本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种用于治疗graves病的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术：
graves病(后简称gd)，是一种器官特异性自身免疫疾病。本病的典型特征是甲状腺毒症伴有弥漫性甲状腺肿，我国gd患病率约为1％，本病可导致肝损害、骨质疏松、周期性瘫痪、心房颤动、甲亢性肌病，严重时引发甲亢危象及心力衰竭。抗甲状腺药物(atds)是gd的主要治疗方式，但存在复发率高、甲状腺肿改善率低、引起粒细胞缺乏和肝损伤等不足。口服atds不耐受的患者往往因为甲状腺功能减退、喉返神经损伤、甲状旁腺功能减退等副作用不愿意选择131i和手术治疗。因此，graves病是内分泌科难治性疾病。
现有技术中cn110025752a公开了治疗甲亢的中药组合药剂，由如下重量份的原料药制成：夏枯草50～70份、五倍子50～70份、大贝90～100份、沙参90～100份、海藻90～100份、天冬90～100份、麦冬90～100份、桔核90～100份、生地90～100份、花粉90～100份、昆布90～100份、守宫90～100份、莪术90～100份、半枝莲90～100份、水红花子90～100份、干蟾90～100份。将上述干燥中药原材浸入液氮内5～10分钟，随后取出放入球磨机内磨成100目以下的粉末，即完成所述药剂的制备。其药味较多，且含守宫、干蟾动物药用量大，生产制作成本费用高昂；干蟾尚有毒性，长期服用恐弊大于利。cn109395020a公开了治疗甲亢的中药组合药剂，由如下重量份的原料药制成：丹参28-32份、川芎14-16份、赤芍28-32份、牛黄5.5-6.5、熊胆2.5-3.5份、番红花8.5-9.5份、三七5.5-6.5份、青皮9-11份、青木香14-16份、胆南星9-11份、白芥子9-11份、羚羊角8.5-9.5份、瓦楞子28-32份、甲珠9-11份、海藻14-16份、昆布14-16份、三棱14-16份、莪术14-16份、皂角刺28-32份、浙贝母9-11份、金银花14-16份、连翘14-16份、夏枯草28-32份、半枝莲28-32份、生大黄14-16份和甘草5.5-6.5份。取每味中药原料，分别进行消毒灭菌处理，然后进行粉碎，加入蜂蜜，制成细丸。其药量众多，含有熊胆、羚羊角、甲珠珍贵药材，价格高，获得不易。羚羊角和甲珠现已排除在药典之外。
gd属于中医“瘿气”范畴，其病机关键为阴虚火旺，痰气互结。近年研究表明，中医中药治疗gd疗效较好，尤其是富碘中药方面。基于gd患者迫切改善临床症状、减少并发症、减少复发的治疗愿望，鉴于现有技术中gd治疗存在的不良反应，因此，寻求临床有效的中医药治疗措施具有重要意义，研制一种用于治疗gd的中药制剂成为目前亟待解决的问题。
技术实现要素：
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种用于治疗gd中药复方制剂及其制备方法。本发明提供的用于治疗gd的中药组合物针对甲亢阴虚火旺，痰气互结的病机，治以滋阴降火、化痰散结。组方中含有海藻、昆布为富碘中药。经实验研究富碘中药治疗gd安全有效，治疗后无肝损害和粒细胞缺乏等副作用的发生，相对于西药制剂，中药优势在于临床疗效与患者依从性更高，复发率较低。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案。
