用BET溴结构域抑制剂和钠依赖性葡萄糖转运蛋白2抑制剂的组合治疗和/或预防主要不良心血管事件(MACE)的方法与流程

用bet溴结构域抑制剂和钠依赖性葡萄糖转运蛋白2抑制剂的组合治疗和/或预防主要不良心血管事件(mace)的方法
1.本技术要求2019年11月5日提交的第62/930,860号美国临时申请的优先权的权益，其全部公开内容在此引入作为参考。
2.本公开涉及通过向有需要的个体施用钠-葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂和式i化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物的组合来治疗和/或预防主要不良心血管事件(mace)(包括非致命性心肌梗塞、心血管死亡、中风和因心血管疾病(cvd)事件住院)的方法。
3.式i化合物之前已描述于美国专利8,053,440中，在此引入作为参考。式i化合物包括：
[0004][0005]
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
[0006]
其中：
[0007]
r1和r3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；
[0008]
r2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；
[0009]
r5和r7各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
[0010]
r6选自氨基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基和烷氧基；
[0011]
w选自c和n，其中如果w是n，则p是0或1，并且如果w是c，则p是1；以及
[0012]
对于w-(r4)
p
，w是c，p是1并且r4是h，或w是n并且p是0。
[0013]
尽管使用了现代循证疗法，包括及时冠状动脉血运重建、双重抗血小板疗法和强化降脂疗法，在急性冠状动脉综合征(acs)后，主要不良心血管事件(mace)仍以高频率复发。2型糖尿病患者(t2dm)的风险特别高，约占acs病例的三分之一例(cannon等人2015；schwartz等人2013；schwartz等人2018)。
[0014]
新疗法，例如通过抑制钠葡萄糖转运蛋白2诱导尿中葡萄糖分泌的sglt2抑制剂(zinman等人2015；neal等人2017；perkovic等人2019)已显示在患有确诊的心血管疾病、糖尿病和慢性肾病的患者中降低心血管相关病症的风险(zinman等人2015；neal等人2017；perkovic等人2019)。然而，没有任何糖尿病药物显示可以降低患有近期acs患者的mace，并且对于该人群仍然存在相当大的残留风险。
[0015]
sglt2抑制剂降低2型糖尿病患者中mace的能力已在数项临床试验中进行了研究，例如针对恩格列净(empaglifozin)的empa-reg outcome(nct01131676)；针对卡格列净(canaglifozin)的canvas程序(nct01032629和nct01989754)；和针对达格列净(dapaglifozin)的declare-timi(nct01730534)。总之，显示恩格列净能够将狭义mace轻度降低14％(风险比[hr],0.86；95％ci,0.74-0.99)，将广义mace轻度降低11％(hr 0.89,95％ci,0.78-1.01)(guettier,j.m.内分泌和代谢药物咨询委员会(emdac)会议，2016年6月28日，美国食品和药物管理局(fda))。然而，除了心血管死亡(hr 0.62,95％ci,0.49
–
0.77)外，恩格列净并未显示出任何单个mace事件的减少(即hr 1.0)(rastogi等人(2017)diabetes ther,8:1245-1251)。卡格列净也被证实能够将狭义mace轻度降低14％(hr 0.86,95％ci,0.75
–
0.97)(carbone等人(2019)cardiovasc diabetol,18(64):1-13)。尽管卡格列净与单个mace事件的减少有关，但这些单个影响并未达到统计学显著性(carbone等人)。至于达格列净，与安慰剂相比，使用这种sglt2治疗并未导致狭义mace的发生率更高或更低(hr 0.93,95％ci,0.82-1.04)，但确实导致心血管死亡或因心力衰竭住院适度降低了17％(hr 0.83,95％ci,0.73-0.95)(wiviott等人,n engl j med,380(4):347-357)。最近完成的一项临床3期试验(betonmace；nct02586155)评估了在具有低hdl胆固醇(男性低于40mg/dl，女性低于45mg/dl)及近期acs(在7至90天之前)的2型糖尿病患者中阿帕他隆(apabetalone)(rvx-208)对mace的影响。所有患者均接受高强度他汀类药物治疗以及其他循证治疗。该研究招募了2,425名患者，mace结果人群包括2,418名患者。共有150名患者同时接受了rvx-208和sglt2抑制剂；共有148人接受了sglt2抑制剂但没有接受rvx-208；共有1,062人接受了rvx-208但没有接受sglt2抑制剂；共有1,058人既未接受rvx-208也未接受sglt2抑制剂。
[0016]
令人惊奇地，如实施例2中所详细描述的，我们发现与单独使用任一种疗法治疗相比，用rvx-208和sglt2抑制剂组合治疗的患者显示心血管相关病症和心血管疾病(cvd)事件的显著减少，如通过mace减少所测量的。实施例2中讨论的结果一致证实阿帕他隆本身具有降低风险比率或减少患有mace事件(非致命性心肌梗塞、心血管死亡、中风和任选地因心血管疾病住院事件的单一复合终点)或特定mace事件例如心肌梗塞、心血管死亡、因心血管疾病住院和因充血性心力衰竭住院的患者数量的能力(参见图2、5、8、11、14和17)。然而，当阿帕他隆与sglt2抑制剂组合使用时，发生如上所述整体mace事件或特定单个mace事件的患者数量出人意料且一致地减少到达到统计学显著性并且远远超过了单独使用阿帕他隆和sglt2抑制剂时的加和作用(例如至少约50％和至多约70％；参见图1、3、4、6、7、9、10、12、13、15、16和18)和如上所述的sglt2单一疗法临床试验结果的程度。
[0017]
共同施用rvx-208和sglt2抑制剂的作用(使用由独立医学咨询委员会裁决的心血管相关病症定量)表明与安慰剂和sglt2抑制剂相比，事件显著减少[hr＝0.40(95％ci，0.16-1.00；p＝0.05)]。
[0018]
