奥拉西坦渗透泵控释片及其用途

本发明属于药物的缓释制剂领域，具体地说，涉及奥拉西坦渗透泵控释片及其用途。

背景技术：

西坦类药物属于吡咯烷酮类促智药，该类药物通过对脑细胞中生物能量代谢的同化作用,选择性作用于大脑皮层和海马,保护、激活或促进神经细胞功能的恢复,改善与精神行为有关的脑整合机制。该类药物主要包括奥拉西坦、吡拉西坦、茴拉西坦、普拉西坦和左乙拉西坦等。随着中国老年化社会的来临，西坦类药物需求越来越大。

奥拉西坦化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成。奥拉西坦国内批准的适应症为适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等引起的记忆与智能障碍。国内已经批准上市剂型有注射剂和常规胶囊。

国内已上市的奥拉西坦胶囊用法用量为口服2粒，每粒400mg，每日2-3次，其tmax＝1h,半衰期为3.34±1.59-4.74±1.41h。对于患有轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等患者来说，由于其有记忆与智能障碍，每天按时用药2-3次，对于其来说，非常困难，无法保证治疗效果，因此急需开发奥拉西坦缓释制剂。奥拉西坦缓释制剂的累积释放度和生物利用度同时满足要求才具有临床应用价值，由于存在困难，国内暂无上市的奥拉西坦缓释制剂。

技术实现要素：

1、要解决的问题

本发明一方面提供一种奥拉西坦渗透泵控释片，所述奥拉西坦渗透泵控释片能实现零级释放，12h累积释放度＞90％。本发明另一方面提供一种奥拉西坦渗透泵控释片的用途。

2、技术方案

为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。

定义：

聚环氧乙烷：英文名为polyethyleneoxide，其为环氧乙烷(或称氧化乙烯)在高温高压下，并在引发剂和催化剂存在下聚合而制得非离子均聚物。

8％pvpk30乙醇溶液：指的是pvpk30的质量浓度为8％。例如：用pvpk30乙醇溶液200mg，则表示含有16mgpvpk30。

4％醋酸纤维素：指的是醋酸纤维占包衣液的质量浓度为4％。例如：包衣液总重量为100mg，则醋酸纤维素为4mg。

0.6％聚乙二醇1500：指的是聚乙二醇1500占包衣液的质量浓度为0.6％。例如：包衣液总重量为100mg，则聚乙二醇1500为0.6mg。

包衣增重6％：指相对于片芯增重6％。例如：片芯重1000mg，则包衣液用量为60mg。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂包括片芯、阻滞剂、半透膜和释药孔，所述片芯包括治疗有效量的西坦类药物，所述阻滞剂为聚环氧乙烷。

在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～1200mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～1100mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～1000mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～1000mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～950mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～900mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～850mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～800mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～750mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～700mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～650mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～600mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～550mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～500mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～450mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～400mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～350mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～300mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为50mg～250mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为100mg～250mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的西坦类药物可以为100mg～200mg/剂量。

在本发明的一些实施例中，所述西坦类药物为奥拉西坦、吡拉西坦、茴拉西坦、普拉西坦或左乙拉西坦。

在本发明的一些实施例中，所述西坦类药物为奥拉西坦。

在本发明的一些实施例中，所述奥拉西坦为左旋奥拉西坦、右旋奥拉西坦或奥拉西坦外消旋体。

在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～1200mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～1100mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～1000mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～1000mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～950mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～900mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～850mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～800mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～750mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～700mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～650mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～600mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～550mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～500mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～450mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～400mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～350mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～300mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为50mg～250mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为100mg～250mg/剂量。在本发明的一些实施例中，治疗有效量的奥拉西坦可以为100mg～200mg/剂量。

