一种铝镁匹林片(Ⅱ)的制作方法

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种铝镁匹林片(ⅱ)及其制备方法。
背景技术：
：铝镁匹林片(ⅱ)最早是由日本狮王(lion)制药公司开发，于2000年9月19日在日本被批准作为抗血小板抑制剂上市，并在2005年11月增加治疗川崎病的适应症。上市的商品名为“バファリン配合錠a81”(bufferin)。铝镁匹林片(ⅱ)每片含阿司匹林81mg，重质碳酸镁22mg，甘羟铝11mg。碱性成分重质碳酸镁和甘羟铝可以减低阿司匹林对胃的不良刺激，显著降低胃肠粘膜糜烂和溃疡的发生率，还可增加阿司匹林吸收度。另外，重质碳酸镁和甘羟铝可使胃排空加快，从而使阿司匹林迅速进入主要吸收部位——小肠。但是阿司匹林对湿热均不稳定，而且与碱性成分混合易水解产生游离水杨酸，影响药物的稳定性。因此为有效隔离阿司匹林与碱性成分，增加产品稳定性，铝镁匹林片(ⅱ)一般都制成双层片。但是在加速稳定性研究中发现目前市售双层片游离水杨酸含量上升较快。游离水杨酸对胃部刺激比阿司匹林更甚，因此需要严格控制含量。铝镁匹林片(ⅱ)相关标准游离水杨酸控制限度为不得过1.5％。为了患者用药安全，铝镁匹林片(ⅱ)对游离水杨酸应该严控限量。为了提高制剂稳定性，公开号cn106727380a(公开日2017年5月31日)的中国发明专利申请提供了一种铝镁匹林片(ⅱ)。该铝镁匹林片(ⅱ)由阿司匹林层和缓冲层压片制成；其中，阿司匹林层和缓冲层的原料均粉碎过80目筛，然后用95％乙醇溶解明胶制备成明胶浆，通过湿法制粒用所述明胶浆分别制备阿司匹林层颗粒和缓冲层颗粒，最后采用双层压片机压片，得到铝镁匹林片(ⅱ)。在上述制备方法中，采用了95％乙醇，增加了成本，给安全生产带来隐患。另外，阿司匹林粉碎过80目筛，表面积增大虽有助于提高溶出但同时增大和辅料的接触面积，带来不稳定因素。此外，阿司匹林的可压性差，压制双层片时非常容易分层，不利于产品生产控制。公开号cn102961398a的发明专利申请也公开了一种铝镁匹林的双层片的制法，采用β-环糊精分别包合阿司匹林层和缓冲层的活性成分；其中阿司匹林层颗粒的制备方法是：将全部处方量的阿司匹林先用β-环糊精包合，然后跟其它辅料混合，制备得到阿司匹林层颗粒；缓冲层颗粒的制备方法是：处方量的甘羟铝和重质碳酸镁先用β-环糊精包合，再与其它辅料混合，得到缓冲层颗粒。该方法工序较多，且β-环糊精包合收率较低，不利于控制制造成本。技术实现要素：为了克服现有技术的不足，严控游离水杨酸含量，本发明提供一种用于制备铝镁匹林片(ⅱ)的药物组合物，基于该药物组合物制备铝镁匹林片(ⅱ)的方法及其制备的铝镁匹林片(ⅱ)。本发明采用了如下技术方案：一种铝镁匹林片(ⅱ)，为阿司匹林层和缓冲层构成的双层片，原料包括阿司匹林层组合物和缓冲层组合物，所述阿司匹林层组合物和缓冲层组合物的质量比为0.8:1.2～1.2:0.8；其中所述阿司匹林层组合物中，80％w/w阿司匹林被预混包衣剂包被。优选地，所述阿司匹林层组合物和缓冲层组合物的质量比为1:1。优选地，所述阿司匹林层组合物的组成为：阿司匹林81重量份、预混包衣剂2.5-5重量份、直压甘露醇6-10重量份、滑石粉2-4重量份、低取代羟丙纤维素3-5重量份、二氧化钛0-2重量份、着色剂0-1重量份。