本发明提供了通过向有需要的个体施用钠-葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂和式i化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物来治疗和/或预防主要不良心血管事件(mace)(包括非致命性心肌梗塞、心血管死亡、中风和因cvd事件住院)的方法。
[0019]
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的个体施用钠-葡萄糖转运蛋白2
(sglt2)抑制剂和式i化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物预防心血管死亡的方法。
[0020]
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的个体施用钠-葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂和式i化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物治疗和/或预防因cvd事件住院的方法。
[0021]
在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的个体施用钠-葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂和式i化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物治疗和/或预防非致命性心肌梗塞的方法。
[0022]
在一些实施方案中，式i化合物与sglt2抑制剂同时施用。在一些实施方案中，式i化合物与sglt2抑制剂顺序施用。在一些实施方案中，式i化合物与sglt2抑制剂以单一药物组合物施用。在一些实施方案中，式i化合物和sglt2抑制剂作为分开的组合物施用。
[0023]
在一些实施方案中，式ia化合物选自
[0024][0025]
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
[0026]
其中：
[0027]
r1和r3各自独立地选自烷氧基、烷基和氢；
[0028]
r2选自烷氧基、烷基和氢；
[0029]
r5和r7各自独立地选自烷基、烷氧基和氢；
[0030]
r6选自烷基、羟基和烷氧基；
[0031]
w选自c和n，其中如果w是n，则p是0或1，并且如果w是c，则p是1；以及
[0032]
对于w-(r4)
p
，w是c，p是1并且r4是h，或w是n并且p是0。
[0033]
在一些实施方案中，式i化合物是2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(rvx-208或rvx000222)或其药学上可接受的盐。
[0034]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂是恩格列净、卡格列净、达格列净、瑞格列净(remogliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)或hm41322。在一些实施方案中，sglt2抑制剂是贝格列净(bexagliflozin)、艾格列净(ertugliflozin)、索格列净(sotagliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)或托格列净(tofogliflozin)。
[0035]
在一些实施方案中，mace终点被狭义地定义为心血管(cv)死亡、非致命性心肌梗塞或中风的单一复合终点。
[0036]
在一些实施方案中，mace终点被广义地定义为心血管(cv)死亡、非致命性心肌梗
塞、因cvd事件住院或中风的单一复合终点。
[0037]
附图简要描述
[0038]
图1描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂和sglt2抑制剂的患者中狭义mace的累积发生率的比较。
[0039]
图2描述了施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂而没有施用sglt2抑制剂的患者中狭义mace的累积发生率的比较。
[0040]
图3描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者中狭义mace的累积发生率的比较。
[0041]
图4描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂和sglt2抑制剂的患者中广义mace的累积发生率的比较。
[0042]
图5描述了施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂而没有施用sglt2抑制剂的患者中广义mace的累积发生率的比较。
[0043]
图6描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者中广义mace的累积发生率的比较。
[0044]
图7描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂和sglt2抑制剂的患者中非致命性心肌梗塞的累积发生率的比较。
[0045]
图8描述了施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂而没有施用sglt2抑制剂的患者中非致命性心肌梗塞的累积发生率的比较。
[0046]
图9描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者中非致命性心肌梗塞的累积发生率的比较。
[0047]
图10描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂和sglt2抑制剂的患者中cv死亡的累积发生率的比较。
[0048]
图11描述了施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂而没有施用sglt2抑制剂的患者中cv死亡的累积发生率的比较。
[0049]
图12描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者中cv死亡的累积发生率的比较。
[0050]
图13描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂和sglt2抑制剂的患者中因cvd事件住院的累积发生率的比较。
[0051]
图14描述了施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂而没有施用sglt2抑制剂的患者中因cvd事件住院的累积发生率的比较。
[0052]
图15描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者中因cvd事件住院的累积发生率的比较。