在本发明的一些实施例中，所述阻滞剂为两种不同分子量的聚环氧乙烷组成。

在本发明的一些实施例中，所述聚环氧乙烷分子量、两者比例，本领域的技术人员可以根据不同西坦类药物进行调整。

在本发明的一些实施例中，所述聚环氧乙烷的分子量范围可以为5万～700万。在本发明的一些实施例中，所述聚环氧乙烷的分子量范围可以为5万～600万。在本发明的一些实施例中，所述聚环氧乙烷的分子量范围可以为5万～500万。在本发明的一些实施例中，所述聚环氧乙烷的分子量范围可以为5万～400万。在本发明的一些实施例中，所述聚环氧乙烷的分子量范围可以为10万～300万。在本发明的一些实施例中，所述聚环氧乙烷的分子量范围可以为15万～250万。

在本发明的一些实施例中，分子量10万聚环氧乙烷与分子量500万聚环氧乙烷的重量比为4:(0.5～20)。在本发明的一些实施例中，分子量10万聚环氧乙烷与分子量500万聚环氧乙烷的重量比为4:(0.5～15)。在本发明的一些实施例中，分子量10万聚环氧乙烷与分子量500万聚环氧乙烷的重量比为4:(0.5～10)。在本发明的一些实施例中，分子量10万聚环氧乙烷与分子量500万聚环氧乙烷的重量比为4:(0.5～8)。在本发明的一些实施例中，分子量10万聚环氧乙烷与分子量500万聚环氧乙烷的重量比为4:(1～8)。在本发明的一些实施例中，分子量10万聚环氧乙烷与分子量500万聚环氧乙烷的重量比为4:(1～6)。在本发明的一些实施例中，分子量10万聚环氧乙烷与分子量500万聚环氧乙烷的重量比为4:(1～5)。

在本发明的一些实施例中，所述阻滞剂包括：

分子量10万聚环氧乙烷4重量份；

分子量500万聚环氧乙烷1～3重量份。

在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯或聚氯乙烯。

在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度可以根据药物不同进行调整。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为0.5％～10％。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为0.5％～8％。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为0.5％～6％。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为0.5％～5％。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为1％～5％。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为1％～4％。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为2％～4％。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为4％～9％的醋酸纤维素。在本发明的一些实施例中，所述半透膜材料为质量浓度为4％或9％的醋酸纤维素。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂还包括粘合剂，所述粘合剂为水、乙醇、明胶、蔗糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液或聚乙烯吡咯烷酮醇溶液。

在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为质量浓度可以根据药物不同进行调整。在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为质量浓度为1％～10％。在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为质量浓度为2％～10％。在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为质量浓度为3％～8％。在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为质量浓度为3％～5％。在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为质量浓度5％～8％pvpk30乙醇溶液。在本发明的一些实施例中，所述粘合剂为质量浓度5％或8％pvpk30乙醇溶液。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂还包括润滑剂，所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、十二烷基磺酸钠、氢化植物油、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或滑石粉。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂还包括增塑剂。在本发明的一些实施例中，所述增塑剂为丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、硅油、甘油或邻苯二甲酸二乙酯。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂还包括推动层。

在本发明的一些实施例中，醋酸纤维素的质量浓度为1％～10％。在本发明的一些实施例中，醋酸纤维素的质量浓度为1％～8％。在本发明的一些实施例中，醋酸纤维素的质量浓度为1％～7％。在本发明的一些实施例中，醋酸纤维素的质量浓度为2％～6％。在本发明的一些实施例中，醋酸纤维素的质量浓度为2％～5％。

在本发明的一些实施例中，聚乙二醇1500的质量浓度为0.1％～5％。在本发明的一些实施例中，聚乙二醇1500的质量浓度为0.1％～4％。在本发明的一些实施例中，聚乙二醇1500的质量浓度为0.1％～3％。在本发明的一些实施例中，聚乙二醇1500的质量浓度为0.1％～2％。在本发明的一些实施例中，聚乙二醇1500的质量浓度为0.3％～2％。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂包括：

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为4％～9％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％～1.0％，包衣增重6％～10％；

及释药孔，所述释药孔直径254μm～500μm。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂包括：

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，包衣增重6％；

及释药孔，所述释药孔直径254μm；

或

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，包衣增重6％；

及释药孔，所述释药孔直径254μm；

或

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，包衣增重6％；

及释药孔，所述释药孔直径254μm；

或

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为9％，聚乙二醇1500质量浓度为1.0％，包衣增重6％；

