一种磷酸钙与维生素D复合微囊的制备方法

一种磷酸钙与维生素d复合微囊的制备方法
技术领域
1.本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种磷酸钙与维生素d复合微囊的制备方法。


背景技术：

2.钙是人体内含量最丰富的矿物元素，占人体体重的1.5％～2.0％，体内绝大部分钙以磷酸盐结晶的形式集中分布于骨骼和牙齿中。机体所有的生命过程基本上都需要钙的参与。据中国医学会调查发现，我国缺钙人数高达9亿，严重缺钙的2亿，其中婴幼儿、孕产妇和老年人尤为突出。
3.当钙摄入不足时，口服含钙制剂是一种有效的补钙方法，目前市售的补钙剂主要分为无机钙和有机钙。无机钙包括碳酸钙、硫酸钙等，此类钙剂溶解性差，对胃的刺激性大，生物利用度低，骨相容性低。补钙剂中的维生素d有助于钙的吸收利用，调节体内钙、磷代谢。然而，由于维生素d用量较少(约1％钙含量)，制成片剂等固体制剂难与含钙化合物和辅料混合均匀，另外，维生素d易受高温、氧化和酸性介质等因素导致稳定性下降。
4.基于上述分析，一种添加维生素d的磷酸钙，且维生素d稳定性强，钙质利用度高，能有效解决传统磷酸钙与维生素d在肠道内突释的钙补充剂是目前行业内急需的。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种具有补钙功能的复合微囊制剂及制备方法。按照本发明生产的复合微囊制剂中磷酸钙具有良好的骨相容性，维生素d促进钙质的吸收，同时可以提高维生素d的稳定性，有助于补钙制剂在肠道中吸收。本发明提供一种磷酸钙与维生素d复合微囊的制备方法，该方法将维生素d吸附于磷酸钙中作为囊心物，以海藻酸钙为囊材制备而得。
6.本发明通过以下技术方案本实现：
7.一种磷酸钙与维生素d复合微囊的制备方法，其原料为磷酸氢盐、钙盐、维生素d、乳化剂、氢氧化钠与海藻酸钠。
8.磷酸氢盐水溶液经调解ph后，作为内水相，与溶解维生素d的油相，在w/o型乳化剂作用下生成w/o型初乳，初乳与钙盐溶液在o/w型乳化剂作用下形成w/o/w型复乳；经搅拌内水相中磷酸氢盐与外水相中钙盐反应生成磷酸钙，经干燥后，维生素d吸附于磷酸钙中成为囊心物，经海藻酸钙固化微囊而得。
9.进一步的，所述磷酸氢盐可为na2hpo4、k
2 hpo4、(nh4)2hpo4等可溶性磷酸盐，浓度为0.2～2.0mol/l；钙盐为cacl2、ca(no3)2、醋酸钙等可溶性钙盐，浓度为0.05～0.5mol/l。钙盐与磷酸氢盐的的摩尔比为0.5～2.0。
10.进一步的，所述钙盐为cacl2，钙盐与磷酸氢盐的的摩尔比为1.5～2.0。
11.进一步的，所述维生素d选自维生素d2或维生素d3中任意一种或多种。
12.进一步的，所述维生素d为维生素d3或与维生素d2的混合物。
13.进一步的，所述有机溶剂为与水不相溶低沸点的二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醚中的一种或混合溶剂。
14.进一步的，所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷与乙醇混合溶剂。
15.进一步的，所述固化微囊所用浓度为1～3％的海藻酸钠与钙盐，反应生成不溶性的海藻酸钙附着与囊心物表面固化而得。
16.进一步的，所述所用海藻酸钠溶液浓度为1.5％，滴加cacl2溶液浓度为2.0％，经搅拌发生反应时间为30～60分钟。
17.通过调解内水相中hpo
42
‑
与外水相中ca
2+
的浓度比生成不同形式的磷酸钙，包括：磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸八钙、磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸四钙。