[0053]
图16描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂和sglt2抑制剂的患者中因充血性心力衰竭住院的累积发生率的比较。
[0054]
图17描述了施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者与施用安慰剂而没有施用sglt2抑制剂的患者中因充血性心力衰竭住院的累积发生率的比较。
[0055]
图18描述了施用rvx-208和sglt2抑制剂的患者与施用rvx-208而没有施用sglt2抑制剂的患者中因充血性心力衰竭住院的累积发生率的比较。
[0056]
定义
[0057]“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中该事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“任选取代的芳基”包括如下定义的“芳基”和“取代的芳基”。本领域技术人员应理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这些基团无意引入任何在空间上不切实际、合成上不可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。
[0058]
如本文所用，术语“水合物”是指晶体结构中掺入了化学计量或非化学计量的水的晶体形式。
[0059]
本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃，例如本文称为(c
2-c8)烯基的2-8个碳原子的直链或支链基团。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
[0060]
本文所用的术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基(o-烷基)。“烷氧基”还包括与氧连接的烯基(“烯氧基”)或与氧连接的炔基(“炔氧基”)。示例性的烷氧基包括但不限于本文称为(c
1-c8)烷氧基的具有1-8个碳原子的烷基、烯基或炔基的基团。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基和乙氧基。
[0061]
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃，例如本文称为(c
1-c8)烷基的1-8个碳原子的直链或支链基团。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
[0062]
本文所用术语“酰胺”是指nrac(o)(rb)或c(o)nrbrc的形式，其中ra、rb和rc各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。酰胺可以通过碳、氮、rb或rc连接到另一基团。酰胺也可以是环状的，例如rb和rc可以连接形成3-8元环，例如5-或6-元环。术语“酰胺”包括基团如磺酰胺、脲、脲基、氨基甲酸酯、氨基甲酸及其环状形式。术语“酰胺”还包括与羧基连接的酰胺基，例如酰胺-cooh或盐如酰胺-coona，与羧基连接的氨基(例如氨基-cooh或盐如氨基-coona)。
[0063]
本文所用术语“胺”或“氨基”是指nrdre或n(rd)re的形式，其中rd和re独立选自烷基、烯基、炔基、芳基烷基、氨基甲酸酯、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环和氢。氨基可通过氮与母体分子基团连接。氨基也可以是环状的，例如rd和re中的任意两个可以连接在一起或与n一起形成3-12元环(例如吗啉代或哌啶基)。术语氨基还包括任何氨基的相应季铵盐。示例性的氨基包括烷基氨基，其中rd和re中至少一个是烷基。在一些实施方案中，rd和re各自可任选地被羟基、卤素、烷氧基、酯或氨基取代。
[0064]
如本文所用，术语“芳基”是指单-、双-或其它多碳环的芳族环系。芳基可任选地稠合于一个或多个选自芳基、环烷基和杂环基的环。本公开的芳基可以被选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫醚、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮的基团取代。示例性的芳基包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分如5,6,7,8-四氢萘基。示例性的芳基还包括但不
限于单环芳族环系，其中所述环包含6个碳原子，本文称为“(c6)芳基”。
[0065]
本文所用的术语“芳基烷基”是指具有至少一个芳基取代基的烷基(例如芳基-烷基)。示例性的芳基烷基包括但不限于具有单环芳族环系的芳基烷基，其中所述环包含6个碳原子，本文称为“(c6)芳基烷基”。
[0066]
本文所用术语“氨基甲酸酯”是指rgoc(o)n(rh)、rgoc(o)n(rh)ri或oc(o)nrhri的形式，其中rg、rh和ri各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环基和氢。示例性的氨基甲酸酯包括但不限于氨基甲酸芳基酯或氨基甲酸杂芳基酯(例如，其中rg、rh和ri中至少一个独立地选自芳基或杂芳基，如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪)。
[0067]
本文所用的术语“碳环”是指芳基或环烷基。
[0068]
本文所用的术语“羧基”是指cooh或其相应的羧酸盐(例如coona)。术语羧基还包括“羧基羰基”，例如与羰基连接的羧基，例如c(o)-cooh或盐，例如c(o)-coona。
[0069]
如本文所用的术语“环烷氧基”是指与氧连接的环烷基。
[0070]
本文所用的术语“环烷基”是指衍生自环烷烃的3-12个碳或3-8个碳(本文称为“(c
3-c8)环烷基”)的饱和或不饱和的环状、双环或桥接的双环烃基团。示例性的环烷基包括但不限于环己烷、环己烯、环戊烷和环戊烯。环烷基可以被烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫醚、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮取代。环烷基可以与其它饱和或不饱和的环烷基、芳基或杂环基稠合。
[0071]