及释药孔，所述释药孔直径500μm。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂包括：

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，包衣增重6％；

及释药孔，所述释药孔直径254μm；

或

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，包衣增重6％；

及释药孔，所述释药孔直径254μm；

或

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，包衣增重6％；

及释药孔，所述释药孔直径254μm；

或

及包衣液，所述包衣液包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素的质量浓度为9％，聚乙二醇1500质量浓度为1.0％，包衣增重10％；

及释药孔，所述释药孔直径500μm。

由于做成控释制剂后，奥拉西坦用药量较大，达到800mg，本发明通过巧妙的选用不同分子量的聚环氧乙烷，大大减少了辅料的用量，从而整个控释片重量在1g左右/剂量，同时实现了零级释放。如果辅料用量过大，则控释片较大，不方便患者使用。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂为片剂或胶囊。在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂为凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、不溶性骨架片、缓控释颗粒、缓控释小碗、缓控释微囊、缓控释植入剂或迟释制剂。

在本发明的一些实施例中，所述渗透泵控释制剂的释药孔为1、2或3个，孔直径为50μm～500μm。在本发明的一些具体的实施例中，孔直径为50μm～450μm。在本发明的一些具体的实施例中，孔直径为50μm～400μm。在本发明的一些具体的实施例中，孔直径为50μm～350μm。在本发明的一些具体的实施例中，孔直径为50μm～300μm。在本发明的一些具体的实施例中，孔直径为50μm～300μm。在本发明的一些具体的实施例中，孔直径为50μm～250μm。在本发明的一些具体的实施例中，孔直径为50μm～100μm。在本发明的一些具体的实施例中，孔直径为150μm～300μm。在本发明的一些具体实施例中，所述渗透泵控释制剂的释药孔为1个，孔直径为254μm或500μm。

在本发明的一些实施例中，所述的渗透泵控释制剂在制备轻中度血管性痴呆、老年性痴呆或脑外伤引起的记忆与智能障碍药物中的应用。

在本发明的一些实施例中，所述的渗透泵控释制剂的制备方法为将奥拉西坦、聚环氧乙烷(分子量10万)、聚环氧乙烷(分子量500万)，过筛，混合均匀，用pvpk30乙醇(pvpk30质量浓度为8％)为粘合剂制软材，20目筛制粒，在45℃烘箱干燥8-10h，过20目筛，得干颗粒，干颗粒加滑石粉压制成片芯。

包衣

用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度35-40℃，包衣增重6％，然后用激光在包衣片上打一释药小孔，小孔直径254μm，即得奥拉西坦渗透泵控释片。

在本发明的一些实施例中，所述的渗透泵控释制剂的包衣方法为流化床包衣。在本发明的一些实施例中，包衣过程的参数，如流速、包衣温度、包衣重量可以根据药物的不同进行调整。

3、有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

(1)本发明的奥拉西坦渗透泵控释片能实现控释给药。

附图说明

图1为实施例1奥拉西坦渗透泵控释片释药曲线；

图2为实施例2奥拉西坦渗透泵控释片释药曲线；

图3为实施例3奥拉西坦渗透泵控释片释药曲线；

图4为实施例4奥拉西坦渗透泵控释片释药曲线；

图5为实施例5奥拉西坦渗透泵控释片释药曲线；

图6为实施例6奥拉西坦渗透泵控释片释药曲线；

图7为实施例1～6奥拉西坦渗透泵控释片释药曲线。

具体实施方式

下面结合附图对本发明进行详细描述。

实施例1

奥拉西坦渗透泵控释片制备

单独使用聚环氧乙烷(分子量10万)

处方

制备方法

将奥拉西坦、聚环氧乙烷(分子量10万)，过20目筛，混合均匀，用pvpk30乙醇(pvpk30质量浓度为8％)为粘合剂制软材，20目筛制粒，在45℃烘箱干燥8-10h，过20目筛，得干颗粒，干颗粒加滑石粉压制成片芯。