18.进一步的，所述磷酸钙为羟基磷灰石，或与磷酸四钙的混合物。
19.本发明的有益效果在于：
20.制备磷酸钙与维生素d的复合微囊，用作补钙剂，维生素d能够促进钙的吸收，磷酸钙与骨内的磷酸钙产生良好的相容性，微囊粒径较小并在吸收部位溶胀粘附滞留延长吸收时间，提高钙的利用度；采用该方法制备微囊，可使维生素d吸附于磷酸钙的表面，二者混合均匀，避免突释，药效平缓可靠；另外制成微囊可以隔绝外界影响因素，提高维生素d的稳定性。
21.本发明通过复乳
‑
去溶剂法制备囊心物，可以控制磷酸钙的形式；由于维生素d用量较小，此方法磷酸钙与维生素d能够均匀混合；制成微囊后，提高维生素d的稳定性。所用海藻酸钙为微囊的囊膜，为天然高分子材料，可以增加制剂的含钙量，并能减少其它成分的引入。
附图说明
22.图1是磷酸钙与维生素d复合微囊；
23.图2是光学显微镜下观察的复合微囊；
24.图3是扫描电子显微镜下观察的复合微囊；
25.图4是所得复合微囊差式扫描量热分析结果；
26.图5是复合微囊制备过程示意图。
具体实施方式
27.为了更清楚的说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
28.实施例1
29.取浓度为20mg/l的维生素d3二氯甲烷溶液，加入司盘80 1.5ml溶解，搅拌加入5ml浓度为0.50mol/l的na2hpo4溶液(naoh溶液调节ph至10.0)中，混匀，高速剪切形成w/o型初乳。将初乳加至40ml浓度0.10mol/l的cacl2溶液中，并加入4ml吐温
‑
80，经超声后形成w/o/w型复乳。30℃下，继续搅拌5小时，以复乳体系作为微反应器，内外水相中的na2hpo4与cacl2发生反应生成磷酸钙，维生素d3吸附于磷酸钙中。旋转蒸发除去二氯甲烷，水洗、离心，经干燥得到囊心物。将囊心物加入100ml浓度为1.5％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀，并滴加到2.0％cacl2溶液中，继续搅拌45min，静置，待沉淀后，水洗两次，经干燥后得到产品。用原子
吸收分光光度法测定钙含量，采用钼蓝比色法(中国药典2020版四部通则3103磷测定法)测定磷含量，采用高效液相测定维生素d含量，采用动态激光散射法测定微囊的粒径，结果见表1。
30.实施例2
31.取浓度为30mg/l的维生素d3二氯甲烷溶液、加入司盘80 1.5ml溶解，搅拌加入5ml浓度为1.0mol/l的na2hpo4溶液(naoh溶液调节ph至8.5)中，混匀，高速剪切形成w/o型初乳。将初乳加入40ml浓度0.20mol/l的ca(no3)2溶液中，并加入4ml吐温
‑
80，经超声后形成w/o/w型复乳。30℃下，继续搅拌6小时，以复乳体系作为微反应器，内外水相中的na2hpo4与ca(no3)2发生反应生成磷酸钙，维生素d3吸附于磷酸钙中。将囊心物加入100ml浓度为1.0％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀，并滴加到2.0％cacl2溶液中，继续搅拌45min，静置，待沉淀后，水洗两次，经干燥后得到产品。用原子吸收分光光度法测定钙含量，采用钼蓝比色法(中国药典2020版四部通则3103磷测定法)测定磷含量，采用高效液相测定维生素d含量，采用动态激光散射法测定微囊的粒径，结果见表1。
32.实施例3