本文所用的术语“二羧酸”是指含有至少两个羧酸基团的基团，例如饱和和不饱和烃二羧酸及其盐。示例性的二羧酸包括烷基二羧酸。二羧酸可以被烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫醚、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮取代。二羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、马来酸、邻苯二甲酸、天冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富马酸、(+)/(-)-苹果酸、(+)/(-)酒石酸、间苯二甲酸和对苯二甲酸。二羧酸还包括其羧酸衍生物，例如酸酐、酰亚胺、酰肼(例如琥珀酸酐和琥珀酰亚胺)。
[0072]
术语“酯”是指结构c(o)o-、c(o)orj、rkc(o)o-rj或rkc(o)o-，其中o不与氢连接，rj和rk可独立选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、环烷基、醚、卤代烷基、杂芳基和杂环基。rk可以是氢，但rj不能是氢。酯可以是环状的，例如碳原子和rj、氧原子和rk、或rj和rk可以结合形成3-至12-元环。示例性的酯包括但不限于烷基酯，其中rj和rk中至少一个是烷基，例如o-c(o)烷基、c(o)-o-烷基和烷基c(o)-o-烷基。示例性的酯还包括芳基酯或杂芳基酯，例如其中rj和rk中至少一个是杂芳基，例如吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，例如烟酸酯。示例性的酯还包括具有rkc(o)o-结构的反向酯，其中氧与母体分子结合。示例性的反向酯包括琥珀酸酯、d-精氨酸酯、l-赖氨酸酯和d-赖氨酸酯。酯还包括羧酸酐和酰卤。
[0073]
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指f、cl、br或i。
[0074]
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。“卤代烷基”还包括被一个或多个卤素原子取代的烯基或炔基。
[0075]
本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子，例如1-3个杂原子例如氮、
氧和硫的单环、二环或多环的芳族环系。杂芳基可被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫醚、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。杂芳基也可稠合到非芳香环上。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶二基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、异噁唑基和噁唑基。示例性的杂芳基包括但不限于单环芳族环，其中该环包含2-5个碳原子和1-3个杂原子，本文称为“(c
2-c5)杂芳基”。
[0076]
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和的3、4、5、6或7元环。杂环可以是芳族的(杂芳基)或非芳族的。杂环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫醚、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。杂环还包括双环、三环和四环基团，其中任何上述杂环与一个或两个独立地选自芳基、环烷基和杂环的环稠合。示例性的杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基、硫代吡喃基和三唑基。
[0077]
本文所用的术语“羟基”是指-oh。
[0078]
本文所用的术语“羟基烷基”是指与烷基连接的羟基。
[0079]
本文所用的术语“羟基芳基”是指与芳基连接的羟基。
[0080]
本文所用术语“酮”是指结构c(o)-rn(如乙酰基，coch3)或r
n-c(o)-ro。酮可通过rn或ro连接至另一基团。rn和ro可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基或芳基，或rn和ro可以结合形成3至12元环。
[0081]
如本文所用的术语“苯基”是指6元碳环芳环。苯基也可与环己烷或环戊烷环稠合。苯基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、磷酸酯、硫醚、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。
[0082]
本文所用的术语“烷硫基”是指与硫连接的烷基(s-烷基)。
[0083]“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氨基”和“酰胺”基团可以任选地被至少一个选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、磷酸酯、硫醚、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺、硫酮、脲基和n的基团取代或间断或支化。取代基可以支化以形成取代或未取代的杂环或环烷基。
[0084]
如本文所用，在任选取代的取代基上的合适取代是指不会使本公开的化合物或用
于制备它们的中间体的合成或药学效用无效的基团。合适的取代的实例包括但不限于：c
1-c8烷基、c
2-c8烯基或炔基；c6芳基、5或6元杂芳基；c
3-c7环烷基；c
1-c8烷氧基；c6芳氧基；cn；oh；氧代；卤素、羧基；氨基，例如nh(c
1-c8烷基)、n(c
1-c8烷基)2、nh((c6)芳基)或n((c6)芳基)2；甲酰基；酮，例如co(c
1-c8烷基)、-co((c6芳基)酯，例如co2(c
1-c8烷基)和co2(c6芳基)。本领域技术人员可以基于本公开的化合物的稳定性以及药理学和合成活性容易地选择合适的取代。
[0085]
如本文所用的术语“药学上可接受的组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种本文公开的化合物的组合物。
[0086]
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。组合物还可以含有提供补充、附加或增强治疗功能的其它活性化合物。如本文所用的术语“药学上可接受的组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种本文公开的化合物的组合物。
[0087]
本文所用的术语“药学上可接受的前药”表示在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应，与合理的利益/风险比相称，并且对其预期用途有效的本发明化合物的那些前药，以及式i化合物的两性离子形式(如果可能的话)。higuchi等，“前药作为新的递送系统(prodrugs as novel delivery systems)”，acs symposium series，第14卷和roche,e.b.编,bioreversible carriers in drug design,american pharmaceutical association and pergamon press,1987中提供了讨论，二者均引入本文作为参考。