包衣

用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度35-40℃，包衣增重6％，然后用激光在包衣片上打一释药小孔，小孔直径254μm，即得奥拉西坦渗透泵控释片。

释放度测定

按中国药典溶出度与释放度测定法中第一法(转篮法)测定，以水为介质，分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取样，过滤，作为供试品溶液。另精密称取奥拉西坦对照品，溶解，作为对照品溶液，高效液相测定，计算累积释放度。

高效液相色谱条件：

流动相：甲醇/水(v/v)＝5:95；

波长：214nm；

色谱柱：150mm×4.6mm，5μm，c18；

流速：0.8ml/min；

柱温：25℃；

进样量：20μl。

结果

释药曲线如图1，其释药曲线不符合零级释放，6h后基本不释放，12h累积释放度为91％。

实施例2

奥拉西坦渗透泵控释片制备

单独使用聚环氧乙烷(分子量500万)

处方

制备方法

将奥拉西坦、聚环氧乙烷(分子量500万)，过20目筛，混合均匀，用pvpk30乙醇(pvpk30质量浓度为8％)为粘合剂制软材，20目筛制粒，在45℃烘箱干燥8-10h，过20目筛，得干颗粒，干颗粒加滑石粉压制成片芯。

包衣

用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度35-40℃，包衣增重6％，然后用激光在包衣片上打一释药小孔，小孔直径254μm，即得奥拉西坦渗透泵控释片。

释放度测定

按中国药典溶出度与释放度测定法中第一法(转篮法)测定，以水为介质，分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取样，过滤，作为供试品溶液。另精密称取奥拉西坦对照品，溶解，作为对照品溶液，高效液相测定，计算累积释放度。

高效液相色谱条件：

流动相：甲醇/水(v/v)＝5:95；

波长：214nm；

色谱柱：150mm×4.6mm，5μm，c18；

流速：0.8ml/min；

柱温：25℃；

进样量：20μl。

结果

释药曲线如图2，其释药曲线不符合零级释放，8h后基本不释放，12h累积释放度为86％。

实施例3

奥拉西坦渗透泵控释片制备

不同分子量的聚环氧乙烷组合

处方

制备方法

将奥拉西坦、聚环氧乙烷(分子量10万)、聚环氧乙烷(分子量500万)，过20目筛，混合均匀，用pvpk30乙醇(pvpk30质量浓度为8％)为粘合剂制软材，20目筛制粒，在45℃烘箱干燥8-10h，过20目筛，得干颗粒，干颗粒加滑石粉压制成片芯。

包衣

用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度35-40℃，包衣增重6％，然后用激光在包衣片上打一释药小孔，小孔直径254μm，即得奥拉西坦渗透泵控释片。

释放度测定

按中国药典溶出度与释放度测定法中第一法(转篮法)测定，以水为介质，分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取样，过滤，作为供试品溶液。另精密称取奥拉西坦对照品，溶解，作为对照品溶液，高效液相测定，计算累积释放度。

高效液相色谱条件：

流动相：甲醇/水(v/v)＝5:95；

波长：214nm；

色谱柱：150mm×4.6mm，5μm，c18；

流速：0.8ml/min；

柱温：25℃；

进样量：20μl。

结果

释药曲线如图3，其释药曲线符合零级释放，12h累积释放度为99.8％。

绝对生物利用度测定

6只比格犬随机分为2组，采用交叉双周期设计，洗脱周期为5～7天。实验前一晚禁食12h以上，实验日晨空腹口服本实施例奥拉西坦渗透泵控释片一片或注射6g已上市的奥拉西坦注射液。给药4h后进食。于给药前及给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h股静脉采血2ml，分离血浆后，冷冻保存供测定。血浆离心，以吡拉西坦为内标，加入内标溶液，氮气吹干，加入乙腈沉淀蛋白，离心，过滤，取上清夜20μl进样，以内标法按标准曲线计算血浆中奥拉西坦的浓度。

