本发明涉及医药制剂领域，特别是涉及含依维莫司的组合物及其制备方法。
背景技术：
依维莫司是雷帕霉素的衍生物，由瑞士诺华公司首创，商品名为certican或afinitor，已被美国及欧盟批准上市。certian在临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。随着研究的深入，依维莫司在肿瘤治疗领域展现出积极的治疗作用，后续上市的afinitor用于治疗肾细胞癌，治疗伴有与结节状脑硬化相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤等且目前部分新增适应症正处于临床阶段，均为针对vegf靶点进行各类癌症的靶向治疗。依维莫司是一种选择性的mtor激酶抑制剂，作用机制主要是与fkbp-12蛋白形成复合物，从而抑制mtor激酶的活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢，从而发挥抗肿瘤作用。
依维莫司的溶解度低，在各种ph溶液中均难溶，仅溶解于有机溶剂，因此适合于采用溶剂法制备固体分散体，提高溶出度，从而提高口服给药后的生物利用度。依维莫司具有热敏性、光敏性及易氧化等特性，因此制剂过程中对温度、光照及氧气均应进行控制，保证药物的稳定性。另外，依维莫司在水中会产生大量的异构体，且水分的存在会进一步加剧氧化作用的产生，因此制备过程中应避免水溶液的使用。
专利zl201110065075.4将依维莫司和赋形剂的酸碱度调节以及合理的处方配比，运用流化床包裹技术对主药进行均匀分散，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的高生物利用度、非微粒化的制剂。该专利制备过程中加入了酸碱调节剂和水，由于药物分子在酸性及水溶液条件下的不稳定性，难以克服药物稳定性的问题。从实施例可看出，尽管溶出速率较快，但总体杂质较多。
羟丙甲纤维素为非离子型纤维素混合醚中的一种，属于高分子化合物，在水中溶解，不溶解于有机溶剂中，在有机溶剂中长时间搅拌可发生膨胀形成均一的胶体溶液，但静止后会发生分层。专利cn106265525a公开的微波干燥技术，将制备的羟丙甲纤维素溶液平铺于干燥机的样品盘中，通过控制微波干燥参数去除有机溶剂。然而，羟丙甲纤维素胶体溶液静置后会发生分层，静态干燥会在物料表面形成高分子薄膜，影响内部有机溶剂的挥发，不可避免地导致干燥时间的延长，在工业化大生产中需要消耗较多的能量，提高生产成本。
专利cn105616365a公布了旋转蒸发、真空干燥箱等干燥技术制备固体分散体。以上方法可以通过真空操作防止药物与空气直接接触，能有效避免依维莫司的氧化降解。但真空干燥箱为静态干燥，干燥效率低。旋转蒸发所用玻璃瓶一般为实验室设备，难以实现放大生产，且物料收集困难，所得物料硬度大难以粉碎。
技术实现要素：
基于此，有必要针对现有技术中干燥效率低、物料收集困难、药物稳定性差、干燥物料硬度大难以进行加工处理等问题，提供一种含依维莫司的组合物及其制备方法。
一种含依维莫司的组合物的制备方法，包括以下步骤：
将依维莫司、抗氧剂、羟丙甲纤维素及有机溶剂混合，得到第一混合物；
将所述第一混合物与乳糖混合得到第二混合物；
对所述第二混合物进行动态真空干燥，所述动态真空干燥为使得所述第三混合物在非静止状态下进行真空干燥；
其中，所述依维莫司、所述抗氧剂、所述羟丙甲纤维素、所述乳糖的质量份数依次分别为1～5份、0.01～0.05份、5～15份、1～5份。