进一步优选地，所述阿司匹林层组合物的组成为：阿司匹林81重量份、预混包衣剂2.5-4重量份、直压甘露醇7-8.5重量份、滑石粉2-4重量份、低取代羟丙纤维素3-5重量份、二氧化钛0-2重量份、着色剂0-1重量份。优选地，所述预混包衣剂选自irwhite、ir或protect。优选地，所述直压甘露醇是直压甘露醇100sd或partecktmm100。优选地，所述着色剂为柠檬黄铝色淀。优选地，所述缓冲层组合物的组成为：甘羟铝11重量份、重质碳酸镁22重量份、甘露醇40-50重量份、玉米淀粉7-13重量份、低取代羟丙纤维素3-5重量份、柠檬黄色靛0.05-0.3重量份、羟丙纤维素0.5-2重量份和滑石粉4-8重量份。更优选地，所述缓冲层组合物的组成为：甘羟铝11重量份、重质碳酸镁22重量份、甘露醇46重量份、玉米淀粉10重量份、低取代羟丙纤维素4重量份、柠檬黄色靛0.1重量份、羟丙纤维素0.8重量份和滑石粉6重量份。优选地，所述羟丙纤维素选自亚什兰(ashland)的kluceltm羟丙纤维素ef或日本曹达的cenlytm羟丙纤维素sl。本发明还有一个目的在于提供一种铝镁匹林片(ⅱ)的制备方法，该制备方法以上述药物组合物为原料，包括如下步骤：i.阿司匹林层总混颗粒的制备i-1.按照重量份准备所述阿司匹林层各组成成分；i-2.阿司匹林包衣颗粒的制备将所述重量份的预混包衣剂、40％-50％所述重量份的滑石粉、所述重量份的二氧化钛、所述重量份的着色剂和水混合，制备得到固含量为10％～30％的阿司匹林粉包衣液；取80％所述重量份的阿司匹林，用所述阿司匹林粉包衣液进行包衣，得到含水量≤0.5％的阿司匹林包衣颗粒；i-3.阿司匹林层总颗粒的制备将步骤i-2制备得到的阿司匹林包衣颗粒与剩余的阿司匹林、所述重量份的直压甘露醇和所述重量份的低取代羟丙纤维素混合均匀，然后加入剩余重量份的滑石粉，混合均匀，即得阿司匹林层总颗粒；ii.缓冲层总混颗粒的制备ii-1.按照重量份准备所述缓冲层各组成成分；ii-2.将所述重量份的甘露醇过50目筛，备用；ii-3.将所述重量份的羟丙纤维素溶于水，制成质量百分比浓度4％的粘合剂溶液；ii-4.将所述重量份的甘羟铝、重质碳酸镁、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素和柠檬黄色靛，以及步骤ii-2得到的过筛的甘露醇混合，加入步骤ii-2制备的粘合剂溶液湿法制粒，50-70℃干燥至颗粒含水量≤3.0％，整粒，加入所述重量份的滑石粉，混合均匀，得到缓冲层总混颗粒；iii.双层压片将步骤i制备得到的所述阿司匹林总混颗粒和步骤ii制备得到的缓冲层总混颗粒按照0.8:1.2～1.2:0.8的质量比在双层压片机中压片，即得。优选地，所述步骤i中，阿司匹林的粒度为40-150目。优选地，所述步骤i-2中，在流化床底喷包衣机中进行包衣。进一步优选地，所述步骤i-2中，采用流化床底喷包衣机进行包衣的工艺参数为：风机频率19-23hz，进风温度35-40℃，物料温度28-30℃，供液转速7-13rpm，雾化压力0.15mpa。优选地，所述步骤iii中，所述阿司匹林层总混颗粒和缓冲层总混颗粒的质量比为1:1。本发明的第三个目的在于提供通过上述制备方法得到的铝镁匹林片(ⅱ)。本说明书中各原料的“重量份”不是质量单位，而是各原料的重量(质量)配比关系。根据实际情况，1重量份可以是1g、10g、500g、1kg，或其他任意质量。在本说明书中，没有特殊说明，所述“水”为经过净化处理的水，选自蒸馏水、双蒸水、去离子水等。