利拉鲁肽组合物及其用途的制作方法

本发明属于多肽的给药领域，具体地说，涉及多肽的组合物及其用途。
背景技术：
：胰高血糖素样肽1是肠道l细胞分泌的肠促激素，具有30个氨基酸，其通过依赖葡萄糖水平而促进餐后胰岛素的释放，抑制胰高血糖素分泌。胰高血糖素样肽1口服后很快会被二肽激肽酶4裂解，半衰期为1～2分钟。因此开发了半衰期更长，只需一天注射一次的利拉鲁肽。利拉鲁肽是天然人胰高血糖素样肽1的第34位赖氨酸被精氨酸取代，另外在26位赖氨酸上增加一个谷氨酸介导的16碳棕榈酰脂肪酸侧链。目前利拉鲁肽的给药方式为皮下注射，每日皮下注射容易导致患者恐针。因此急需提供替代的利拉鲁肽给药方式。技术实现要素：1、要解决的问题针对现有技术中利拉鲁肽皮下注射，给药不方便的问题，本发明提供一种替代的利拉鲁肽给药方式，本发明一方面提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括治疗有效量的多肽、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐和鱼油。本发明另一方面提供多肽组合物在制备治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖症和葡萄糖耐量降低药物中的应用。2、技术方案为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。本发明提供一种替代的利拉鲁肽给药方式，本发明一方面提供一种多肽组合物，所述多肽组合物包括治疗有效量的多肽、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐和鱼油。本发明另一方面提供多肽组合物在制备治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖症和葡萄糖耐量降低药物中的应用。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物包括治疗有效量的多肽、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐和鱼油。n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐结构式如式(ⅰ)所示：在本发明的一些实施方案中，n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐包括一个一价阳离子、两个一价阳离子或一个二价阳离子。在本发明的一些实施方案中，n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐为n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钾、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸镁、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钙或n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸铵。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物包括：利拉鲁肽15重量份；n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐210～450重量份；鱼油90～300重量份。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物包括：利拉鲁肽15重量份；n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐210重量份；鱼油90重量份；或利拉鲁肽15重量份；n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐300重量份；鱼油180重量份；或利拉鲁肽15重量份；n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐450重量份；鱼油300重量份。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物包括：利拉鲁肽15mg；n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐210～450mg；鱼油90～300mg。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物包括：利拉鲁肽15mg；n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐210mg；鱼油90mg；或利拉鲁肽15mg；n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐300mg；鱼油180mg；或利拉鲁肽15mg；n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐450mg；鱼油300mg。在本发明的一些实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐为n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钾、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸镁、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钙或n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸铵。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为0.5mg～100mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～90mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～80mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～75mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～70mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～65mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～60mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～55mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～50mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～45mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为1mg～40mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为3mg～35mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为3mg～30mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为3mg～25mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为3mg～20mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为19mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为18mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为17mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为16mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为15mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为14mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为13mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为12mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为11mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为10mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为9mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为8mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为7mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为6mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为5mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述利拉鲁肽为4mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～1000mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～900mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～850mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～800mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～750mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～700mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～650mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～600mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～550mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～500mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为10mg～450mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～400mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～350mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～250mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～150mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～100mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～95mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～90mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～80mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～70mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为30mg～60mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为450mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠为210mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为0.5mg～500mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～490mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～480mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～470mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～460mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～450mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～440mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～430mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～420mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～410mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～400mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