在其中一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的2％水溶液在20℃的表观黏度为2.3mpa·s～3.3mpa·s。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂的质量份数为70～150份。
在其中一些实施例中，所述非静止状态包括搅拌、转动中的任意一种或多种。
在其中一些实施例中，对所述第二混合物进行动态真空干燥的步骤包括：先将所述第二混合物加入至真空均质乳化机中开始除去所述有机溶剂，待物料干燥至未见胶状物时将物料转移至双锥回转真空干燥机内进行真空干燥。
在其中一些实施例中，所述真空均质乳化机的真空度≤-0.085mpa，干燥温度≤55℃。
在其中一些实施例中，所述真空均质乳化机的真空度≤-0.090mpa，干燥温度≤45℃。
在其中一些实施例中，所述真空均质乳化机的搅拌转速为50rpm～80rpm，均质转速为1500rpm～2000rpm。
在其中一些实施例中，包括对所述第二混合物动态真空干燥后的产物进行粉碎的步骤，所述粉碎后的中位粒径d50值≤60μm。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂选自无水乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种。
在其中一些实施例中，所述抗氧剂包括但不限于没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚的一种或多种。
所述的制备方法得到的含依维莫司的组合物。
在其中一些实施例中，含依维莫司的组合物为固体分散剂。
本发明提供的含依维莫司的组合物的制备方法，采用真空干燥的方法，操作过程简单，干燥速率高，干燥过程避免了氧气和水分的影响，提供了稳定的制备条件，从而保证了制备和储存过程中产品的稳定性。传统的湿法制粒在制备过程中物料容易转晶体，而本申请的真空干燥制备方法能够使得羟丙甲纤维素和乳糖包裹在依维莫司的表面，整个制备过程依维莫司保持无定形原料的状态，提高了制备过程中依维莫司的化学稳定性。本发明的方法制得的依维莫司制得的组合物脆性好，易于粉碎加工，可进行工艺放大生产，有利于降低生产成本。
进一步的，本发明的制备方法是先将依维莫司与羟丙甲纤维素混合，使得羟丙甲纤维素自动溶胀而包裹在依维莫司表面。由于羟丙甲纤维素在干燥过程中容易收缩，遇水不容易打开，如果表面仅含有羟丙甲纤维素会使得依维莫司产品在使用过程中不容易溶出依维莫司，基于此，本发明在羟丙甲纤维素混合之后再加入乳糖进行混合，使得乳糖插入到羟丙甲纤维素的缝隙之间，乳糖干燥后易溶于水，从而提高产品溶出依维莫司的速度。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
乳糖，可以为无水乳糖或者一水乳糖。一水乳糖是乳糖在水中结晶析出为一水化物c12h22o11·h2o，如在120℃下加热，可成为无水乳糖。
羟丙甲纤维素，又名羟丙基甲基纤维素，又名羟丙甲纤维素、纤维素羟丙甲甲基醚。可选用高度纯净的棉纤维素作为原料，在碱性条件下经专门醚化而制得。羟丙甲甲基纤维素hpmc具有热凝胶性质，产品水溶液加热后形成凝胶析出，冷却后又溶解，不同规格的产品凝胶温度不同。溶解度随粘度而变化，粘度越低，溶解度越大，不同规格的羟丙甲甲基纤维素hpmc其性质有一定差异。
本发明实施例提供一种含依维莫司的组合物的制备方法，包括以下步骤：
将依维莫司、抗氧剂、羟丙甲纤维素及有机溶剂混合，得到第一混合物；
将所述第一混合物与乳糖混合得到第二混合物；
对所述第二混合物进行动态真空干燥，所述动态真空干燥为使得所述第三混合物在非静止状态下进行真空干燥；
