μm)±sd值检测结果统计如表1所示。
表1受试化合物对vegfr1、pdgfr-α、c-kit以及fgfr1四种酪氨酸激酶的活性抑制ic50
注：su11248(1.0μm)和azd4547(1.0μm)：这两种阳性药物在1.0μm的时候对应的这四种激酶的抑制率。
实验结果表明本发明化合物对fgfr1具有较强的抑制活性。
综上所述，本发明提供的化合物能够做为fgfr1的抑制剂，其中所述fgfr1抑制剂是治疗由于fgfr1基因扩增、激活或突变导致的相关疾病或症状的药物，而所述的相关疾病或症状为肿瘤。本发明提供的化合物具有靶向抗肿瘤作用，可作为治疗肿瘤的潜在药物，为临床提供了一种新的用药选择。