色谱条件：

色谱柱：c18；

流动相：乙腈/水(v/v含0.1％醋酸)＝80:20；

流速：1.0ml/min；

波长：210nm；

进样量：20μl；

柱温：40℃；

测定得到本实施例奥拉西坦渗透泵控释片的绝对生物利用度为87.1％。

实施例4

奥拉西坦渗透泵控释片制备

不同分子量的聚环氧乙烷组合

处方

制备方法

将奥拉西坦、聚环氧乙烷(分子量10万)、聚环氧乙烷(分子量500万)，过20目筛，混合均匀，用pvpk30乙醇(pvpk30质量浓度为8％)为粘合剂制软材，20目筛制粒，在45℃烘箱干燥8-10h，过20目筛，得干颗粒，干颗粒加滑石粉压制成片芯。

包衣

用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度35-40℃，包衣增重6％，然后用激光在包衣片上打一释药小孔，小孔直径254μm，即得奥拉西坦渗透泵控释片。

释放度测定

按中国药典溶出度与释放度测定法中第一法(转篮法)测定，以水为介质，分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取样，过滤，作为供试品溶液。另精密称取奥拉西坦对照品，溶解，作为对照品溶液，高效液相测定，计算累积释放度。

高效液相色谱条件：

流动相：甲醇/水(v/v)＝5:95；

波长：214nm；

色谱柱：150mm×4.6mm，5μm，c18；

流速：0.8ml/min；

柱温：25℃；

进样量：20μl。

结果

释药曲线如图4，其释药曲线符合零级释放，12h累积释放度为90％。

绝对生物利用度测定

6只比格犬随机分为2组，采用交叉双周期设计，洗脱周期为5～7天。实验前一晚禁食12h以上，实验日晨空腹口服本实施例奥拉西坦渗透泵控释片一片或注射6g已上市的奥拉西坦注射液。给药4h后进食。于给药前及给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h股静脉采血2ml，分离血浆后，冷冻保存供测定。血浆离心，以吡拉西坦为内标，加入内标溶液，氮气吹干，加入乙腈沉淀蛋白，离心，过滤，取上清夜20μl进样，以内标法按标准曲线计算血浆中奥拉西坦的浓度。

色谱条件：

色谱柱：c18；

流动相：乙腈/水(v/v含0.1％醋酸)＝80:20；

流速：1.0ml/min；

波长：210nm；

进样量：20μl；

柱温：40℃；

测定得到本实施例奥拉西坦渗透泵控释片的绝对生物利用度为72.5％。

实施例5

奥拉西坦渗透泵控释片制备

不同分子量的聚环氧乙烷组合

处方

制备方法

将奥拉西坦、聚环氧乙烷(分子量10万)、聚环氧乙烷(分子量500万)，过20目筛，混合均匀，用pvpk30乙醇(pvpk30质量浓度为8％)为粘合剂制软材，20目筛制粒，在45℃烘箱干燥8-10h，过20目筛，得干颗粒，干颗粒加滑石粉压制成片芯。

包衣

用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度35-40℃，包衣增重6％，然后用激光在包衣片上打一释药小孔，小孔直径254μm，即得奥拉西坦渗透泵控释片。

释放度测定

按中国药典溶出度与释放度测定法中第一法(转篮法)测定，以水为介质，分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取样，过滤，作为供试品溶液。另精密称取奥拉西坦对照品，溶解，作为对照品溶液，高效液相测定，计算累积释放度。

高效液相色谱条件：

流动相：甲醇/水(v/v)＝5:95；

波长：214nm；

色谱柱：150mm×4.6mm，5μm，c18；

流速：0.8ml/min；

柱温：25℃；

进样量：20μl。

结果

释药曲线如图5，其释药曲线符合零级释放，12h累积释放度为93％。

绝对生物利用度测定

6只比格犬随机分为2组，采用交叉双周期设计，洗脱周期为5～7天。实验前一晚禁食12h以上，实验日晨空腹口服本实施例奥拉西坦渗透泵控释片一片或注射6g已上市的奥拉西坦注射液。给药4h后进食。于给药前及给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h股静脉采血2ml，分离血浆后，冷冻保存供测定。血浆离心，以吡拉西坦为内标，加入内标溶液，氮气吹干，加入乙腈沉淀蛋白，离心，过滤，取上清夜20μl进样，以内标法按标准曲线计算血浆中奥拉西坦的浓度。