其中，所述依维莫司、所述抗氧剂、所述羟丙甲纤维素、所述乳糖的质量分数依次分别为份、份、份、份。
本发明提供的含依维莫司的组合物的制备方法，采用真空干燥的方法，操作过程简单，干燥速率高，干燥过程避免了氧气和水分的影响，提供了稳定的制备条件，从而保证了制备和储存过程中产品的稳定性。传统的湿法制粒在制备过程中物料容易转晶体，而本申请的真空干燥制备方法能够使得羟丙甲纤维素和乳糖包裹在依维莫司的表面，整个制备过程依维莫司保持无定形原料的状态，提高了制备过程中依维莫司的化学稳定性。本发明的方法制得的依维莫司制得的组合物脆性好，易于粉碎加工，可进行工艺放大生产，有利于降低生产成本。
进一步的，本发明的制备方法是先将依维莫司与羟丙甲纤维素混合，使得羟丙甲纤维素自动溶胀而包裹在依维莫司表面。由于羟丙甲纤维素在干燥过程中容易收缩，遇水不容易打开，如果表面仅含有羟丙甲纤维素会使得依维莫司产品在使用过程中不容易溶出依维莫司，基于此，本发明在羟丙甲纤维素混合之后再加入乳糖进行混合，使得乳糖插入到羟丙甲纤维素的缝隙之间，乳糖干燥后易溶于水，从而提高产品溶出依维莫司的速度。
本发明的依维莫司原料可以以任何一种晶型、或水合物、或溶剂化物、或无定形的形式存在。
在一些实施方式中，可将依维莫司先与抗氧剂混合，再与羟丙甲纤维素及乳糖混合，为后续过程提供一个抗氧化的环境。
在一些实施方式中，所述羟丙甲纤维素的2％水溶液在20℃的表观黏度为2.3mpa·s～3.3mpa·s。
在一些实施方式中，有机溶剂的质量份数为70～150份。例如可以为70、80、90、100、110、120、130、140、150份。
在一些实施方式中，所述非静止状态包括搅拌、转动中的任意一种或多种。
在一些实施方式中，对所述第二混合物进行动态真空干燥的步骤包括：先将所述第二混合物加入至真空均质乳化机中开始除去所述有机溶剂，待物料干燥至未见胶状物时将物料转移至双锥回转真空干燥机内进行真空干燥。
在一些实施方式中，所述真空均质乳化机的真空度≤-0.085mpa，干燥温度≤55℃。更优选地，所述真空均质乳化机的真空度≤-0.090mpa，干燥温度≤45℃。
在一些实施方式中，所述真空均质乳化机的搅拌转速为50rpm～80rpm。具体可以为50rpm、60rpm、70rpm、80rpm。更优选地为70rpm～80rpm。
在一些实施方式中，所述真空均质乳化机的均质转速为1500rpm～2000rpm，具体可以为1500rpm、1600rpm、1700rpm、1800rpm、1900rpm、2000rpm。更优选地为1800rpm～2000rpm。
真空均质乳化机中，物料进行真空干燥的同时进行搅拌以加速干燥。但是受限于真空均质乳化机的结构特点，物料无法实现全部干燥，因此可将真空均质干燥机中干燥后的物料转移至下一干燥器进行继续彻底干燥。
双锥回转真空干燥机中，物料可在进行真空干燥的同时进行物料翻转，从而能够使得干燥更均匀、更彻底。在一些实施方式中，所述双锥回转真空干燥机的真空度≤-0.085mpa，干燥温度≤55℃。更优选地，所述双锥回转真空干燥机的真空度≤-0.090mpa，干燥温度≤45℃。
在一些实施方式中，上述真空均质乳化机干燥采用的设备可包括搅拌系统、加热系统和真空系统。另外，还可以包括进料系统、降温系统或充氮系统。
在一些实施方式中，包括对所述第二混合物动态真空干燥后的产物进行粉碎的步骤。优选的所述粉碎后的中位粒径d50值≤60μm。更优选地为d50值≤45μm。
其中，粉碎设备可以为机械粉碎机、锤式粉碎机、研磨式粉碎机或气流粉碎机中的任意一种，更优选地为锤式粉碎机。
本发明制备的产品剂型可作为固体分散剂、或者将固体分散剂包装为胶囊剂。