[0088]
术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于本发明组合物所用化合物中的酸性或碱性基团的盐。包括在本发明组合物中的本质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、matate、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明组合物中包括的包括氨基部分的化合物可以与除上述酸以外的各种氨基酸形成药学上可接受的盐。包括在本发明组合物中的本质上是酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。
[0089]
此外，如果本文所述的化合物以酸加成盐的形式获得，则游离碱可通过碱化酸盐的溶液而获得。相反，如果产物是游离碱，则加成盐、特别是药学上可接受的加成盐，可以按照从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
[0090]
式i或ia化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此，作为立体异构体存在，例如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。当在本文中使用时，术语“立体异构
体”由所有几何异构体、对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可用符号“r”或“s”表示，这取决于立体碳原子周围取代基的构型。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可被标示为“(
±
)”，但技术人员将认识到结构可隐含地表示手性中心。
[0091]
用于本发明方法的化合物的单个立体异构体可以从含有不对称中心或立体中心的市售原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物然后用本领域普通技术人员熟知的拆分方法制备。这些拆分方法的例子有(1)将对映异构体混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体混合物，并从助剂中释放光学纯产物，(2)使用光学活性拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体混合物。立体异构混合物也可以通过公知的方法拆分成它们的组分立体异构体，例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐络合物或将化合物在手性溶剂中结晶。立体异构体也可以通过公知的不对称合成方法从立体异构纯的中间体、试剂和催化剂获得。
[0092]
式i或ia化合物也可存在几何异构体。本发明包括由取代基围绕碳-碳双键的排列或取代基围绕碳环的排列产生的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基指定为“z”或“e”构型，其中术语“z”和“e”根据iupac标准使用。除非另有说明，描绘双键的结构包括e和z异构体。
[0093]
或者，碳-碳双键周围的取代基还可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧，“反式”表示取代基在双键的相对侧。碳环周围取代基的排列被标示为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧，术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧。其中取代基位于环平面的同侧和相对侧的化合物的混合物被称为“顺式/反式”。
[0094]
本文公开的式i化合物可以互变异构体的形式存在，并且两种互变异构形式都包括在本发明的范围内，尽管仅描述了一种互变异构结构。
[0095]
如本文所用，术语“sglt2抑制剂”是指具有抑制钠-葡萄糖转运蛋白2(sglt2)活性的物质，例如小分子有机化学化合物(小于或等于1kda)或大生物分子，例如肽(例如可溶性肽)、蛋白质(例如抗体)、核酸(例如sirna)或组合任何两种或更多种前述物质的缀合物。sglt2抑制剂的非限制性实例包括恩格列净、卡格列净、达格列净、瑞格列净、伊格列净、hm41322、贝格列净、艾格列净、索格列净、鲁格列净、托格列净或任何前述物质的药学上可接受的盐。sglt2抑制剂的其它实例公开于wo01/027128、wo04/013118、wo04/080990、ep1852439a1、wo01/27128、wo03/099836、wo2005/092877、wo2006/034489、wo2006/064033、wo2006/117359、wo2006/117360、wo2007/025943、wo2007/028814、wo2007/031548、wo2007/093610、wo2007/128749、wo2008/049923、wo2008/055870和wo2008/055940中，将其各自的整体引入本文作为参考。
[0096]
如本文所用，“治疗”是指疾病或病症或其至少一种可辨别症状的改善。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种可测量的身体参数，而不必由患者辨别。在另一个实施方案中，“治疗”是指减少疾病或病症的进展，无论是身体上，例如可辨别症状的稳定，生理上，例如身体参数的稳定，或两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发作或进展。例如，治疗胆固醇紊乱可以包括降低血液胆固醇水平。
[0097]
如本文所用，“预防”是指降低获得给定疾病或病症或给定疾病或病症的症状的风
险。
[0098]
术语“狭义的mace”被定义为心血管(cv)死亡、非致命性心肌梗塞或中风的单一复合终点。
[0099]
术语“广义的mace”被定义为心血管(cv)死亡、非致命性心肌梗塞、因cvd事件住院或中风的单一复合终点。
[0100]
如本文所用，“心血管疾病事件”或“cvd事件”是心血管相关病症的物理表现，并且包括诸如中风、非致命性心肌梗塞、心血管死亡和因cvd事件和充血性心力衰竭住院等事件。如本文所用，“因cvd事件住院”定义为因不稳定型心绞痛、进行性阻塞性冠状动脉疾病症状、任何时间的急诊血运重建手术或随机化前指征事件后≥30天的紧急血运重建手术而住院。在一些实施方案中，“因cvd事件住院”包括因心血管相关病症的身体表现而住院，包括充血性心力衰竭。在一个实施方案中，因cvd事件住院是因充血性心力衰竭住院。