一种用于治疗graves病的中药组合物，是由以下重量份数的原料药制成：夏枯草15-20份、玄参18-22份、生地15-20份、酸枣仁25-28份、百合15-18份、牡蛎20-25份、浙贝25-28份、海藻30-33份、昆布30-33份、半夏15-20份、鳖甲10-15份、紫苏15-18份、莪术15-18份。
进一步地，所述的用于治疗graves病的中药组合物添加临床可接受的药用辅料，按照本领域常规制备方法制成临床上所需的剂型。
所述剂型包括汤剂和丸剂。
所述用于治疗graves病的汤剂的制备方法为：将配方比例的药材洗净后，于陶器中浸泡30min；取用砂锅或陶器将牡蛎先煎30min，利于有效成分熬出；后将余药一同倒入砂锅或陶器，加水没过药材2-3cm，武火20min，水沸后，转文火继续熬煮30min；滤出药液约300ml，均分早晚2次餐后温服，疗程3个月。
所述用于治疗graves病的丸剂的制备方法为：将按配方比例筛选好的药物细火烘焙或暴晒干燥后，打成细粉，制丸前装入消毒盆内备用；配蜜：以药粉的重量按1：1.2～1.5的比例配好蜂蜜(如100克药粉，配备120～150克蜂蜜)；炼蜜：炼蜜即熬炼蜂蜜，其目的是去除杂质，破坏酵素，杀灭细菌，蒸发水分，增强粘性；将生蜜加热熬沸，泡沫呈浅红色光泽，手捻有粘性，但不能拉成长的白丝，即可；将熬炼好的蜂蜜分次倒入消毒盆盛装的药粉内，同时用粗竹筷在药粉内搅拌，边倒蜂蜜边调药粉，最后和成团状；搓条与和丸：为避免药团粘手或粘器具，搓条与和丸时可用少量甘油、芝麻油等点于掌心进行，既可防粘，又使丸药圆滑光亮；规格：每粒丸药重9克；包装与贮藏：制成的蜜丸，待其外表变硬后，用蜡纸包好，贮存于阴凉干燥处即可。
汤剂服用方法为滤出的药液300ml分早晚2次餐后温服，疗程3个月。
丸剂服用方法为每次1丸，日2次口服，疗程3个月。
本发明提供的治疗中药组合物中各组成成分的药理作用及功效如下。
夏枯草，味辛苦性寒，归肝、胆经。专泻肝经之火，兼有明目、散结消肿之功效。《神农本草经》：“主寒热、痹痈、鼠屡、头疮，破瘤，散瘿结气，脚肿湿痹”。
玄参，味甘苦咸性微寒，归肺、胃、肾经。功能清热凉血，滋阴泻火，解毒散结。《名医别录》：“下水，止烦渴，散颈下核，痈肿”。本品咸寒，有泻火解毒、软坚散结之效。
生地，味甘苦性寒，归心、肝、肾经。功能清热凉血，养阴生津。《本经逢原》：“干地黄，内专凉血滋阴，外润皮肤荣泽，病人虚而有热者宜加用之”。本品入心肝血分，甘寒质润，具养阴生津之功。
酸枣仁，味甘性平，归心、脾、肝、胆经。功能宁心安神，养肝敛汗。《本草汇言》：“敛气安神，荣筋养髓，和胃运脾”。
百合，味甘性寒而质润，归肺、心经。功能养阴润肺，清心安神。《本草纲目拾遗》：“清痰火，补虚损”。甲亢患者常伴心中悸动不安，百合为养阴清心之要药。甲亢表现为体重减轻、多饮、多食等消渴的症状，生地、玄参为宜。
牡蛎，味咸涩，性微寒，归肝、胆、肾经。功能益阴潜阳，软坚散结。《本草纲目》：“化痰软坚，清热除湿，止心脾气痛，痢下赤白浊，消疝瘕积块，瘿疾结核”。
浙贝，味苦性寒，归肺、心经。功能清热化痰止咳，解毒散结消痈。《本草纲目拾遗》：“解毒利痰，开宣肺气，凡肺家夹风火有痰者宜此”。
鳖甲，味咸性寒，归肝、肾经。功能滋阴潜阳，退热除蒸，软坚散结。上为佐药，共奏软坚散结，行气化痰之功。莪术味辛、苦，性温。归肝、脾经。功能行气破血，消积止痛。《本草经疏》：“蓬莪术行气破血散结，是其功能之所长……”。