33.取浓度为40mg/l维生素d(含维生素d2和维生素d3)二氯甲烷溶液，加入司盘80 1.5ml溶解，搅拌加入5ml摩尔浓度为2.0mol/l的na2hpo4溶液(naoh溶液调节ph至8.5)中，混匀，高速剪切形成w/o型初乳。将初乳加至40ml浓度0.50mol/l的cacl2溶液中，并加入4ml吐温
‑
80，经超声后形成w/o/w型复乳。30℃下，继续搅拌4小时，以复乳体系作为微反应器，内外水相中的na2hpo4与cacl2发生反应生成磷酸钙，维生素d吸附于磷酸钙中。旋转蒸发除去二氯甲烷，水洗、离心，经干燥得到囊心物。将囊心物加入100ml浓度为2.0％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀，并滴加到2.0％cacl2溶液中，继续搅拌45min，静置，待沉淀后，水洗两次，经干燥后得到产品。用原子吸收分光光度法测定钙含量，采用钼蓝比色法(中国药典2020版四部通则3103磷测定法)测定磷含量，采用高效液相测定维生素d含量，采用动态激光散射法测定微囊的粒径，结果见表1。
34.实施例4
35.取浓度为20mg/l维生素d3二氯甲烷溶液，加入司盘80 1.5ml溶于，搅拌加入5ml浓度为1.0mol/l的(nh4)2hpo4溶液(naoh溶液调节ph至6.5)，混匀，高速剪切形成w/o型初乳。将初乳加入40ml浓度0.06mol/l的cacl2溶液中，并加入4ml吐温
‑
80，经超声后形成w/o/w型复乳。30℃下，继续搅拌1小时，以复乳体系作为微反应器，内外水相中的(nh4)2hpo4与cacl2发生反应生成磷酸钙，维生素d3吸附于磷酸钙中。旋转蒸发除去二氯甲烷，水洗、离心，经干燥得到囊心物。将囊心物加入100ml浓度为3.0％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀，并滴加到2.0％cacl2溶液中，继续搅拌45min，静置，待沉淀后，水洗两次，经干燥后得到产品。用原子吸收分光光度法测定钙含量，采用钼蓝比色法(中国药典2020版四部通则3103磷测定法)测定磷含量，采用高效液相测定维生素d含量，采用动态激光散射法测定微囊的粒径，结果见表1。
36.实施例5
37.取浓度为30mg/l的维生素d(维生素d2和维生素d3混合物)二氯甲烷溶液，加入司盘80 1.5ml溶解，搅拌加入5ml浓度为0.50mol/l的(nh4)2hpo4溶液(naoh溶液调节ph至12.0)，混匀，高速剪切形成w/o型初乳。将初乳加入40ml浓度0.10mol/l的ca(no3)2溶液中，
并加入4ml吐温
‑
80，经超声后形成w/o/w型复乳。30℃下，继续搅拌5小时，以复乳体系作为微反应器，内外水相中的(nh4)2hpo4与ca(no3)2发生反应生成磷酸钙，维生素d吸附于磷酸钙中。通过旋转蒸发除去二氯甲烷，水洗、离心，经干燥得到囊心物。将囊心物加入100ml浓度为1.5％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀，并滴加到2.0％cacl2溶液中，继续搅拌45min，静置，待沉淀后，水洗两次，经干燥后得到产品。用原子吸收分光光度法测定钙含量，采用钼蓝比色法(中国药典2020版四部通则3103磷测定法)测定磷含量，采用高效液相测定维生素d含量，采用动态激光散射法测定微囊的粒径，结果见表1。
38.实施例6
39.取浓度为20mg/l的维生素d3二氯甲烷溶液，加入司盘80 1.5ml溶解，搅拌加入5ml浓度为0.20mol/l的k2hpo4溶液(naoh溶液调节ph至10.0)中，混匀，高速剪切形成w/o型初乳。将初乳加入40ml浓度0.05mol/l的cacl2溶液中，并加入4ml吐温
‑