本发明提供的铝镁匹林片(ⅱ)，经过加速6个月稳定性考察试验(40±2℃，rh75±5％)，游离水杨酸含量在0.41％以下，远低于市售的同品种制剂，从而更好地保证了患者用药安全。而且在稳定性试验期间，本发明的片剂没有出现分层等现象，说明稳定性良好。附图说明下面结合附图，对本发明做进一步的说明。图1是试验例2测定得到的溶出曲线。具体实施方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、辅料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，来自于巴斯夫；直压甘露醇来自罗盖特的100sd或默克的partecktmm100；羟丙纤维素选自亚什兰(ashland)的kluceltm羟丙纤维素ef或日本曹达的cenlytm羟丙纤维素sl。下述实施例中所用的设备中，流化床底喷包衣机来自于创志科技；双层压片机来自于上海天峰制药设备有限公司。本发明提供一种铝镁匹林片(ⅱ)，为阿司匹林层和缓冲层构成的双层片，原料包括阿司匹林层组合物和缓冲层组合物，所述阿司匹林层组合物和缓冲层组合物的质量比为0.8:1.2～1.2:0.8，优选1:1；其中所述阿司匹林层组合物中，80％w/w的阿司匹林被预混包衣剂包被。在实践中，为了便于生产，可以先单独制备阿司匹林包衣颗粒，然后按照配比制备阿司匹林层总混颗粒，最后与缓冲层总混颗粒压片制备本发明的铝镁匹林片(ⅱ)。下述实施例和对比例中，所述铝镁匹林片(ⅱ)的制备工艺虽然没有严格按照本文“
发明内容”中所述的制备方法来表述，但是其方法和工艺都在本发明请求保护的范围内。在下述实施例和对比例中，1重量份＝10g。实施例1一种铝镁匹林片(ⅱ)本实施例所述铝镁匹林片(ⅱ)为阿司匹林层和缓冲层构成的双层片，在阿司匹林层中，80％w/w的阿司匹林被预混包衣剂包被。本实施例的铝镁匹林片(ⅱ)通过如下方法制备：i.阿司匹林层总颗粒的制备(1)阿司匹林包衣颗粒制备阿司匹林(40-150目)200重量份irwhite12重量份纯化水48重量份取处方量的水，加入irwhite，搅拌溶解后作为阿司匹林粉包衣液。取阿司匹林粉末，置于流化床底喷包衣机中进行包衣，直到包衣液包完为止，得到阿司匹林包衣颗粒。操作参数为：风机频率19-23hz；进风温度：35-40℃；物料温度28-30℃；供液转速7-13rpm；雾化压力0.15mpa。(2)阿司匹林层总混颗粒的制备阿司匹林包衣颗粒68.9重量份(步骤i-1制备，其中含阿司匹林65重量份)；阿司匹林(40-150目)16重量份直压甘露醇8.1重量份低取代羟丙纤维素4重量份滑石粉3重量份将阿司匹林包衣颗粒、阿司匹林、直压甘露醇、低取代羟丙纤维素混匀，然后加入滑石粉混合4分钟，即得阿司匹林层总混颗粒。ii.缓冲层总混颗粒的制备甘羟铝11重量份重质碳酸镁22重量份甘露醇46重量份玉米淀粉10重量份低取代羟丙纤维素4重量份柠檬黄色靛0.1重量份羟丙纤维素0.8重量份滑石粉6重量份将甘露醇过50目筛，备用；将羟丙纤维素ef溶于水制成质量百分比浓度4％的粘合剂溶液，备用；将甘羟铝、重质碳酸镁、甘露醇、玉米淀粉、低取代羟丙纤维素、柠檬黄铝色淀加至湿法混合制粒机中，开启搅拌预混3分钟；加入粘合剂溶液湿法制粒；50-70℃干燥，颗粒水分≤3.0％，得干燥颗粒；干燥颗粒采用锥形整粒机整粒，得整粒颗粒；整粒颗粒外加滑石粉，得缓冲层总混颗粒。