[0101]
如本文所用，“心血管相关病症”包括：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、中风、因cvd事件住院，包括不稳定心绞痛、进行性阻塞性冠状动脉疾病症状、任何时间的急诊血运重建手术或指征事件后≥30天的紧急血运重建手术，以及充血性心力衰竭。
[0102]
本发明的示例性实施方案
[0103]
在一个实施方案中，本发明提供通过向有需要的个体施用钠-葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂和式i化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物的组合来治疗和/或预防主要不良心血管事件(mace)，包括非致命性心肌梗塞、cv死亡、中风和因cvd事件住院的方法，其中：
[0104][0105]
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物，
[0106]
其中：
[0107]
r1和r3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；
[0108]
r2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；
[0109]
r5和r7各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
[0110]
r6选自氨基、酰胺、烷基、氢、羟基、哌嗪基和烷氧基；
[0111]
w选自c和n，其中如果w是n，则p是0或1，并且如果w是c，则p是1；以及
[0112]
对于w-(r4)
p
，w是c，p是1并且r4是h，或w是n并且p是0。
[0113]
在一个实施方案中，式i化合物是2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(rvx-208或rvx000222)或其药学上可接受的盐。
[0114]
在一些实施方案中，sglt2抑制剂选自恩格列净、卡格列净、达格列净和hm41322。在一些实施方案中，sglt2抑制剂选自贝格列净、艾格列净、索格列净、鲁格列净和托格列净。
[0115]
在一个实施方案中，mace终点被狭义地定义为心血管(cv)死亡、非致命性心肌梗塞或中风的单一复合终点。
[0116]
在一个实施方案中，mace终点被广义地定义为心血管(cv)死亡、非致命性心肌梗塞、因cvd事件住院或中风的单一复合终点。
[0117]
在一个实施方案中，提供了通过向有需要的个体施用钠-葡萄糖转运蛋白2(sglt2)抑制剂和式i a化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或水合物来治疗和/或预防mace的任何单个组成部分的方法，包括心血管(cv)死亡、非致命性心肌梗塞、因cvd事件住院或中风，其中：
[0118][0119]
r1和r3各自独立地选自烷氧基、烷基和氢；
[0120]
r2选自烷氧基、烷基和氢；
[0121]
r5和r7各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
[0122]
r6选自烷基、羟基和烷氧基；
[0123]
w选自c和n，其中如果w是n，则p是0或1，并且如果w是c，则p是1；以及
[0124]
对于w-(r4)
p
，w是c，p是1并且r4是h，或w是n并且p是0。
[0125]
在一个实施方案中，式i化合物与sglt2抑制剂同时施用。
[0126]
在一个实施方案中，式i化合物与sglt2抑制剂顺序施用。
[0127]
在一个实施方案中，式i化合物与sglt2抑制剂以单一药物组合物施用。
[0128]
在一个实施方案中，式i化合物和sglt2抑制剂作为分开的组合物施用。
[0129]
在一个实施方案中，每天给需要其的个体施用200mg的2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮或等效量的其药学上可接受的盐。
[0130]
在一个实施方案中，每天两次向需要其的个体施用100mg的2-(4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮或等效量的其药学上可接受的盐。
[0131]
在一个实施方案中，所述个体是人。
[0132]
在一个实施方案中，所述个体是患有2型糖尿病和低hdl胆固醇(男性低于40mg/dl，女性低于45mg/dl)及近期急性冠状动脉综合征(acs)(在7-90天之前)的人。
[0133]
在一个实施方案中，所述个体是患有2型糖尿病的人。
[0134]
在一个实施方案中，所述个体是具有低hdl胆固醇(男性低于40mg/dl，女性低于45mg/dl)的人。
[0135]
在一个实施方案中，所述个体是患有近期acs(在7-90天之前)的人。
[0136]
在一个实施方案中，所述个体是接受他汀治疗的人。
[0137]
参考文献
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实施例
[0148]
实施例1：临床开发
[0149]
在最近完成的一项3期临床试验(betonmace；nct02586155)中评估了在具有低hdl胆固醇(男性低于40mg/dl，女性低于45mg/dl)及近期急性冠状动脉综合征(acs)(在7至90天之前)的2型糖尿病患者中阿帕他隆(rvx-208)对mace的影响。所有患者均接受高强度他汀类药物治疗以及其他循证治疗。
[0150]
将7至90天之前患有acs、患有2型糖尿病和低hdl胆固醇(男性≤40mg/dl，女性≤45mg/dl)、接受加强或最大耐受的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治疗的患者(n＝2425)以双盲方式分配为每日两次口服接受阿帕他隆100mg或相匹配的安慰剂。基线特征包括女性
(25％)、作为指征acs事件的心肌梗塞(74％)、针对指征acs的冠状动脉血运重建(76％)、用双重抗血小板疗法(87％)和肾素-血管紧张素系统抑制剂(91％)治疗、每分升ldl胆固醇中位数65mg和hba1c中位数7.3％。主要功效测量是到第一次发生心血管死亡、非致命性心肌梗塞或中风的时间。假设包括安慰剂组中每年7％的主要事件率和1.5年的随访中位数。对患者进行随访，直到发生至少250起主要终点事件，提供80％的统计功效，检测到使用阿帕他隆后主要终点减少30％。
[0151]
实施例2：事后分析
[0152]