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自无水乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、乙腈中的一种或多种。优选为无水乙醇、丙酮或无水乙醇与丙酮的混合溶剂。进一步优选地为无水乙醇。
在一些实施方式中，所述抗氧剂包括但不限于没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚的一种或多种。
如所述的制备方法得到的含依维莫司的组合物。
以下结合具体实施例进行具体说明。
实施例1
本实施例的含依维莫司的组合物的制备方法如下：
①将100份的无水乙醇加入真空均质乳化机中，设置搅拌速度为50rpm，均质速度为1500rpm，加热温度为55℃。
②将1份的依维莫司、0.01份的二叔丁基对甲酚加入①步骤的无水乙醇中，搅拌使溶解。加入10份的羟丙甲纤维素(陶氏公司的vlv)，继续搅拌使羟丙甲纤维素膨胀。最后加入1份的一水乳糖(美剂乐公司的g200)，继续搅拌。
③开启真空泵，控制真空度≤-0.085mpa，开始除去有机溶剂，待物料呈干燥状态(未见胶状物)时，结束乳化机干燥。
出料，再将物料置于双锥真空干燥器中，设置干燥温度为55℃，真空度≤-0.085mpa，继续除去有机溶剂。
出料，粉碎至颗粒的中位粒径d50值不超过60μm，即得固体分散体。
实施例2
本实施例的含依维莫司的组合物的制备方法如下：
①将100份的无水乙醇加入真空均质乳化机中，设置搅拌速度为80rpm，均质速度为2000rpm，加热温度为45℃。
②将1份的依维莫司、0.01份的二叔丁基对甲酚加入①步骤的无水乙醇中，搅拌使溶解。加入10份的羟丙甲纤维素(陶氏公司的vlv)，继续搅拌使羟丙甲纤维素膨胀。最后加入1份的一水乳糖(美剂乐公司的g200)，继续搅拌。
③开启真空泵，控制真空度≤-0.090mpa，开始除去有机溶剂，待物料呈干燥状态(未见胶状物)时，结束乳化机干燥。
出料，再将物料置于双锥真空干燥器中，设置干燥温度为45℃，真空度≤-0.090mpa，继续除去有机溶剂。
出料，粉碎至颗粒的中位粒径d50值不超过60μm，即得固体分散体。
实施例3
本实施例的含依维莫司的组合物的制备方法如下：
①将100份的无水乙醇加入真空均质乳化机中，设置搅拌速度为80rpm，均质速度为2000rpm，加热温度为45℃。
②将1份的依维莫司、0.01份的二叔丁基对甲酚加入①步骤的无水乙醇中，搅拌使溶解。加入10份的羟丙甲纤维素(陶氏公司的vlv)，继续搅拌使羟丙甲纤维素膨胀。最后加入1份的一水乳糖(美剂乐公司的f100)，继续搅拌。
③开启真空泵，控制真空度≤-0.090mpa，开始除去有机溶剂，待物料呈干燥状态(未见胶状物)时，结束乳化机干燥。
出料，再将物料置于真空干燥箱中，设置干燥温度为55℃，真空度≤-0.090mpa，继续除去有机溶剂。
出料，粉碎至颗粒的中位粒径d50值不超过45μm，即得固体分散体。
对比例1(旋转蒸发仪干燥)
本对比例的含依维莫司的组合物的制备方法如下：
①将100份的无水乙醇加入烧杯中，开启磁力搅拌。
②将1份的依维莫司、0.01份的二叔丁基对甲酚加入①步骤的无水乙醇中，搅拌使溶解。加入10份的羟丙甲纤维素(陶氏公司的vlv)，继续搅拌使羟丙甲纤维素膨胀。最后加入1份的一水乳糖(美剂乐公司的f100)，继续搅拌。
③将②步骤中所得物料转移到旋转蒸发仪中，设置水浴温度为55℃，开启真空泵，控制真空度≤-0.085mpa，开始除去有机溶剂，干燥4h后停止运行。
出料，研磨，即得固体分散体。
对比例2(真空干燥箱干燥)
本对比例的含依维莫司的组合物的制备方法如下：