紫苏子，味辛，性温。归肺、脾经。功能降气化痰平喘。《本草汇》：“苏子，散气甚捷，最能清利上下诸气，定喘痰有功，并能通二便，除风寒湿痹。若气虚而胸满者，不可用也，或同补剂兼施亦可”。
海藻、昆布味咸性寒，归肝、胃、肾经，功能消痰软坚散结，利水消肿，为治疗痰火郁结之要药。《名医别录》：“主十二种水肿，瘿瘤聚结气，瘘疮”。海藻、昆布二者来源于海洋，为富碘中药的代表。禀受受水之特性，水能制火，故用此二味治疗阴虚火旺之瘿气。
本发明提供的中药组合物针对gd阴虚火旺，痰气互结的病机，治以滋阴降火、化痰散结。方中君药夏枯草清肝热散郁结，配伍生地黄、玄参、百合滋阴降火，使本方滋阴之力大增，兼以泻火散结消肿。富碘海藻和昆布协同浙贝母、半夏化痰散结，增强牡蛎、鳖甲软坚散结之效，共为佐使之药。组方中含有海藻、昆布富碘中药。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下。
1)本发明提供的用于治疗gd的中药组合物针对gd阴虚火旺，痰气互结的病机，治以滋阴降火、化痰散结。组方中含有海藻、昆布为富碘中药。经实验研究富碘中药治疗gd安全有效，治疗后无肝损害和粒细胞缺乏等副作用的发生，相对于西药制剂，中药优势在于临床疗效与患者依从性更高，复发率较低。
2)本发明提供的用于治疗gd的中药制剂与现阶段临床常用药物相比，在治疗gd方面具有疗效确切、使用方便、安全性高、不良反应少、应用范围广的优势，无论从临床疗效还是甲功恢复情况来看，富碘中药复方相比单纯atd治疗具有缩短疗程、安全性好、疗效显著、减轻西药剂量及副反应等明显优势，值得临床推广应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1。
一种治疗graves病的中药组合物，是由以下重量份数的原料药制成：夏枯草15份、玄参18份、生地20份、酸枣仁25份、百合15份、牡蛎25份、浙贝25份、海藻30份、昆布33份、半夏20份、鳖甲15份、紫苏15份、莪术15份。按照上述制作方法制成汤剂或者蜜丸。
实施例2。
一种治疗graves病的中药组合物，是由以下重量份数的原料药制成：夏枯草20份，玄参20份，生地20份，酸枣仁28份，百合15份，牡蛎22份，浙贝25份，海藻33份、昆布33份、半夏15份、鳖甲15份、紫苏18份、莪术18份。按照上述制作方法制成汤剂或者蜜丸。
实施例3。
一种治疗graves病的中药组合物，是由以下重量份数的原料药制成：夏枯草15份、玄参20份、生地18份、酸枣仁25份、百合18份、牡蛎25份、浙贝28份、海藻32份、昆布30份、半夏18份、鳖甲15份、紫苏18份、莪术16份。按照上述制作方法制成汤剂或者蜜丸。
实施例四临床试验资料。
1研究对象。
1.1病例来源。
收集辽宁中医药大学附属医院内分泌科门诊就诊及住院的65例graves病患者。
1.2西医诊断标准。
参照2007年中华医学会内分泌分会《中国甲状腺疾病诊治指南》诊断标准。
(1)具有高代谢的症状(多食易饥、心悸、多汗等)和体征。
(2)甲状腺体征：甲状腺肿和(或)甲状腺结节。少数病例无甲状腺体征。
(3)血清激素：ft3、ft4增高，tsh降低(一般＜0.imlu/l)，trab阳性。
1.3中医诊断标准。
参考2002年《中药新药临床研究指导原则》、《中医内科学》(第九版)有关内容拟定“瘿气”的诊断要点。
主证：颈前肿大，质软不痛，目胀多泪，心悸不安，烦躁易怒，手指震颤。