iii.双层片压片步骤i制备的阿司匹林总混颗粒100重量份步骤ii制备的缓冲层总混颗粒100重量份将阿司匹林总混颗粒和缓冲层总混颗粒于双层压片机中压片，每片0.2g，铝塑包装。实施例2一种铝镁匹林片(ⅱ)本实施例所述铝镁匹林片(ⅱ)为阿司匹林层和缓冲层构成的双层片，在阿司匹林层中，80％w/w的阿司匹林被预混包衣剂包被。本实施例的铝镁匹林片(ⅱ)通过如下方法制备：i.阿司匹林层总颗粒的制备(1)阿司匹林包衣颗粒制备阿司匹林(40-150目)200重量份ir10重量份滑石粉2.5重量份二氧化钛2重量份着色剂1重量份纯化水83.5重量份取处方量的水，加入ir、滑石粉、二氧化钛、着色剂，搅拌分散均匀后作为阿司匹林粉包衣液。取阿司匹林粉末，置于流化床底喷包衣机中进行包衣，直到包衣液包完为止，得到阿司匹林包衣颗粒。操作参数为：风机频率19-23hz；进风温度：35-40℃；物料温度28-30℃；供液转速7-13rpm；雾化压力0.15mpa。(2)阿司匹林层总混颗粒的制备阿司匹林包衣颗粒70重量份(步骤i-1制备，其中含阿司匹林65重量份)阿司匹林(40-150目)16重量份直压甘露醇7重量份低取代羟丙纤维素4重量份滑石粉3重量份将阿司匹林包衣颗粒、阿司匹林、直压甘露醇、低取代羟丙纤维素混匀，然后加入滑石粉混合4分钟，即得阿司匹林层总混颗粒。ii.缓冲层总混颗粒的制备原料和制备方法与实施例1的步骤ii相同。iii.双层片压片步骤i制备的阿司匹林总混颗粒100重量份步骤ii制备的缓冲层总混颗粒100重量份将阿司匹林总混颗粒和缓冲层总混颗粒于双层压片机中压片，每片0.2g，铝塑包装。实施例3一种铝镁匹林片(ⅱ)本实施例所述铝镁匹林片(ⅱ)为阿司匹林层和缓冲层构成的双层片，在阿司匹林层中，80％w/w的阿司匹林被预混包衣剂包被。本实施例的铝镁匹林片(ⅱ)通过如下方法制备：i.阿司匹林层总颗粒的制备(1)阿司匹林包衣颗粒制备阿司匹林(40-150目)200重量份protect10重量份滑石粉3重量份着色剂1重量份纯化水86重量份取处方量的水，加入protect、滑石粉、着色剂，搅拌分散均匀后作为阿司匹林粉包衣液。取阿司匹林粉末，置于流化床底喷包衣机中进行包衣，直到包衣液包完为止，得到阿司匹林包衣颗粒。操作参数为：风机频率19-23hz；进风温度：35-40℃；物料温度28-30℃；供液转速7-13rpm；雾化压力0.15mpa。(2)阿司匹林层总混颗粒的制备阿司匹林包衣颗粒69.6重量份(步骤i-1制备，其中含阿司匹林65重量份)阿司匹林(40-150目)16重量份直压甘露醇7.4重量份低取代羟丙纤维素4重量份滑石粉3重量份将阿司匹林包衣颗粒、阿司匹林、直压甘露醇、低取代羟丙纤维素混匀，然后加入滑石粉混合4分钟，即得阿司匹林层总混颗粒。ii.缓冲层总混颗粒的制备原料和制备方法与实施例1的步骤ii相同。iii.双层片压片步骤i制备的阿司匹林总混颗粒100重量份步骤ii制备的铝镁层总混颗粒100重量份将阿司匹林总混颗粒和缓冲层总混颗粒于双层压片机中压片，每片0.2g，铝塑包装。对比例1一种铝镁匹林片(ⅱ)本对比例的铝镁匹林片(ⅱ)通过如下方法制备：i.阿司匹林层总混粉的制备阿司匹林粉(40-150目)81重量份直压甘露醇12重量份低取代羟丙纤维素4重量份滑石粉3重量份将阿司匹林粉、直压甘露醇、低取代羟丙纤维素混匀，然后加入滑石粉混合4分钟。