为3mg～390mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为3mg～380mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～370mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～360mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～360mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～350mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～340mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～330mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～320mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～310mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～300mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～290mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～280mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～270mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～260mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～250mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～240mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～250mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～240mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～230mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～220mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～210mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～200mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～190mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～180mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～170mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～160mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～150mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～140mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～130mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～120mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～110mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～100mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～90mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～80mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～70mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～60mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～50mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为1mg～40mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为90mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为180mg/剂量单位。在一个实施方案中，所述鱼油为300mg/剂量单位。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物还包括肠溶包衣或明胶包衣。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物还包括肠溶包衣、明胶包衣或薄膜包衣。包衣抑制所述多肽组合物在受试者的胃肠道中的消化。在一个实施方案中，所述包衣可以为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方案中，所述包衣可以为乙基纤维素、醋酸纤维素。在一个实施方案中，所述包衣为丙烯酸聚合物作为肠溶衣。在一个实施方案中，所述包衣为乙基纤维素的分散体。在一个实施方案中，所述包衣为壳聚糖、可降解多糖。在一个实施方案中，所述包衣为ph敏感包衣。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物可以进一步包括通常所使用量的添加剂，包括但不限于增塑剂、防腐剂、着色剂、润滑剂、矫味剂、赋形剂、稀释剂、芳香剂、增溶剂等。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物可以通过常规制备方法制备，例如将多肽、n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐和促吸收剂混合，装入胶囊，再进行肠溶包衣。在本发明的一些实施方案中，包衣材料可以为eudragitl30d、eudragitl100、eudragits100、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或虫胶。在本发明的一个实施例中，所述包衣材料可以包括eudragitl30d、talc、聚乙二醇，将上述包衣材料用二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面得到肠溶胶囊。其中eudragitl-100：talc：聚乙二醇＝9：1：1(重量比)，二氯甲烷/异丙醇＝9：1(体积比)。在本发明的一些实施方案中，包衣液流速可以为0.5～1.5ml/min,包衣温度30℃～40℃，包衣增重7％～10％。在本发明的一些实施方案中，所述多肽为利拉鲁肽。在本发明的一些实施方案中，所述n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸盐为n-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物口服施用可以为每天一次、每天2次、每天三次、每周一次，也可以循环施用，如施用几天或几周后停止施用一段时间。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物的剂型可以是任何已知的剂型。如固体或液体剂型。如片剂、软胶囊、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂、膜剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂或注射剂。在本发明的一些实施方案中，所述多肽组合物在制备治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、1型糖尿病、肥胖症和葡萄糖耐量降低药物中的应用。附图说明图1为实施例1组合物的时间-平均血糖图；图2为实施例2组合物的时间-平均血糖图；图3为实施例3组合物的时间-平均血糖图；图4为实施例4组合物的时间-平均血糖图；图5为实施例5组合物的时间-平均血糖图；图6为实施例6组合物的时间-平均血糖图；图7为实施例1～实施例6组合物的时间-平均血糖图。具体实施方式下面结合附图对本发明进行详细描述。实施例1组合物a利拉鲁肽15mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠210mg鱼油90mg制备方法将15mg利拉鲁肽，210mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠，90mg鱼油混合，装入一粒胶囊中，包衣。称量eudragitl30d、滑石粉、聚乙二醇，用二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面得到肠溶胶囊。包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度30℃～40℃，包衣增重7％。实施例2组合物b利拉鲁肽15mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠210mg鱼油0mg制备方法将15mg利拉鲁肽，210mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠，混合，装入一粒胶囊中，包衣。称量eudragitl30d、滑石粉、聚乙二醇，用二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面得到肠溶胶囊。包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度30℃～40℃，包衣增重7％。实施例3组合物c利拉鲁肽15mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠0mg鱼油90mg制备方法将15mg利拉鲁肽，90mg鱼油混合，装入一粒胶囊中，包衣。称量eudragitl30d、滑石粉、聚乙二醇，用二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面得到肠溶胶囊。包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度30℃～40℃，包衣增重7％。实施例4组合物d利拉鲁肽15mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠300mg鱼油180mg制备方法将15mg利拉鲁肽，300mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠，180mg鱼油混合，装入一粒胶囊中，包衣。称量eudragitl30d、滑石粉、聚乙二醇，用二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面得到肠溶胶囊。包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度30℃～40℃，包衣增重7％。实施例5组合物e利拉鲁肽15mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠450mg鱼油300mg制备方法将15mg利拉鲁肽，450mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠，300mg鱼油混合，装入一粒胶囊中，包衣。称量eudragitl30d、滑石粉、聚乙二醇，用二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面得到肠溶胶囊。包衣液流速为1.5ml/min,包衣温度30℃～40℃，包衣增重10％。实施例6组合物f利拉鲁肽0mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠210mg鱼油90mg制备方法将210mgn-(8-(2-羟基苯甲酰)胺基)辛酸钠，90mg鱼油混合，装入一粒胶囊中，包衣。称量eudragitl30d、滑石粉、聚乙二醇，用二氯甲烷和异丙醇溶解，得到包衣液，将包衣液喷雾到胶囊表面得到肠溶胶囊。包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度30℃～40℃，包衣增重7％。实施例7动物实验将实施例1～实施例6制备得到的组合物按以下实验方案进行实验。组别:健康比格犬随机分为6组,采用18只比格犬,体重10～12kg,采用双交叉给药,每组6只,洗脱期1～2周,组别:(1)a组；(2)b组；(3)c组；(4)d组；(5)e组；(5)f组.给药剂量:a组口服实施例1制备的组合物；b组口服实施例2制备的组合物；c组口服实施例3制备的组合物；d组口服实施例4制备的组合物；e组口服实施例5制备的组合物；f组口服实施例6制备的组合物.血糖监测:各组动物隔夜禁食12h,测定空腹血糖,然后各组分别口服相应组别的胶囊一粒。给药30min后各组动物灌胃给予葡萄糖10g/kg。给予葡萄糖后分别于0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h测定各组动物的血糖值。采用血糖仪测血糖。坐标轴上每个血糖值均为相应时间相应组别的6个比格犬平均血糖值。结论：15mg利拉鲁肽+210mgsnac组合、15mg利拉鲁肽+90mg鱼油组合和安慰剂一样，没有降糖效果；15mg利拉鲁肽+210mgsnac+90mg鱼油、15mg利拉鲁肽+300mgsnac+180mg鱼油、15mg利拉鲁肽+450mgsnac+300mg鱼油均显示了降糖效果。当前第1页12