色谱条件：

色谱柱：c18；

流动相：乙腈/水(v/v含0.1％醋酸)＝80:20；

流速：1.0ml/min；

波长：210nm；

进样量：20μl；

柱温：40℃；

测定得到本实施例奥拉西坦渗透泵控释片的绝对生物利用度为71.2％。

实施例6

奥拉西坦渗透泵控释片制备

不同分子量的聚环氧乙烷组合

处方

制备方法

将奥拉西坦、聚环氧乙烷(分子量10万)、聚环氧乙烷(分子量500万)，过20目筛，混合均匀，用pvpk30乙醇(pvpk30质量浓度为8％)为粘合剂制软材，20目筛制粒，在45℃烘箱干燥8-10h，过20目筛，得干颗粒，干颗粒加滑石粉压制成片芯。

包衣

用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1500，其中醋酸纤维素质量浓度为4％，聚乙二醇1500质量浓度为0.6％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度35-40℃，包衣增重10％，然后用激光在包衣片上打一释药小孔，小孔直径500μm，即得奥拉西坦渗透泵控释片。

释放度测定

按中国药典溶出度与释放度测定法中第一法(转篮法)测定，以水为介质，分别于0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h取样，过滤，作为供试品溶液。另精密称取奥拉西坦对照品，溶解，作为对照品溶液，高效液相测定，计算累积释放度。

高效液相色谱条件：

流动相：甲醇/水(v/v)＝5:95；

波长：214nm；

色谱柱：150mm×4.6mm，5μm，c18；

流速：0.8ml/min；

柱温：25℃；

进样量：20μl。

结果

释药曲线如图6，其释药曲线符合零级释放，12h累积释放度为90％。

绝对生物利用度测定

6只比格犬随机分为2组，采用交叉双周期设计，洗脱周期为5～7天。实验前一晚禁食12h以上，实验日晨空腹口服本实施例奥拉西坦渗透泵控释片一片或注射6g已上市的奥拉西坦注射液。给药4h后进食。于给药前及给药后0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h股静脉采血2ml，分离血浆后，冷冻保存供测定。血浆离心，以吡拉西坦为内标，加入内标溶液，氮气吹干，加入乙腈沉淀蛋白，离心，过滤，取上清夜20μl进样，以内标法按标准曲线计算血浆中奥拉西坦的浓度。

色谱条件：

色谱柱：c18；

流动相：乙腈/水(v/v含0.1％醋酸)＝80:20；

流速：1.0ml/min；

波长：210nm；

进样量：20μl；

柱温：40℃；

测定得到本实施例奥拉西坦渗透泵控释片的绝对生物利用度为75.7％。

实施例1～实施例6的累积释放度数据如下表1

表1、

通过图1～图6可知，单独使用聚环氧乙烷作为阻滞剂时，奥拉西坦渗透泵控释片不符合零级释放，无法实现控释效果。单独使用分子量为500万的聚环氧乙烷作为阻滞剂，与单独使用分子量为10万的聚环氧乙烷作为阻滞剂相比，单独使用分子量为500万的聚环氧乙烷的控释片前期释放较快，后期释放慢。单独使用分子量为10万的聚环氧乙烷的控释片前期释放较慢，后期释放快。

当使用两种不同分子量的聚环氧乙烷作为阻滞剂时，奥拉西坦渗透泵控释片符合零级释放，12h累积释放度90％～99.8％。由此可知，两种不同分子量的聚环氧乙烷作为阻滞剂起到了协同作用，实现了零级释放，取得了意料不到的效果。本发明的渗透泵控释片能够大大减少患者用药次数，一天只要使用1片即可，对于老年痴呆患者来说，由于其经常遗忘服用，本发明的渗透泵控释片实现了一天一次用药，提高了其依从性，且该渗透泵控释片制备简单，使用辅料少，成本低，具有临床使用价值。