次证：恶热多汗，口渴多饮，少寐多梦，倦怠乏力，多食消瘦。
舌脉：舌质红，苔薄黄少津，脉弦数。具备主证3项或以上，同时具备次证2项以上，并结合舌脉，即可诊断阴虚火旺、痰气互结证。
4纳入标准。
(1)自愿作为受试对象，签署知情同意书。
(2)年龄18-70岁。
(3)符合gd的中、西医诊断标准。
5排除标准。
(1)合并甲状腺显著肿大压迫邻近器官者。
(2)甲亢危象者。
(3)妊娠、哺乳期妇女。
(4)有药物过敏史或过敏体质者。应用过可能影响甲状腺功能药物患者。
2研究设计。
2.1病例分组。
将观察病例按就诊时间，采用随机数字表法将病例分为2组。本发明提供的用于治疗gd的治疗组(试验组)、atd治疗组(对照组)。
所述治疗组中用于治疗gd的中药组合物是由以下重量份数的原料药制成：夏枯草15份、玄参20份、生地18份、酸枣仁25份、百合18份、牡蛎25份、浙贝28份、海藻32份、昆布30份。所有中药购自辽宁中医药大学附属医院中药房，将每剂中药用冷水浸泡30分钟，用大火煮开之后改用小火煮30分钟，倒出药汁，再以上法煎煮一次，将两次药汁均匀混合，平均分为三份，每份100ml。
2.3疗效判定标准。
根据2002年版《中药新药临床研究指导原则》中相关标准拟定。治愈：患者治疗后临床症状及体征消失或基本消失，甲状腺激素水平等实验室检查指标正常，证候积分减少95％。显效：治疗后临床症状好转，体征减轻，甲状腺激素水平等实验室检查指标趋于正常，证候积分减少＞70％有效：患者临床症状有所改善，体征有所减轻，甲状腺激素等实验室检查指标水平有所改善，证候积分减少＞30％；无效：治疗后临床症状、体征、甲状腺激素等实验室检查指标水平均无明显改善，证候积分减少＜30％。
疗效指标：血清ft4、ft3、tsh、trab。
安全性指标：肝功能(alt、ast、ggt、alp、tbil)，血常规(wbc、ne)、心电图。
3结果。
试验组和对照组治疗前组间无明显差异，具有可比性。治疗后结果如表1-6所示。
表1.两组患者治疗后疗效比较。
注：与对照组相比，p＞0.05。
表2.两组患者治疗前后中医证候积分比较。
注：与对照组相比，*p＜0.05。
表3.两组患者治疗后不同时期血清ft3、ft4、tsh测定结果。
注：与对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01。
表4.两组治疗前后血清甲状腺抗体水平比较。
注：与对照组相比，**p＜0.01。
表5.两组治疗前尿碘测定结果。
表6.两组治疗过程中不良反应发生情况。
注：与对照组相比，*p＜0.05。
阴虚为本，肝郁化火，痰气互结是gd基本病机。患者往往素体阴虚，因女子以阴血为用，故本病女性居多。病因有情志内伤、饮食及水土失宜、体质因素等。素体阴虚，易于化火，如遇情志失调、饮食不节等因素，以致肝失疏泄，气机不畅，津液凝聚成痰，痰气互结于颈前成瘿，相火妄动，炼液成痰，痰为夙根，故使甲亢缠绵难愈。
在治疗上，古代医家运用海藻、昆布治瘿气能够明显缩短疗程，如《备急千金要方》的破结散，有“十日知，二十日愈”之说。发明人课题组前期测定了海藻、昆布的碘含量分别为0.829mg/g，0.343mg/g，本方中的海藻、昆布各30g，约等于35mg无机碘，与satos等人临床研究的无机碘含量相呼应。且富碘中药海藻、昆布具有无机碘不具备的独特的化痰软坚散结之功效。