ii.缓冲层总混颗粒的制备原料和制备方法与实施例1的步骤ii相同。iii.双层片压片步骤i制备的阿司匹林总混颗粒100重量份步骤ii制备的缓冲层总混颗粒100重量份将阿司匹林总混颗粒和缓冲层总混颗粒于双层压片机中压片，每片0.2g，铝塑包装。对比例2一种铝镁匹林片(ⅱ)本对比例的铝镁匹林片(ⅱ)通过如下方法制备：i.阿司匹林层总颗粒的制备(1)阿司匹林包衣颗粒制备阿司匹林(40-150目)200重量份irwhite12重量份纯化水48重量份取处方量的水，加入irwhite，搅拌溶解后作为阿司匹林粉包衣液。取阿司匹林粉末，置于流化床底喷包衣机中进行包衣，直到包衣液包完为止，得到阿司匹林包衣颗粒。操作参数为：风机频率19-23hz；进风温度：35-40℃；物料温度28-30℃；供液转速7-13rpm；雾化压力0.15mpa。(2)阿司匹林层总混颗粒的制备阿司匹林包衣颗粒42.4重量份(步骤i-1制备，其中含阿司匹林41重量份)阿司匹林(40-150目)41重量份直压甘露醇9.6重量份低取代羟丙纤维素4重量份滑石粉3重量份将阿司匹林包衣颗粒、阿司匹林、直压甘露醇、低取代羟丙纤维素混匀，然后加入滑石粉混合4分钟，即得阿司匹林层总混颗粒。ii.缓冲层总混颗粒的制备原料和制备方法与实施例1的步骤ii相同。iii.双层片压片步骤i制备的阿司匹林总混颗粒100重量份步骤ii制备的缓冲层总混颗粒100重量份将阿司匹林总混颗粒和缓冲层总混颗粒于双层压片机中压片，每片0.2g，铝塑包装。对比例3一种铝镁匹林片(ⅱ)本对比例的铝镁匹林片(ⅱ)通过如下方法制备：i.阿司匹林层总颗粒的制备(1)阿司匹林包衣颗粒制备阿司匹林(40-150目)200重量份ir12重量份纯化水48重量份取处方量的水，加入ir，搅拌溶解后作为阿司匹林粉包衣液。取阿司匹林粉末，置于流化床底喷包衣机中进行包衣，直到包衣液包完为止，得到阿司匹林包衣颗粒。操作参数为：风机频率19-23hz；进风温度：35-40℃；物料温度28-30℃；供液转速7-13rpm；雾化压力0.15mpa。(2)阿司匹林层总混颗粒的制备阿司匹林包衣颗粒85.9重量份(步骤i-1制备，其中含阿司匹林81重量份)直压甘露醇7.1重量份低取代羟丙纤维素4重量份滑石粉3重量份将阿司匹林包衣颗粒、直压甘露醇、低取代羟丙纤维素混匀，然后加入滑石粉混合4分钟。ii.缓冲层总混颗粒的制备原料和制备方法与实施例1的步骤ii相同。iii.双层片压片步骤i制备的阿司匹林总混颗粒100重量份步骤ii制备的缓冲层总混颗粒100重量份将阿司匹林总混颗粒和缓冲层总混颗粒于双层压片机中压片，每片0.2g，铝塑包装。试验例1.稳定性试验评价：将实施例1～3、对比例1-3获得的铝镁匹林片(ii)(铝塑包装)、测试例1～2，进行加速6个月稳定性考察试验(40±2℃，rh75±5％)。考察片剂是否分层，并采用高效液相色谱法测定阿司匹林含量以及杂质水杨酸的含量。(1)阿司匹林含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。溶剂：1％冰醋酸的甲醇溶液。供试品溶液：取待测样品10片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约含阿司匹林80mg)，置100ml量瓶中，加溶剂适量，振摇使细粉溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。