80，经超声后形成w/o/w型复乳。30℃下，继续搅拌3小时，以复乳体系作为微反应器，内外水相中的k2hpo4与cacl2发生反应生成磷酸钙，维生素d3吸附于磷酸钙中。通过旋转蒸发除去二氯甲烷，水洗、离心，经干燥得到囊心物。将囊心物加入100ml浓度为1.5％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀，并滴加到2.0％cacl2溶液中，继续搅拌45min，静置，待沉淀后，水洗两次，经干燥后得到产品。用原子吸收分光光度法测定钙含量，采用钼蓝比色法(中国药典2020版四部通则3103磷测定法)测定磷含量，采用高效液相测定维生素d含量，采用动态激光散射法测定微囊的粒径，结果见表1。
40.实施例7
41.取浓度为30mg/l维生素d3二氯甲烷溶液，加入司盘80 1.5ml溶解，搅拌加入5ml浓度为0.50mol/l的k2hpo4溶液(naoh溶液调节ph至8.5)中，混匀，高速剪切形成w/o型初乳。将初乳加入40ml浓度0.40mol/l的ca(no3)2溶液中，并加入4ml吐温
‑
80，经超声后形成w/o/w型复乳。30℃下，继续搅拌5小时，以复乳体系作为微反应器，内外水相中的k2hpo4与ca(no3)2发生反应生成磷酸钙，维生素d3吸附于磷酸钙中。通过旋转蒸发除去二氯甲烷，水洗、离心，经干燥得到囊心物。将囊心物加入100ml浓度为2.0％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀，并滴加到2.0％cacl2溶液中，继续搅拌45min，静置，待沉淀后，水洗两次，经干燥后得到产品。用原子吸收分光光度法测定钙含量，采用钼蓝比色法(中国药典2020版四部通则3103磷测定法)测定磷含量，采用高效液相测定维生素d含量，采用动态激光散射法测定微囊的粒径，结果见表1。
42.实施例8
43.取浓度为40mg/l维生素d(含维生素d2和维生素d3)二氯甲烷溶液，加入司盘80 1.5ml溶解，搅拌加入5ml浓度为2.00mol/l的k2hpo4溶液(naoh溶液调节ph至10.0)中，混匀，高速剪切形成w/o型初乳。将初乳加入40ml浓度0.40mol/l的cacl2溶液中，并加入4ml吐温
‑
80，经超声后形成w/o/w型复乳。30℃下，继续搅拌5小时，以复乳体系作为微反应器，内外水相中的k2hpo4与cacl2发生反应生成磷酸钙，维生素d吸附于磷酸钙中。通过旋转蒸发除去二氯甲烷，水洗、离心，经干燥得到囊心物。将囊心物加入100ml浓度为1.5％的海藻酸钠溶液，搅拌均匀，并滴加到2.0％cacl2溶液中，继续搅拌60min，静置，待沉淀后，水洗两次，经干燥后得到产品。用原子吸收分光光度法测定钙含量，采用钼蓝比色法(中国药典2020版四部通则3103磷测定法)测定磷含量，采用高效液相测定维生素d含量，采用动态激光散射法测定
微囊的粒径，结果见表1。
44.表1磷酸钙与维生素d复合微囊组成表
[0045][0046][0047]
由dsc可知，磷酸钙与维生素d组成的囊心物是以粉末状态聚集，维生素d均匀分散。根据表1结果可知：实施例所制备复合微囊中的磷酸钙可为磷酸二氢钙、磷酸三钙、磷酸四钙、羟基磷灰石或两种混合物，钙磷比为0.69～2.02，能与骨中磷酸钙具有良好相容性；维生素d为维生素d3或与维生素d2的混合物，能够促进钙质的吸收，囊材的包裹提高维生素d的稳定性；除实施例4外，其余各组实施例的钙含量为40％左右，含钙量较高。微囊粒径多1～3μm，大小合适，另外囊材海藻酸钙会在消化液中诱发粘性，滞留于吸收部位，有利于微囊的吸收。
[0048]
以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。