在betonmace临床研究中，除使用rvx-208与指定的他汀疗法(阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)和其它指南定义的治疗之外，还对总共n＝298名患者(阿帕他隆治疗组中n＝150，安慰剂治疗组中n＝148)施用sglt2抑制剂(恩格列净、达格列净或卡格列净)。经随机分组且在首次发生事件当天之前接受过至少一剂sglt2治疗的患者在确诊事件当天作为mace事件审查。在首次发生事件当天后接受至少一剂sglt2治疗的患者作为非mace事件审查并且最后一次接触的日期用作审查日期。对于在研究期间未接受sglt2治疗的所有患者，使用审查对象的随机分组日期和确诊事件的日期或最后联系日期计算首次事件的时间。
[0153]
使用具有α＝0.05显著水平的双侧对数秩检验(lrt)比较阿帕他隆和安慰剂组内的终点分布。累积发生率显示为事件率的1-km(kaplan-meier)估计值。
[0154]
狭义mace
[0155]
图1-3分别比较了两组患者、即试验组和对照组之间的狭义mace(即，定义为心血管死亡、非致命性心肌梗塞或中风的多个主要终点的单个复合终点)的累积发生率，其描述如下：
[0156]
用sglt2抑制剂和阿帕他隆治疗的患者(试验)和用sglt2抑制剂治疗并接受安慰剂的患者(对照)(图1)；
[0157]
未用sglt2抑制剂治疗但用阿帕他隆治疗的患者(试验)和未用sglt2抑制剂治疗但接受安慰剂的患者(对照)(图2)；以及
[0158]
用阿帕他隆和sglt2抑制剂治疗的患者(试验)和仅用阿帕他隆治疗的患者(对照)(图3)。
[0159]
在图1中，其中的患者用sglt2抑制剂治疗并接受阿帕他隆或安慰剂，存在总共18个主要终点：5个(3.3％)在阿帕他隆组，13个(8.9％)在安慰剂组，表示在18个月时阿帕他隆组中kaplan-meier估计事件率为2.7％，安慰剂组中kaplan-meier估计事件率为5.4％。这意味着在18个月时，仅用sglt2抑制剂治疗的患者的估计的狭义mace事件率为5.4％，但当用阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合治疗患者时，估计的狭义mace事件率减半为2.7％。如图1所示，与单独使用sglt2抑制剂治疗相比，将阿帕他隆与sglt2抑制剂组合显著降低了狭义mace的复合终点，具体而言在任何给定时间下将具有狭义mace事件的患者数量减少60％(风险比[hr]，0.40；95％ci，0.16-1.00；p＝0.05)。
[0160]
在图2中，其中的患者未用sglt2抑制剂治疗但接受阿帕他隆或安慰剂，存在总共214个主要终点：阿帕他隆组中为111个(10.5％)，安慰剂组中为130个(12.3％)，表示在18个月时阿帕他隆组中kaplan-meier估计事件率为8.0％，安慰剂组中kaplan-meier估计事件率为9.8％。这意味着在18个月时，仅用阿帕他隆治疗的患者的估计的狭义的mace事件率为10.5％，而未用阿帕他隆或sglt2抑制剂治疗的患者的估计的狭义的mace事件率为
12.3％。如图2所示，与未治疗相比，阿帕他隆单一疗法略微降低了狭义mace的复合终点，具体而言在任何给定时间下将具有狭义mace事件的患者数量减少16％(风险比[hr]，0.84；95％ci，0.65-1.08；p＝0.18)。
[0161]
如图3所示，当与单独用阿帕他隆治疗的患者相比时，用阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合治疗的患者对于狭义mace的复合终点显示出0.47的显著风险比(95％ci，0.27-0.81；p＝0.007)。这意味着与单独使用阿帕他隆的治疗相比，阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合在任何给定时间下将具有狭义mace事件的患者数量减少了53％。
[0162]
总之，与未治疗相比，阿帕他隆单一疗法能够在任何给定时间下将具有狭义mace事件的患者数量减少16％(见图2)。因此，阿帕他隆和sglt2的组合疗法导致在任何给定时间下将具有狭义mace事件的患者数量与sglt2单一疗法相比显著减少60％是出乎意料的。
[0163]
广义mace
[0164]
图4-6分别比较了如上文针对图1-3所述的相同两组患者之间广义mace(即，定义为心血管死亡、非致命性心肌梗塞、中风或因心血管疾病(cvd)住院的多个主要终点的单个复合终点)的累积发生率。
[0165]
在图4中，其中的患者用sglt2抑制剂治疗并接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，与单独用sglt2抑制剂治疗相比，将阿帕他隆与sglt2抑制剂组合降低了广义mace的复合终点(具有趋势统计学显著性)，具体而言在任何给定时间下将具有广义mace事件的患者数量减少50％(风险比[hr]，0.50；95％ci，0.22-1.11；p＝0.09)。
[0166]
在图5中，其中的患者未用sglt2抑制剂治疗但接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出阿帕他隆单一疗法与未治疗相比略微降低了广义mace的复合终点，具体而言在任何给定时间下将具有广义mace事件的患者数量减少13％(风险比[hr]，0.87；95％ci，0.69-1.10；p＝0.25)。
[0167]
如图6所示，当与单独用阿帕他隆治疗的患者相比时，用阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合治疗的患者对于广义mace的复合终点显示出0.54的显著风险比(95％ci，0.33-0.89；p＝0.02)。这意味着与单独使用阿帕他隆的治疗相比，阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合在任何给定时间下将具有广义mace事件的患者数量减少了46％。
[0168]
总之，考虑到阿帕他隆单一疗法与未治疗相比在任何给定时间下将具有广义mace事件的患者数量适度减少13％的适度能力(见图5)，阿帕他隆和sglt2组合疗法与sglt2单一疗法相比在任何给定时间下将具有广义mace事件的患者数量显著减少50％是令人惊奇和出乎意料的。
[0169]
非致命性心肌梗塞
[0170]
图7-9分别比较了如上文针对图1-3所述的相同两组患者之间的非致命性心肌梗塞的累积发生率。
[0171]
在图7中，其中的患者用sglt2抑制剂治疗并接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，与单独用sglt2抑制剂治疗相比，阿帕他隆与sglt2抑制剂的组合显著降低了非致命性心肌梗塞的终点，具体而言在任何给定时间下将具有非致命性心肌梗塞事件的患者数量减少69％(风险比[hr]，0.31；95％ci，0.11-0.88；p＝0.03)。
[0172]