对照品溶液：取阿司匹林对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(体积比20：5：5：70)为流动相；检测波长为276nm；进样体积为10μl。(2)水杨酸杂质含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。溶剂：1％冰醋酸的甲醇溶液。供试品溶液：临用新制。取待测样品细粉约0.lg，精密称定，置10ml量瓶中，加1％冰醋酸的甲醇溶液适量，振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得。对照品溶液：取水杨酸对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释以制成每1ml中约含600μg的溶液。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水(体积比20：5：5：70)为流动相；检测波长为303nm；进样体积为10μl。测定结果见表1。表1双层片加速试验(40±2℃，rh75±5％)稳定性考察结果注*：测试例1是日本狮王铝镁匹林片(ⅱ)市售品；测试例2是某国产铝镁匹林片(ⅱ)市售品表1结果表明，本发明技术制备的铝镁匹林片无分层现象，阿司匹林稳定，杂质水杨酸含量低。对比例1阿司匹林层采用粉末直压方式：加速6个月产品出现分层；而且杂质水杨酸含量超过1.0％以上。分析其原因，可能是由于粉末直压工艺，阿司匹林和铝镁层还是有部分接触面，在有少量水分存在下，碱性物质不断向阿司匹林层渗透，导致阿司匹林不断降解成水杨酸。对比例2阿司匹林层采用50％阿司匹林粉末包衣、50％粉末直压方式：加速6月杂质水杨酸含量＜1.0％；但是产品出现分层。对比例3阿司匹林全部进行了包衣，然后和缓冲层颗粒压制双层片：加速6月产品未出现分层，且杂质水杨酸含量＜1.0％，但是溶出结果显示溶出稍慢，见表2和图1。测试例1和测试例2为市售品，加速6月杂质水杨酸含量都超过1.0％以上。结论：本发明采用阿司匹林粉末包衣和压制双层片，最大程度减少阿司匹林和铝镁层的接触，加速6月稳定性杂质水杨酸含量没有明显增长。试验例2.溶出曲线测定：溶出度的测定方法，取实施例1～3，对比例3，测试例1～2的铝镁匹林片，按照中国药典溶出度测定第二法桨法，ph1.2盐酸溶液900ml为溶出介质，转速50rpm，采用高效液相色谱法测定。结果见表2和图1。表2ph1.2介质溶出曲线测定结果(单位：％)时间(min)实施例1实施例2实施例3对比例3测试例1测试例2528.930.026.616.129.139.81044.042.938.723.942.659.61553.251.647.231.251.772.93068.666.062.348.267.093.04578.675.371.660.576.698.26085.382.279.370.283.4100.79093.291.488.983.592.5101.212099.196.795.691.198.1102.3表2和图1均示出，实施例1～3和测试例1溶出曲线接近；对比例3的溶出比实施例1～3和测试例1慢；测试例2的溶出比测试例1快。因此，结果表明本发明提高产品稳定性同时，溶出行为没有受到影响。当前第1页12