①将100份的无水乙醇加入烧杯中，开启磁力搅拌。
②将1份的依维莫司、0.01份的二叔丁基对甲酚加入①步骤的无水乙醇中，搅拌使溶解。加入10份的羟丙甲纤维素(陶氏公司的vlv)，继续搅拌使羟丙甲纤维素膨胀。最后加入1份的一水乳糖(美剂乐公司的f100)，继续搅拌。
③将②步骤中所得物料均匀平铺于真空干燥箱的样品托盘中，设置干燥温度为55℃，开启真空泵，控制真空度≤-0.085mpa，开始除去有机溶剂，干燥48h后停止运行。
出料，研磨，即得固体分散体。
对比例3(流化床干燥)
本对比例的含依维莫司的组合物的制备方法如下：
①将100份的无水乙醇加入烧杯中，开启磁力搅拌。
②将1份的依维莫司、0.01份的二叔丁基对甲酚加入①步骤的无水乙醇中，搅拌使溶解。加入10份的羟丙甲纤维素(陶氏公司的vlv)，继续搅拌使羟丙甲纤维素膨胀。最后加入1份的一水乳糖(美剂乐公司的f100)，继续搅拌。
③将②步骤中所得物料经蠕动泵及喷雾器加入流化床中进行干燥，设置干燥温度为55℃，除去有机溶剂。
出料，研磨，即得固体分散体。
对比例4(减少一水乳糖用量)
本对比例的含依维莫司的组合物的制备方法如下：
①将100份的无水乙醇加入真空均质乳化机中，设置搅拌速度为50rpm，均质速度为1500rpm，加热温度为55℃。
②将1份的依维莫司、0.01份的二叔丁基对甲酚加入①步骤的无水乙醇中，搅拌使溶解。加入10份的羟丙甲纤维素(陶氏公司的vlv)，继续搅拌使羟丙甲纤维素膨胀。最后加入0.5份的一水乳糖(美剂乐公司的g200)，继续搅拌。
③开启真空泵，控制真空度≤-0.085mpa，开始除去有机溶剂，待物料呈干燥状态(未见胶状物)时，结束乳化机干燥。
出料，再将物料置于双锥真空干燥器中，设置干燥温度为55℃，真空度≤-0.085mpa，继续除去有机溶剂。
出料，粉碎，即得固体分散体。
对比例5(增加羟丙甲纤维素用量)
本对比例的含依维莫司的组合物的制备方法如下：
①将100份的无水乙醇加入真空均质乳化机中，设置搅拌速度为50rpm，均质速度为1500rpm，加热温度为55℃。
②将1份的依维莫司、0.01份的二叔丁基对甲酚加入①步骤的无水乙醇中，搅拌使溶解。加入20份的羟丙甲纤维素(陶氏公司的vlv)，继续搅拌使羟丙甲纤维素膨胀。最后加入1份的一水乳糖(美剂乐公司的g200)，继续搅拌。
③开启真空泵，控制真空度≤-0.085mpa，开始除去有机溶剂，待物料呈干燥状态(未见胶状物)时，结束乳化机干燥。
出料，再将物料置于双锥真空干燥器中，设置干燥温度为55℃，真空度≤-0.085mpa，继续除去有机溶剂。
出料，粉碎，即得固体分散体。
收集实施例1和对比例1～对比例5所得的组合物并计算收率，同时对比物料性质，具体结果见表1。
表1
“依维莫司全部溶出的速度”指的是在水中，各实施例或者对比例剂型中的依维莫司全部溶出的快慢，“+”越多，表示全部溶出所需的时间越短。
从表1可以看出，采用真空均质乳化机进行干燥的实施例1干燥效率快，所得物料的脆性较好，易粉碎，从而保证了产品的质量和收率。采用旋转蒸发仪制备的对比例1，干燥时间长，且物料粘壁严重，瓶口窄小，难以取样。采用真空干燥箱制备的中间体物料，由于干燥过程中为静态干燥，羟丙甲纤维素在物料表面干燥后形成高分子薄膜，影响内部物料的有机溶剂挥发，因此无法彻底干燥。而流化床干燥过程中，由于中间体物料为非均相胶体溶液，用蠕动泵运输过程中产生相分离，只有少量溶质通过喷雾口进入流化床，大部分堵塞于蠕动泵管路中，造成无法彻底干燥。并且，本发明实施例制备的产品中依维莫司的溶出最容易。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。