在图8中，其中的患者未用sglt2抑制剂治疗但接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，阿帕他隆单一疗法与未治疗相比降低了非致命性心肌梗塞的终点，具体而言在任何给定时
间下将具有非致命性心肌梗塞事件的患者数量减少15％(风险比[hr]，0.85；95％ci，0.61-1.17；p＝0.31)。
[0173]
如图9所示，当与单独用阿帕他隆治疗的患者相比时，用阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合治疗的患者对非致命性心肌梗塞的终点显示出0.47的显著风险比(95％ci，0.33-0.89；p＝0.03)。这意味着与单独使用阿帕他隆的治疗相比，阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合在任何给定时间下将具有非致命性心肌梗塞事件的患者数量减少了53％。
[0174]
总之，鉴于阿帕他隆单一疗法与未治疗相比在任何给定时间下将具有非致命性心肌梗塞事件的患者数量减少适度的15％(参见图8)，因此阿帕他隆和sglt2组合疗法与sglt2单一疗法相比在任何给定时间下将具有非致命性心肌梗塞事件的患者数量显著减少69％是出人意料的。
[0175]
心血管死亡
[0176]
图10-12分别比较了如上文针对图1-3所述的相同两组患者之间的心血管死亡累积发生率。
[0177]
在图10中，其中的患者用sglt2抑制剂治疗并接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，与单独用sglt2抑制剂治疗相比，阿帕他隆与sglt2抑制剂的组合显著降低了心血管死亡的终点，具体而言在任何给定时间下将心血管死亡事件的患者数量减少60％(风险比[hr]，0.40；95％ci，0.06-2.88；p＝0.36)。
[0178]
在图11中，其中的患者未用sglt2抑制剂治疗但接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，阿帕他隆单一疗法与未治疗相比降低了心血管死亡的终点，具体而言在任何给定时间下将心血管死亡事件的患者数量减少16％(风险比[hr]，0.84；95％ci，0.56-1.25；p＝0.39)。
[0179]
如图12所示，当与单独用阿帕他隆治疗的患者相比时，用阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合治疗的患者对心血管死亡终点显示出0.39的显著风险比(95％ci，0.16-0.95；p＝0.04)。这意味着与单独使用阿帕他隆的治疗相比，阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合在任何给定时间下将心血管死亡事件的患者数量减少了61％。
[0180]
总之，在阿帕他隆单一疗法与仅接受安慰剂的患者相比在任何给定时间下将心血管死亡事件的患者数量减少适度的16％(参见图11)的情况下，阿帕他隆和sglt2组合疗法与sglt2单一疗法相比在任何给定时间下将具有非致命性心肌梗塞事件的患者数量显著减少60％是出人意料的。
[0181]
因心血管疾病住院
[0182]
图13-15分别比较了如上文针对图1-3所述的相同两组患者之间的因心血管疾病住院的累积发生率。
[0183]
在图13中，其中的患者用sglt2抑制剂治疗并接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，与单独用sglt2抑制剂治疗相比，阿帕他隆与sglt2抑制剂的组合显著降低了因心血管疾病住院的终点，具体而言在任何给定时间下将因心血管疾病事件住院的患者数量减少52％(风险比[hr]，0.48；95％ci，0.18-1.27；p＝0.14)。
[0184]
在图14中，其中的患者未用sglt2抑制剂治疗但接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，阿帕他隆单一疗法与未治疗相比略微降低因心血管疾病住院的终点，具体而言在任何给定时间下将因心血管疾病事件住院的患者数量减少13％(风险比[hr]，0.87；95％ci，
0.60-1.27；p＝0.47)，
[0185]
如图15所示，当与单独用阿帕他隆治疗的患者相比时，用阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合治疗的患者对因心血管疾病住院的终点显示出0.70的显著风险比(95％ci，0.32-1.52；p＝0.37)。这意味着与单独使用阿帕他隆的治疗相比，阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合在任何给定时间下将因心血管疾病事件住院的患者数量减少了30％。
[0186]
总之，鉴于阿帕他隆单一疗法与未治疗相比在任何给定时间下将因心血管疾病事件住院的患者数量减少13％(参见图14)，因此阿帕他隆和sglt2组合疗法与sglt2单一疗法相比在任何给定时间下将因心血管疾病事件住院的患者数量显著减少52％是出人意料的。
[0187]
因充血性心力衰竭住院
[0188]
图16-18分别比较了如上文针对图1-3所述的相同两组患者之间的因充血性心力衰竭住院的累积发生率。
[0189]
在图16中，其中的患者用sglt2抑制剂治疗并接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，与单独用sglt2抑制剂治疗相比，阿帕他隆与sglt2抑制剂的组合显著降低了因充血性心力衰竭住院的终点，具体而言在任何给定时间下将因充血性心力衰竭事件住院的患者数量减少51％(风险比[hr]，0.49；95％ci，0.05-4.73；p＝0.54)。
[0190]
在图17中，其中的患者未用sglt2抑制剂治疗但接受阿帕他隆或安慰剂，可以看出，阿帕他隆单一疗法与未治疗相比降低了因充血性心力衰竭住院的终点，具体而言在任何给定时间下将因充血性心力衰竭事件住院的患者数量减少39％(风险比[hr]，0.61；95％ci，0.38-0.97；p＝0.04)。
[0191]
如图18所示，当与单独用阿帕他隆治疗的患者相比时，用阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合治疗的患者对因充血性心力衰竭住院的终点显示出0.44的风险比(95％ci，0.14-1.33；p＝0.14)。这意味着与单独使用阿帕他隆的治疗相比，阿帕他隆和sglt2抑制剂的组合在任何给定时间下将因充血性心力衰竭住院的患者数量减少了56％。
[0192]
总之，考虑到阿帕他隆单一疗法与仅接受安慰剂的患者相比在任何给定时间下仅能使因充血性心力衰竭住院的患者数量减少39％(参见图17)，因此阿帕他隆和sglt2的组合疗法能使因充血性心力衰竭住院的患者数量在任何给定时间下与sglt2单一疗法相比显著减少51％是出人意料的。