实验结果表明，本发明提供的用于治疗gd的中药组合物相比西药atd治疗组，含富碘中药复方组患者治疗后无肝损害和粒细胞缺乏发生，而对照组治疗后仍存在12.5％的副反应发生率；含富碘中药复方能缩短疗程，治疗2周后患者血清甲状腺激素即有明显降低，与atd组相比差异有统计学意义；含富碘中药复方能够改善机体免疫反应，治疗后血清tgab、tpoab均有所下降，同时能显著降低血清trab滴度，使从病因上治疗graves病。
实施例五典型病例。
1、病例1。
患者：刘某，女，45岁，教师，确诊时间为2017年5月8日，就诊中医时间为2017年7月15日。
病症：颈部肿大，食欲亢进，体重逐渐消瘦，怕热，多汗，心跳过快，失眠多梦，焦虑不安，大便日一行。
查体：甲状腺iii度肿大，质软，血管杂音(+)，手抖(+)，突眼(+)，心率113次/min。舌红、苔薄少，脉细数。
西医诊断及治疗：甲状腺功能亢进；ptu50mg，日2次口服。
中医予本发明提供的中药组合物，处方如下：夏枯草15g、玄参18g、生地20g、酸枣仁25g、百合15g、牡蛎25g、浙贝25g、海藻30g、昆布33g、半夏20g、鳖甲15g、紫苏15g、莪术15g。14剂水煎服。
疗效：5月8日经本市某三甲医院医院诊断为甲亢，医院常规治疗2月，其症状缓解，但仍需每天服用西药，7月15日，来我处进一步确诊为甲亢，经服用我处治疗甲亢的中药方10日后，其症状开始减退，40日后诸症消失，血清中甲状腺激素水平等实验室检查指标正常.为巩固疗效，继服10日，至今再无复发。
2、病例2。
患者：张某，女，53岁，确诊时间为2018年6月21日，就诊中医时间为2018年10月25日。
病症：颈前肿大，烦躁易怒、心跳加速，盗汗，食欲亢进，少寐多梦，二便正常。
查体：甲状腺ⅱ度肿大，质软。血管杂音：(+)。舌红、苔少，脉细数。
西医诊断及治疗：1.甲状腺功能亢进；2.肝损害；双环醇，50mg，日2次口服。
中医予本发明提供的中药组合物，处方如下：夏枯草20g、玄参20g、生地20g、酸枣仁28g、百合15g、牡蛎22g、浙贝25g、海藻33g、昆布33g、半夏15g、鳖甲15g、紫苏18g、莪术18g。14剂水煎服。
疗效：患者消瘦、能食善饥、怕热、多汗，曾服用西药赛治，病情反复，停药即容易复发；且服用赛治期间，出现肝酶升高等副作用。后开始连续服用上述中药方两个月，上述症状明显好转，情绪舒畅；继续服用3个月，甲亢的症状明显好转，心慌、怕热、易怒症状全部消失，血清中甲状腺激素水平等实验室检查指标正常。随访2年，未见复发，身体状况良好。
病例3。
患者：韩某，女，19岁，学生，确诊时间为2019年5月8日，就诊中医时间为2019年5月8日。
病症：突眼，乏力，体重逐渐消瘦，多汗，睡眠尚可，二便正常。
查体：甲状腺ⅱ肿大，血管杂音(+)，突眼(+)，心率98次/min。舌红、苔薄，脉弦数。
西医诊断及治疗：甲状腺功能亢进伴突眼；ptu50mg，日2次口服。
中医予本发明提供的中药组合物，处方如下：夏枯草15g、玄参20g、生地18g、酸枣仁25g、百合18g、牡蛎25g、浙贝28g、海藻32g、昆布30g、半夏18g、鳖甲15g、紫苏18g、莪术16g。14剂水煎服。
疗效：患者长期生活不规律，饮食不均衡，逐渐出现身体乏力，并经常有饥饿感，于医院检查，确诊为甲状功能亢进症。后来开始服用本发明中药方2周，上述症状明显好转，继续服用2个月，上述症状全部消失，血清中甲状腺激素水平等实验室检查指标正常；随访1年，未见复发。